トキソプラズマ症 - 原因と病態

トキソプラズマ症の原因

トキソプラズマ症の原因は、トキソプラズマ・ゴンディ（原生動物亜界、アピコンプレクサ型、コクシジウム目、アイメリナ亜目、アイメリ科）である。

ヒトや動物の体内で、トキソプラズマは栄養体（エンドゾイト、タキゾイト）、シスト（シストゾイト、ブラディゾイト）、そしてオーシストへと発達する。栄養体は4～7×2～4µmの大きさで、三日月形に似ている。シストは最大100µmの大きさの緻密な膜で覆われている。オーシストは直径10～12µmの楕円形である。

遺伝子型解析データによると、トキソプラズマ株は3つのグループに分けられます。第1グループの代表的な株は、動物において先天性トキソプラズマ症を引き起こします。第2および第3グループの株はヒトにおいて検出され、第3グループの代表的な株はHIV感染患者においてより多く見られます。トキソプラズマの発育段階における抗原構造が解明されており、栄養体とシストはそれぞれに共通する抗原と特異的な抗原の両方を持つことが確立されています。

トキソプラズマは、腸管上皮細胞に侵入し、細胞内寄生によって増殖する絶対細胞内寄生虫です。その後、栄養体（タキゾイト）が血液やリンパの流れに乗って他の臓器や組織（リンパ節、肝臓、肺など）に入り込み、活発に細胞に侵入します。感染した細胞には、寄生胞膜（いわゆる擬似シスト）に囲まれた、1世代のエンドゾイトのクラスターが出現します。宿主の免疫反応の結果、寄生虫は血液から消失し、感染した標的細胞内に緻密な膜で覆われたシストが形成されます。慢性の場合、トキソプラズマは細胞内シストとして無期限に生存します。シストは主に脳、心筋、骨格筋、子宮、眼に局在します。

T. gondiiの主な宿主はネコ科（ネコ）の動物であり、体内でトキソプラズマが腸管から様々な臓器の細胞へと移動できるため、中間宿主となることもあります。寄生虫は腸管上皮細胞内でメロゴニー（卵胞子形成）によって増殖し、メロゾイトを形成します。メロゾイトの一部は雄と雌の生殖細胞であるガモントを形成します。腸管上皮細胞を離れた雄のガモントは、繰り返し分裂してミクロガメイト（「精子」）を形成し、雌のガモントからはマクロガメイト（「卵子」）が形成されます。受精後、未成熟のオーシストが形成され、糞便とともに体外に排出されます。好条件下では、オーシストの成熟（スポロゴニー）は2日から3週間続きます。成熟した嚢胞は悪環境要因に対して耐性があり、最長 1 年以上生存することができます。

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トキソプラズマ症の病因

トキソプラズマは侵入部位（ほとんどの場合、消化器官）からリンパの流れに乗って局所リンパ節に入り、そこで増殖してリンパ節炎を発症させます。その後、大量の寄生虫が血液中に入り、全身に運ばれ、その結果、神経系、肝臓、脾臓、リンパ節、骨格筋、心筋、眼に病変が発生します。栄養体の増殖により、感染細胞は破壊されます。トキソプラズマの壊死と蓄積の巣の周囲に特異的な肉芽腫が形成されます。体の正常な免疫反応により、栄養体は組織から消失し、嚢胞形成のプロセスが始まります（周囲の炎症反応は弱いです）。トキソプラズマ症は急性期から慢性期へ、そして多くの場合、臓器組織に嚢胞が残存する慢性保有へと移行します。体にとって不利な条件（急性疾患や免疫抑制効果のあるストレスの多い状況）では、嚢胞膜が破壊され、放出された寄生虫は増殖して無傷の細胞に作用し、血流に入り込みます。これは臨床的には慢性トキソプラズマ症の増悪として現れます。骨格筋、心筋、肺、その他の臓器に炎症性浸潤と壊死が見られます。脳には炎症巣とそれに続く壊死が現れ、時には石化の形成につながります。網膜と脈絡膜には生産性壊死性炎症が発生します。トキソプラズマ症は、エイズの詳細な病像を背景に悪性経過を辿り、全身型の疾患を発症し、場合によっては患者の死に至ることもあります。

トキソプラズマ抗原に反応して、特異的な抗体が生成され、DTH に類似した免疫反応が発生します。

先天性トキソプラズマ症では、寄生虫血症の結果として、病原体が胎盤に導入され、原発巣を形成し、そこから血流とともに胎児に侵入します。妊婦の臨床症状の有無にかかわらず胎児は感染しますが、その転帰は感染が起こった妊娠の段階によって異なります。胚発生初期の感染は、自然流産、死産、重篤でしばしば生存不可能な発達障害（無脳症、無眼球症など）を引き起こしたり、全身性トキソプラズマ症の発症につながったりします。妊娠後期に感染した場合、無症候性の経過が優勢となり、後期の臨床症状は数ヶ月から数年後に現れます。

