全身性エリテマトーデスの病因

全身性エリテマトーデスの病因の特徴は、免疫調節の乱れであり、自身の抗原に対する免疫寛容の喪失と、主にクロマチン（ヌクレオソーム）とその個々の成分、ネイティブ DNA およびヒストンに対する広範囲の抗体の生成を伴う自己免疫反応の発生を伴います。

全身性エリテマトーデスにおける自己免疫疾患は、相互に関連する2つのプロセス、すなわち、疾患初期におけるBリンパ球のポリクローナル活性化と、抗原特異的T細胞依存性の自己抗体合成刺激に基づいています。全身性エリテマトーデス患者では、高ガンマグロブリン血症と相関するB細胞数の増加、臓器非特異的自己抗体を合成する特定のサブタイプの抗原特異的増殖または先天性欠損、ナチュラルキラーT細胞およびサプレッサーT細胞数の減少、CD4^陽性T細胞（ヘルパーT細胞）数の増加、免疫細胞のシグナル伝達機能の阻害、Th2サイトカイン（IL-4、IL-6、IL-10）の過剰産生、胎児ミクロキメリズムの増加が認められます。

B細胞の活性化と分化は、Bリンパ球刺激因子（BlyS）によって制御されていることが確立されています。BlySと、TNFスーパーファミリーに属する対応する受容体との相互作用が、全身性エリテマトーデスの病態形成に重要な役割を果たしていると考えられており、これは実験的に実証されています（BlyS過剰発現トランスジェニックマウスは、ヒトの全身性エリテマトーデスに類似したループス様症候群を発症します）。

全身性エリテマトーデスの病態形成における主要な因子は、遺伝的に決定された、あるいは誘発されたアポトーシス（プログラム細胞死）の欠陥です。アポトーシスを起こした細胞（多くの場合、表面に核抗原が発現している）とその断片の除去が阻害されると、血液および標的組織における細胞抗原の蓄積が促進され、免疫反応の開始に寄与します。

全身性エリテマトーデスの多くの症状の発現は、抗体の形成および免疫複合体の形成によって引き起こされる組織損傷に関連しています。

腎障害においては、免疫複合体には核抗原（DNAを含む）、補体結合性抗核抗体（IgG1、IgG3）、およびDNAに対するATが含まれる。これらの複合体は血管床で形成されるか、または抗体が糸球体成分に関連する核抗原または天然糸球体抗原と結合する原位置で形成される。メサンギウムまたは基底膜の内皮下層に沈着した免疫複合体は補体系を活性化し、走化性因子の生成と白血球および単核細胞の遊走を引き起こす。これらの細胞は免疫複合体を貪食し、糸球体の炎症を維持するメディエーター（サイトカインおよび凝固活性化因子）を放出する。慢性炎症は、硬化症の発症や腎機能の低下につながる可能性がある。

膜性腎症では、上皮下層に沈着物が形成され、基底膜によって循環細胞から隔てられた領域で補体が活性化されます。これらの患者におけるタンパク尿は、活動性炎症ではなく、上皮細胞の損傷によるものです。

免疫複合体は、皮膚の真皮表皮接合部、脈絡叢などでも免疫蛍光法や電子顕微鏡法によって検出されます。細胞（白血球、赤血球、血小板、神経細胞など）表面のさまざまな抗原に対する抗体は、血管炎、血小板減少症、白血球減少症、貧血、および器質性脳損傷の発生に影響を与える可能性があります。

全身性エリテマトーデスにおける全身免疫炎症は、サイトカイン依存性（IL-1 および TNF-α）の内皮損傷、白血球および補体系の活性化とも関連している可能性があり、これは中枢神経系などの免疫複合体がアクセスできない臓器への損傷に非常に重要な役割を果たします。

近年、自己抗体の別のグループである抗リン脂質抗体と抗好中球細胞質抗体への注目が高まっています。後者は、DNA抗体とともに、組織損傷の潜在的なメカニズムの一つと考えられています。これらは、主にプロテアーゼとミエロペルオキシダーゼといった様々な細胞質酵素と反応します。後者との相互作用により、好中球の脱顆粒が促進され、内皮細胞の損傷と一酸化窒素の産生につながります。組織に定着した免疫複合体は、補体系の活性化、好中球の遊走を引き起こし、キニン、プロスタグランジン、その他の組織損傷物質の放出を促進します。これらのプロセスは、様々な止血障害、DIC症候群、免疫血小板減少症、全身性エリテマトーデスの特徴である多発性微小血栓症候群の発症につながります。

