腎芽細胞腫

腎芽腫は腎臓の先天性胎児性悪性腫瘍です。

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疫学

腎芽腫の発生率は、小児の他の悪性固形腫瘍と比較して比較的高く、14歳未満の小児100万人あたり年間7～8例発生しています。腎芽腫を発症するリスクは、8,000～10,000人に1人です。この腫瘍は主に1～6歳で発見され、6歳以上の患者が約15%を占めています。

症例の5～10％は両側性腎芽腫と診断されます。もう一方の腎臓への損傷は転移によるものではなく、原発性多発腫瘍の兆候です。両側性腎芽腫は片側性腎芽腫よりも早期に発症し、平均診断年齢はそれぞれ15ヶ月と3歳です。

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原因 腎芽細胞腫

腎芽腫は、胚発生中に腎組織の形成および分化の障害の結果として発生します。腎芽腫患者の最大3分の1は、他の胚発生障害に伴う発達障害も併発しており、また、腎芽腫は一部の遺伝性症候群の一要素となることもあります。腎芽腫および発達障害の発生は、胚発生中に何らかの因子の作用と関連しており、胎児組織はこれに反応して様々な障害を引き起こします。

腎芽腫と遺伝性症候群

先天性奇形は腎芽腫症例の12～15%に認められます。最も多く認められる奇形は、無虹彩症、片側肥大、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、泌尿生殖器系の奇形（WAGR症候群、デニス・ドラッシュ症候群）、筋骨格系の奇形、過誤腫（血管腫、多発性母斑、皮膚の「コーヒーシミ」）などです。

先天性無虹彩症は、腎芽腫患者の70人に1人に認められます。同時に、自然発生的無虹彩症を呈した小児の3分の1は、後に腎芽腫を発症します。腎芽腫では、白内障、先天性緑内障、小頭症、精神運動発達の遅れ、頭蓋顔面異形症、耳介奇形、成長遅延、停留精巣、尿道下裂、馬蹄腎なども認められます。これらの症例における染色体異常は、11番染色体短腕（Pr13）のWT-1遺伝子の欠失として現れます。

先天性片側肥大は、腎芽腫と関連することが最も多いですが、副腎皮質腫瘍、肝腫瘍、過誤腫、神経線維腫症、ラッセルシルバー症候群（小人症）と関連することもあります。

ベックウィズ・ヴィーデマン症候群は、胎児期の腎臓、副腎皮質、膵臓、生殖腺、肝臓の過形成性内臓肥大、巨舌症、前腹壁奇形（臍帯ヘルニア、臍帯ヘルニア、腹直筋離開）、片側肥大、小頭症、精神運動発達遅延、低血糖、出生後巨人症、耳介奇形を特徴とする。この症候群は、腎芽腫だけでなく、神経芽腫、横紋筋肉腫、肝芽腫、奇形芽腫といった他の胎児性腫瘍も併発する。ベックウィズ・ヴィーデマン症候群患者の20%に、同時性または異時性に腫瘍が増殖する両側性腎芽腫が発症する。ベックウィズ・ヴィーデマン症候群の原因となる遺伝子座は、染色体11p5（WT-2遺伝子）にあります。

腎芽腫（先天性無虹彩症、先天性片側肥大症、ベックウット・ヴィーデットナン症候群）になりやすい子供は、6歳になるまで3か月ごとに超音波検査を受ける必要があります。

泌尿生殖器系の発達異常（馬蹄腎、腎異形成、尿道下裂、停留精巣、集合腎重複、嚢胞性腎疾患）も 11 番染色体の変異と関連しており、腎芽腫と併発することがあります。

WAGR症候群（腎芽腫、無虹彩症、泌尿生殖器奇形、精神運動発達遅滞）は、染色体11p13（WT-1遺伝子）の欠失と関連しています。WAGR症候群の特徴は、腎不全を発症することです。