トキソプラズマのライフサイクル

トキソプラズマ症の原因物質は偏性細胞内寄生虫であり、核内寄生の可能性が証明されています。原因物質は1908年、チュニジアでフランス人のニコルとマンソが齧歯類のゴンジから、またブラジルでイタリア人のスプレンドーレがウサギから、それぞれ独立して発見されました。トキソプラズマの属名は、寄生虫の無性生殖期の三日月形（「タクソン」は弧、「プラズマ」は形態）を反映しており、種名は齧歯類のゴンジ（gondi）の名称に由来しています。

一般的な生物学的観点から見ると、トキソプラズマ原虫（T. gondii）は、非常に多様な適応性を持つ寄生虫と言える特徴を備えています。あらゆる大陸とあらゆる緯度に生息し、数百種もの哺乳類や鳥類に寄生・繁殖し、宿主の多様な組織や細胞に影響を及ぼす能力を有しています。

1965年、ハチソンは猫がトキソプラズマ原虫の伝播に関与していることを初めて実験的に証明しました。1970年には、イギリス、デンマーク、アメリカの科学者がほぼ同時に、それぞれ独立して、トキソプラズマ症に感染した猫の糞便中に、コクシジウムのものと非常に類似したオーシストを発見しました。これにより、トキソプラズマがコクシジウムに属することが証明され、まもなくこの寄生虫のライフサイクルは、腸管内と腸管外（非組織）の2つの段階から構成され、完全に解明されました。

トキソプラズマのライフサイクルの腸管期には、飼い猫やその他のネコ科動物（ヤマネコ、オオヤマネコ、ベンガルトラ、オセロット、ユキヒョウ、ジャガランディ、エア）である終宿主の腸管粘膜細胞での発育が含まれます。

T. gondii の完全な発育サイクル（オーシストからオーシストへ）は、ネコ科の代表動物の体内でのみ行われます。トキソプラズマのライフサイクルは、分裂生殖、体内生殖（体内出芽）、配偶子形成、胞子形成という4つの主要な発育段階から構成されています。これらの段階はそれぞれ異なる生態学的環境で発生します。分裂生殖、配偶子形成、そして胞子形成の開始は、ネコ科の代表動物（トキソプラズマの終宿主）の腸内でのみ発生し、胞子形成は外部環境で完了します。一方、体内生殖は、中間宿主（ヒトを含む）の組織の細胞と、主宿主であるネコの細胞で発生します。

トキソプラズマのライフサイクルの詳細な検討に進む前に、寄生虫の各段階における用語の問題について触れておく必要があります。トキソプラズマの発育サイクルは1970年にようやく解明され、多くの詳細が未だ不明瞭なため、トキソプラズマの用語に関する問題は解明の途上にあり、寄生虫の同じ段階に対して、異なる著者がそれぞれ独自の用語を用いています。

したがって、急性感染の場合の組織（トキソプラズマ症の腸管外発育段階、無性生殖段階 - 内生段階）を表すために、「増殖型」、「エンドゾイト」、「エンドゾイト」、「トロフォゾイト」、「タキオゾイト」という用語が使用され、慢性感染過程の特徴的な段階は、「嚢胞型」、「ゾイト」、「シストゾイト」、「ブラディゾイト」という用語で表されます。トキソプラズマのライフサイクルに関する現在の知識レベルでは、国内の大多数の研究によると、最も受け入れられている用語は次のとおりです。エンドゾイト - トキソプラズマの無性組織段階。通常は急速に増殖し、トキソプラズマまたは細胞小胞内に局在し、急性感染の特徴を示します。シストゾイトの発生 - 嚢胞内に局在し、慢性感染過程の特徴を示す組織形態。

トキソプラズマのライフサイクルの組織段階を表すために使用されるその他すべての用語は、「エンドゾイト」および「シストゾイト」と同義であると考える必要があります。

主宿主の腸管上皮におけるトキソプラズマの発育段階の用語は、典型的なコクシジウムの用語と似ています。

トキソプラズマの腸管発達段階

トキソプラズマは終宿主の体内で腸管内で発育します。腸管内での発育段階は、スポロゾイトを含むオーシストと栄養体（エンドゾイトとシストゾイト）の両方を、寄生虫の主要宿主であるネコ科動物に経口感染させることで始まります。これらの動物は、中間宿主の組織とともに摂取されます。シストゾイトは組織シストの形で腸管に入り込み、その膜はタンパク質分解酵素によって速やかに破壊されます。膜から解放されたエンドゾイトとシストゾイトは、腸粘膜細胞に侵入し、無性生殖（エンドディオジェニーとシゾゴニー）によって活発に増殖します。