全身性エリテマトーデス患者では、血液リンパ球の自然発生的アポトーシス頻度の増加に加え、修復能力の低下とDNA欠陥のバックグラウンドレベルの高さが見られ、DNA欠陥の種類がアポトーシスの安定したシグナルとなり得る。エネルギー欠乏状態（ATP枯渇細胞）では、アポトーシスは壊死へと変化する。トポイソメラーゼ阻害剤（エトポシド）は、刺激を受けていないヒトリンパ球において二本鎖DNA切断を誘発し、リンパ球アポトーシスのメカニズムを活性化させることが示された。

臨床的には、主に皮膚症状を呈する円板状型（限局性、全身性）と全身性型（急性、亜急性、まれに慢性）に区別されます。後者は主に内臓が侵され、皮膚の変化が必ずしも観察されるわけではありません。両者の間で移行型となる場合もあります。

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円板状エリテマトーデス

この疾患の主な症状は、紅斑、毛包性角化増殖症、皮膚萎縮です。最も好発部位は顔面で、病変の輪郭はしばしば「蝶」に似ています。臨床的病型としては、遠心性紅斑、酒さ様紅斑、角化増殖性紅斑、石膏様紅斑、脂漏性紅斑、疣贅性紅斑、乳頭腫性紅斑、色素異常性紅斑、色素性紅斑、出血性紅斑、腫瘍様紅斑、類結核性紅斑などがあります。BM Pashkovら（1970）は、口腔粘膜におけるエリテマトーデスの3つの病型を特定しました。典型型、滲出性充血型、びらん性潰瘍型です。

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円板状エリテマトーデスの病理形態学

円板状エリテマトーデスの主な組織学的徴候は、角質増殖、マルピーギ層の萎縮、基底層細胞の水腫性変性、血管拡張を伴う浮腫、真皮上部からの赤血球の血管外浸潤（ときにみられる）、そして主に皮膚付属器周辺にみられる、主にリンパ球性の局所浸潤です。ただし、これらの徴候がすべて現れるとは限らず、さらに、いずれかの徴候が増強すると、何らかの形態のエリテマトーデスの臨床的変種が出現する可能性があることに留意する必要があります。

急性期には、真皮が急激に腫れ、血管とリンパ管が拡張し、いわゆるリンパ湖が形成されます。毛細血管壁は浮腫状で、フィブリンが検出されることもあります。赤血球の血管外漏出がみられる場合もあり、その程度は顕著な場合もあります。炎症性浸潤は主にリンパ組織球性で、好中球顆粒球が混じり、血管周囲と毛包周囲に認められ、毛髪上皮鞘にまで達することがよくあります。これは基底細胞と脂腺の空胞化を伴います。浸潤部位のコラーゲンと弾性繊維は、通常破壊されます。二次的な性質の表皮の変化や初期段階の変化は特に顕著ではなく、軽度の角化亢進と不全角化のみが認められます。対照的に、基底層細胞の空胞化の形で現れる浮腫の変化は顕著に現れ、プロセスの初期段階であってもこの疾患の予後兆候となります。

慢性期の円板状エリテマトーデスでは、変化はより顕著で典型的です。真皮の浮腫が減少し、血管周囲および毛包周囲の位置を維持する浸潤は、主にリンパ球で構成されています。その中には形質細胞があります。毛包は萎縮しており、毛包には毛がなく、その代わりに角質塊があります。毛細血管壁は肥厚し、均質化しています。PAS陽性。浸潤部のコラーゲン繊維は同じです。急性型と同様に、可塑性繊維が破壊され、表皮下層の肥厚現象が見られます。表皮では、毛包の陥凹と開口部に角質栓が存在する角質増殖（毛包性角化症）と、この疾患の特徴である基底層の細胞の浮腫と空胞化が見られます。マルピーギ層の厚さは様々ですが、大部分は表皮の増殖が滑らかになり薄くなっています。ほとんどの表皮細胞は、淡く染まった核を持ち、浮腫状に見えます。一般的に、顕著な角質増殖があり、疣贅状のものは乳頭腫症です。多くの場合、円形または楕円形で好酸球性の、直径10μmの2種類の硝子体またはコロイド体（チバッテ小体）が見られます。最初のタイプの小体は、表皮細胞のジストロフィー変化の結果として形成され、基底層または真皮乳頭によく見られ、2番目のタイプの小体は基底膜が変化するときに発生します。両方のタイプの硝子ゲルは、PAS陽性、ジアスターゼ耐性で、直接免疫蛍光反応を示し、IgG、IgM、IgA、補体、フィブリンを含みます。