デニス・ドラッシュ症候群（腎芽腫、糸球体症、泌尿生殖器奇形）も、11p13 遺伝子座（WT-1 遺伝子）の点突然変異と関連しています。

筋骨格系の発達異常（内反足、先天性股関節脱臼、先天性肋骨病変など）は、腎芽腫患者の 3% に検出されます。

フェルマン症候群、ソトス症候群、スティンプソン・ゴラビー・ベヘメル症候群（いわゆる過剰成長症候群）は、出生前および出生後の発育の加速を特徴とし、巨舌症、腎腫大、巨大児といった形で現れます。これらの症候群では、腎芽腫と腎芽腫症（胎児期の腎組織（芽腫）の残存）の両方を発症する可能性があります。腎芽腫の発生頻度は、腎芽腫の発生頻度の約20～30倍です。腎芽腫症は腎芽腫に進行する可能性があるため、動態超音波検査によるスクリーニングが必要です。

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症状 腎芽細胞腫

腎芽腫は長期間潜伏状態となることがあります。数ヶ月から数年の間、小児の発達に異常は認められません。この間、腫瘍はゆっくりと成長します。その後、腫瘍の進行速度が加速し、この時点から腎芽腫の急速な成長が始まります。この場合、主な症状は腹腔内に触知可能な腫瘤が出現することです。

原則として、お子様の主観的な健康状態は良好です。腎芽腫はある程度の大きさになるまでは不快感を引き起こさないため、お子様は腫瘍に気づかず、親に隠そうとしないことがあります。通常、親御さん自身も、入浴時や着替え時に、お子様の腹部の非対称性と触知可能な腫瘍に気づきます。しかし、腫瘍が大きくても、非対称性や腹部の膨張を引き起こさない限り、気づかれないこともあります。

重度の中毒は通常、進行した症例でのみ観察されます。腎芽腫の被膜下破裂による肉眼的血尿や高レニン血症に伴う動脈性高血圧などの症状を経験する患者は25%未満です。

腎芽腫は、血行性転移とリンパ行性転移を特徴とします。リンパ行性転移は早期に現れます。腎門リンパ節、傍大動脈リンパ節、肝門リンパ節が侵されます。腎芽腫では、下大静脈に腫瘍血栓が認められることがあります。

フォーム

組織学的構造と組織学的分類

腎芽腫は原始的後腎芽腫から発生し、組織学的に不均一な特徴を示す。腎芽腫症例の約80%は、いわゆる古典型または三相型と呼ばれる腫瘍であり、上皮細胞、芽体細胞、間質細胞の3種類の細胞から構成される。また、この腫瘍には、上皮細胞優位型、芽体優位型、間質細胞優位型があり、これらのうちいずれかの成分の含有量が65%以上である。腫瘍によっては二相性、さらには単相性の場合もある。

Smldr/Harms による組織学的ステージ分類では、小児の腎臓腫瘍の悪性度を 3 段階に分類し、病気の予後と関連付けています (表 66-1)。

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臨床病期分類

現在、SIOP (ヨーロッパ) および NWTS (北米) グループが腎芽腫に対して単一のステージング システムを使用しています。

• ステージ I - 腫瘍は腎臓内に局在しており、完全な除去が可能です。
• ステージ II - 腫瘍が腎臓を越えて広がっており、完全な除去が可能です。
  • 腎被膜の発芽が腎周囲組織および/または腎門に広がっている場合：
  • 局所リンパ節の損傷（ステージIIN+）
  • 腎外血管病変;
  • 尿管病変。
• ステージIII - 腫瘍が腎臓を越えて広がり、不完全な場合もある
  • 除去：
  • 切開生検または吸引生検の場合;
  • 術前または術中の破裂;
  • 腹膜転移：
  • 局所リンパ節を除く腹腔内リンパ節の損傷（ステージIII N+）：
  • 腹腔内への腫瘍液の漏出;
  • 非根本的な除去。
• ステージ IV - 遠隔転移の存在。
• ステージ V - 両側腎芽腫。

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診断 腎芽細胞腫

腹部に腫瘍様構造物が検出された場合、腹部の触診は慎重に行う必要があります。過度の外傷は腫瘍の偽被膜の破裂を引き起こし、腹腔内出血や腫瘍細胞の腹腔内への浸潤を引き起こす可能性があるためです。同様の理由から、腎芽腫の患児は、予防的療法（安静、転倒や打撲の予防）に従う必要があります。

腎芽腫の最も一般的な症状はくる病です。くる病と腎芽腫の一般的な症状は、腹部膨満と下胸郭の拡張です。腫瘍中毒の症状（蒼白、気分のむら、食欲不振、体重減少）もくる病の兆候と間違われることがあります。