約 2 日後、無性生殖 (分裂生殖) の繰り返しサイクルの結果として、特別なタイプの分裂体 (メロゾイト) が形成され、これが寄生虫の発育の次の段階である配偶生殖を引き起こします。

膜から遊離した成熟トキソプラズマオーシストが猫の腸管に侵入すると、スポロゾイトは腸繊毛上皮細胞に侵入し、分裂生殖によって増殖を開始します。無性生殖の結果、1つのシゾントから4～30個のメロゾイトが形成されます。超顕微鏡的観察により、シゾントは内膜と外膜からなるペリクルに囲まれていることが示されています。1つまたは複数のミトコンドリア、リボソーム、核、よく発達した小胞体、そして前端に円錐が見られます。ペリクル下小管は存在しません。

コクシジウムとは異なり、トキソプラズマの分裂生殖では、分裂体の周辺ではなく核の近くでメロゾイトが形成されます。猫の腸内では、トキソプラズマは数回の連続的な分裂生殖を経て、その後、メロゾイトによって寄生虫の有性生殖段階（配偶子形成）が始まります。配偶子母細胞（未熟な生殖細胞）は、感染後約3～15日で小腸全体に見られますが、最も多く見られるのは猫の回腸です。配偶子形成は、主宿主の小腸下部と大腸で起こる小配偶子母細胞の形成から始まります。小配偶子母細胞の発達は、卵子の一連の連続的な分裂を伴います。大配偶子母細胞の周辺部に沿って、膜の陥入によって12～32個の小配偶子が形成されます。これらは鋭い端を持つ非常に細長い三日月形をしており、鞭毛を含めると長さは 3 µm に達します。また、2 本の鞭毛 (3 本目は原始的) があり、その助けを借りて腸の腔内を移動し、大配偶子に移動します。

大配偶子母細胞の発達は核分裂を伴わずに起こる。この場合、配偶子母細胞は大きさが増大し（長さ5～7μmから10～12μm）、核小体を含む大きな核はコンパクトになり、細胞質に大量のグリコーゲンが蓄積し、多数のリボソーム、ミトコンドリア、小胞体が見られるようになる。

受精、すなわち大配偶子と小配偶子の融合は上皮細胞内で起こり、接合子が形成されます。接合子は緻密な膜を形成し、オーキネートへと変化し、その後オーシストへと変化します。オーシストの形状は円形～楕円形で、直径は9～11～10～14μmです。オーシストはしばらくの間上皮細胞内に留まりますが、その後腸管腔へと落ち込み、トキソプラズマは次の発育段階であるスポロゴニーへと移行します。スポロゴニーは糞便中および外部環境中で継続されます。成熟したオーシストは緻密な無色の二層膜を有しており、そのため、多くの化学物質を含む様々な環境要因の影響に対して耐性があります。十分な湿度、温度、酸素供給があれば、数日後には、それぞれ4つのバナナ形のスポロゾイトを含む2つのスポロシストがオーシスト内に形成されます。一方、スポロシストは緻密な二層膜を有しています。その大きさは平均6～7×4～5～8×6μmです。スポロゾイトは、トキソプラズマの組織段階であるエンドゾイトやシストゾイトと構造が類似しています。スポロゾイトを含む成熟オーシストは、終宿主（猫）と中間宿主（ヒトを含む）の両方にとって、寄生虫の侵襲段階となります。湿度の高い環境では、オーシスト内のスポロゾイトは最大2年間侵襲性を維持します。

中間宿主の体内におけるトキソプラズマの発育の腸管外（組織）段階

ヒトを含む中間宿主の様々な組織の細胞では、無性生殖はエンドディオジェニー（母細胞内で2つの娘細胞が形成される）によって起こります。1969年から1970年にかけて、複数の内部出芽という方法が発見され、エンドポリジェニーという用語が提唱されました。これらの2つの無性生殖法は、シゾゴニーとともに、寄生虫の主宿主であるネコの腸管でも発見されました。

トキソプラズマの組織発生段階は、寄生虫の有性生殖段階（スポロゾーンを含むオーシスト）、または無性生殖段階（エンドゾイトおよびシストゾイト）（侵入した動物の組織を含む）が、動物およびヒト（中間宿主）の腸管に侵入した時点で始まります。小腸では、タンパク質分解酵素の影響下で、オーシストから放出されたスポロゾイト、またはシストから放出されたシストゾイトまたはエンドゾイトが腸粘膜上皮細胞に侵入し、そこで無性生殖（エンドディオジェニーおよびエンドポリジェニー）が始まります。

エンドゾイトは繁殖の結果として出現する。スポロゾイト（エンドゾイト）が細胞内に侵入してから2～10時間以内に、破壊された宿主細胞から12～24～32個の娘エンドゾイトが出現する。新たに形成されたエンドゾイトは、近隣の細胞に積極的に侵入する。宿主の小腸に局所壊死巣が形成され、そこからエンドゾイトは血管やリンパ管に入り込み、様々な組織に侵入する。中間宿主の体全体へのエンドゾイトの拡散は、細網内皮系の細胞による寄生虫の貪食によっても促進される。この段階では、エンドディオジェニーによる急速な無性繁殖が周期的に繰り返される。エンドゾイトは、破壊された細胞から出て新しい細胞に侵入するまでの間、細胞外に存在する。エンドゾイトは生細胞内でのみ繁殖し、集積すると嚢胞状に似た形状となる。しかし、これらのエンドゾイトのクラスターは、細胞質内または細胞質小胞内に直接局在しています。このような寄生虫クラスターの周囲には、トキソプラズマの急性期に宿主細胞によって繊細な膜が形成されます。これらのクラスターは独自の膜を持たないため、実際には擬似シストです。エンドゾイトが細胞質小胞内に局在する場合、そのような小胞は寄生性小胞と呼ばれます。

徐々に、エンドゾイトの塊の周りに寄生膜が形成され、トキソプラズマは新たな段階、すなわち真の組織囊胞へと移行します。寄生虫自身も複雑な囊胞膜の形成に関与しており、これは慢性トキソプラズマ症において顕著です。このような囊胞膜は抗体を透過せず、寄生虫の長年、時には生涯にわたる生存を保証します。囊胞は通常細胞内に存在しますが、細胞外への局在も証明されています。囊胞の直径は50～70μmから100～200μmです。囊胞の形成に伴い、囊胞内のエンドゾイトは新たな段階であるシストゾイトへと変化します。成熟した囊胞には数千個のシストゾイトが含まれることがあります。

組織嚢胞の生物学的役割は非常に大きい。まず、嚢胞は免疫生物内での寄生虫の生存を保証し、それによって中間宿主の最終個体と新規個体の両方がトキソプラズマ症に感染する可能性を高める。嚢胞段階の形成はトキソプラズマのライフサイクルにおける重要な段階である。なぜなら、嚢胞段階（シストゾイト）は外的要因に対する抵抗力がはるかに高いからである。したがって、飲み込まれたエンドゾイトは胃液の作用で1～2分後に死滅するが、シスト膜はペプシンの作用でほぼ瞬時に破壊されるにもかかわらず、シストゾイトはこの環境で2～3時間生存する。猫の腸内のシストゾイトから、より恒常的に、より速く、すなわちより早く、最終宿主の体内でのトキソプラズマの発育の腸管段階が完了することが実験的に証明されている。

このように、トキソプラズマのライフサイクルの説明から、中間宿主（野生動物、家畜、そしてヒト）は、シスト内のエンドゾイトである寄生虫の栄養段階（組織段階）のキャリアであることがわかります。医師、獣医師、寄生虫学者は、トキソプラズマ症の診断において、これらの中間宿主を扱わなければなりません。

エンドゾイトおよびシストゾイトの超微細構造は、コクシジウムメロゾイトのそれと同一です。寄生虫学者、疫学者、そして臨床医の観点から、トキソプラズマの生物学的特徴をいくつか知ることは非常に重要です。まず、トキソプラズマは猫の寄生虫であり、猫の体内で、他の宿主の関与なしに腸管および腸管外（組織）の両段階の発育を完了することができます。そのため、猫は中間宿主と終宿主の機能を同時に果たし、トキソプラズマのオーシストからオーシストへの段階的な発育を確実にすることができます。しかし、トキソプラズマは単食寄生虫ではありません。中間宿主は任意ではありますが、そのライフサイクルに参加します。そのため、トキソプラズマは通性異質性によって特徴付けられます。さらに、中間宿主から派生したエンドゾイトおよびシストゾイトは、終宿主だけでなく、新たな中間宿主（肉食動物およびヒト）にも感染する可能性があります。この場合、終宿主の関与なしに、またトキソプラズマが外部環境へ放出されることなく、一種の移行または伝播が起こります。

多くの動物（マウス、ラット、モルモット、ハムスター、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ブタ）およびヒトにおいて、エンドゾイト段階のトキソプラズマが胎盤を介して感染し、先天性トキソプラズマ症を引き起こすことが確認されています。

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