他の悪性腫瘍と同様に、腎芽腫の診断は形態学的結論に基づきます。しかし、腎芽腫に関しては、化学放射線療法開始前に生検を行うという例外が認められています。生検では偽被膜の完全性が損なわれ、偽被膜内に含まれる軟らかい腫瘍組織片が腹腔内に散在します。これにより腫瘍の有病率が上昇し、臨床病期が変化し（自動的にステージIIIに移行）、予後が悪化します。したがって、16歳未満の患者では、腎芽腫の診断は、穿刺吸引生検や切開生検を除外した保存的検査によって確定されます。腎芽腫の明確な診断徴候の存在によって診断が容易になり、診断ミスが最小限に抑えられます。

同時に、米国NWTSプロトコルでは、腫瘍の切除可能性が疑わしい場合でも、腫瘍を含む腎臓を最初に摘出するか、生検を行うことが推奨されています。NWTS戦略によれば、このアプローチにより、保存的診断における誤りを回避し、腹部臓器の徹底的な再診が可能となり、転移の影響を受けたリンパ節や対側腎臓の腫瘍を除外または検出することが可能になります（NWTSによると、両側性腎芽腫の症例の30%では、対側腎臓の腫瘍が保存的診断法では観察できないことが報告されています）。

原発腫瘍巣の診断は、腎芽腫の典型的な徴候の検索と他疾患の除外に基づいて行われます。鑑別診断の範囲には、腎奇形、水腎症、神経原性腫瘍およびその他の後腹膜腔腫瘍、肝腫瘍が含まれます。

実験室および機器による研究

腹腔超音波検査。超音波検査では、腎臓由来の異質な形成物が、破壊された腎臓の残骸と密接に関連して認められます。下大静脈内に腫瘍血栓が観察される場合もあります。他の臓器由来の腫瘍では、腎臓が変位し変形します。水腎症では、超音波検査で集合管の拡張と腎実質の菲薄化が認められます。

排泄性尿路造影検査では、検査画像上に腸管ループを変位させる腫瘍形成の影が明らかになります。その後の画像では、「無症状」腎、または変形、腎盂および腎杯系の変位、造影剤の排出遅延が明らかになります。腫瘍が腎臓由来でない場合、排泄性尿路造影検査では「無症状」腎が明らかになります。

これらは検出されず、造影剤の遅延も典型的ではありませんが、腎盂と尿管の混濁は典型的です。水腎症では、腎盂と尿管が拡張し、腎杯がコイン状に変形します。巨大尿管症や膀胱尿管逆流症を伴うことも少なくありません。

コンピューター断層撮影法または磁気共鳴画像法では、腎臓から発生した腫瘍の存在が明らかになり、腫瘍の広がりや周囲の臓器との関係に関する追加情報が得られます。

診断に疑問がある場合、血管造影検査が行われます。血管造影検査では、病的な血管網が明らかになり、血液供給源である腎動脈（主な血液供給源）が特定されます。

血管造影法とカラーデュプレックスドップラー血管スキャンにより、下大静脈内の腫瘍血栓を視覚化することが可能となります。

腎臓の放射性同位元素検査（腎シンチグラフィー）により、腎臓全体の機能と各腎臓の個別機能の両方を評価することができます。

腎芽腫と神経芽腫の鑑別診断は特に重要です。これらの腫瘍は、臨床像と診断像が非常に類似している症例もあるためです。そのため、すべての患者において、一次診断時に骨髄造影検査を実施し、神経芽腫の骨髄転移を除外します。また、尿中カテコラミン排泄量も検査します。

転移の可能性の診断には、胸部X線検査（必要な場合はX線コンピューター断層撮影（CT））が含まれ、腹腔および後腹膜腔の超音波検査は、局所リンパ節、肝臓、その他の臓器および組織への転移の可能性を評価するとともに、腹腔内の滲出液を診断するためにも役立ちます。

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腎芽腫が疑われる患者に対する必須検査および追加検査

必須の研究

• 地域状況評価を含む完全な財政監査
• 臨床血液検査
• 臨床尿検査
• 血液生化学的検査（電解質、総タンパク質、肝機能検査、クレアチニン、尿素、乳酸脱水素酵素、アルカリホスファターゼ、リン・カルシウム代謝）凝固検査
• 腹部臓器および後腹膜腔のUEI
• 腹部臓器および後腹膜腔の静脈内造影CT（MRI）検査
• 胸部臓器のX線写真（5方向からの投影、直線2方向、斜視2方向からの投影）
• 2点からの骨髄穿刺
• 腎シンチグラフィー、尿カテコラミン検査、心電図
• エコーCG

追加の診断検査

• 肺への転移や横隔膜からの腫瘍の脱出が疑われる場合 - 胸部臓器のCT検査
• 脳転移が疑われる場合、また腎臓の明細胞肉腫やラブドイド腫瘍の場合 - 脳のエコーEGとCT
• 腹腔および後腹膜腔の超音波カラーデュプレックス静脈スキャン
• 血管造影検査
• 神経性腫瘍との鑑別診断が困難な場合 - MIBG シンチグラフィー。
• 腎明細胞肉腫の場合 - 骨格シンチグラフィー

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処理 腎芽細胞腫

腎芽腫は小児における最初の固形悪性腫瘍であり、小児腫瘍学における治療は有望な結果をもたらしました。現在、腎芽腫の治療には複合的な治療法が用いられています。治療計画には、化学療法、腫瘍部分に対する根治手術、腎尿管切除術、放射線療法が含まれます。

腫瘍は正中開腹アプローチで摘出されます。正中開腹アプローチのみが、腹腔の修正、腫瘍腎尿管摘出、および転移の影響を受けたリンパ節の摘出に十分な機会を提供するため、他のアプローチを選択することは重大な誤りです。大きな腫瘍が隣接臓器（横隔膜、肝臓）に増殖している場合は、胸横隔膜開腹術が必要です。腫瘍は単一のブロックとして摘出されます。術中の腫瘍破裂の防止と腎血管のタイムリーな結紮に特に注意する必要があります。尿管の結紮（縫合）および交差は、尿管をできるだけ遠位に移動させた後に行う必要があります。対側腎臓の腫瘍病変を除外するために、対側腎臓を修正する必要があります。後腹膜腔、大動脈傍、腸間膜、肝門、腸骨リンパ節に腫大したリンパ節の兆候がある場合は、生検を行う必要があります。

欧州と北米における腎芽腫の現代的な治療計画は、腫瘍の腎尿管摘出術、術後化学療法、放射線療法という点では類似しています。両者の違いは、術前（術前）化学療法の実施にあります（細胞増殖抑制薬の基本的な組み合わせは、ビンクリスチンとダクチノマイシンの組み合わせです。術前化学療法は生後6ヶ月以上の患者に実施されます）。

米国およびカナダでは、腎芽腫の治療は伝統的に術前化学療法なしで手術から始まります。例外は切除不能な腫瘍と下大静脈内の腫瘍血栓です。これらの症例では、切開または吸引による経皮生検が行われます。

ステージV腎芽腫の治療

従来、両側性腎芽腫の場合、手術の適応は、最も影響を受けていない腎臓の切除が可能であると考えられています。手術治療は2段階で行われます。まず、腫瘍のある最も影響を受けていない腎臓の健常組織内で切除を行い、数週間後に、最も影響を受けている2番目の腎臓を摘出します。2段階目の手術治療を行うための必要条件は、切除後の最も影響を受けていない腎臓の機能が十分に確認されることです。

遠隔転移を伴う腎芽腫の治療

転移はほとんどの場合、肺に発見されます。切除可能な場合は、化学放射線療法後に胸骨切開または開胸手術を行い、肺転移巣を除去します。この場合、放射線学的およびCT検査で肺転移巣の完全退縮が認められる場合は、疑わしい部位の肺生検を伴う手術が行われます。

予測

腎芽腫の予後は、組織学的変異（形態学的には良好なものと不良なものがあり）、年齢（年齢が若いほど予後は良好）、および病期によって異なります。良好な組織学的変異の場合、ステージIでは最大95%、ステージIIでは最大90%、ステージIIIでは最大60%、ステージIVでは最大20%の患者が生存します。不良な組織学的変異の場合、予後は著しく悪くなります。ステージVの予後は、罹患腎臓の片方を切除できるかどうかによって左右されます。

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