円板状エリテマトーデスの病型は、疾患の症状の重症度によって異なります。例えば、紅斑病巣では、基底層細胞の水腫性変性と真皮の浮腫がより多く見られ、出血により病巣は出血性の特徴を呈し、また、影響を受けた基底上皮細胞によるメラニンの排泄不全の結果として真皮上部に大量のメラニンが出現し、色素沈着などを引き起こします。

腫瘍様形態では、組織学的に毛包の拡張開口部に局所性不全角化および角質栓を伴う過角化が認められる。マルピーギ層は萎縮し、基底細胞には空胞性ジストロフィーが認められる。真皮には顕著な浮腫および毛細血管炎が認められ、真皮の厚みと皮下組織の病巣にリンパ球の密な浸潤が認められる。この密な浸潤には、リンパ節構造に類似した、クロマチンの少ない大型の核を持つ細胞からなる、いわゆる反応中心が常に認められる。これらの中心には巨細胞や有糸分裂像が含まれる場合がある。表皮向性の浸潤は毛包構造に侵入する。基底膜は肥厚し、弾性ネットワークは疎である。直接免疫蛍光法では、基底膜領域における IgG、IgM、C3、C1q 補体成分の沈着が判定されます。

円板状エリテマトーデスにおける表皮変化は、扁平苔癬における変化と鑑別すべきであり、特に表皮基底層の空胞性ジストロフィーが顕著に発現し、表皮下水疱が形成されている場合は特に重要です。このような症例では、扁平苔癬に特徴的な表皮変化、すなわち表皮の突起が「鋸歯状」を呈することに注意が必要です。真皮の変化は、シュピーグラー・フェントリンパ球腫やイェスナー・カノフリンパ球浸潤に類似することがあります。しかし、リンパ球浸潤およびリンパ球腫では、浸潤が毛包周囲に局在する傾向がなく、浸潤内に未熟な細胞がしばしば認められるのに対し、Spiegler-Fendtリンパ球腫では、リンパ球の中に組織球が多く認められ、浸潤内にはリンパ濾胞の胚中心に類似した明中心が散見される。Jesner-Kanofリンパ球浸潤では、真皮浸潤は初期段階のループスエリテマトーデスと変わらない。これらの症例では、免疫グロブリンを検出する鑑別診断として免疫蛍光顕微鏡検査が用いられるほか、循環LE細胞の検出検査としても用いられる。

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全身性エリテマトーデス

播種性エリテマトーデスは、円板状型エリテマトーデスに類似した複数の病変を特徴とします。円板状型よりも内臓損傷の兆候が検出されることが多く、全身性病変を発症する可能性が高くなります。

病理形態学

変化は円板状型よりもはるかに強く発現します。特に顕著に現れるのは、表皮の萎縮、基底層細胞の空胞変性、真皮の浮腫で、場合によっては表皮下の亀裂や水疱の形成につながります。炎症性浸潤はびまん性で、その構成は慢性円板状型と類似しています。コラーゲン線維におけるフィブリノイドの変化はより顕著です。

組織形成

モノクローナル抗体を用いた円板状エリテマトーデスにおけるリンパ球浸潤の免疫組織化学的研究により、ほとんどの患者でOKT6陽性表皮マクロファージとHLA-DP陽性活性化Tリンパ球が認められた。CD4陽性Tリンパ球集団が主に検出され、CD8陽性細胞は主に表皮の基底角化細胞の損傷領域に認められた。円板状エリテマトーデスの病態における遺伝因子の役割が示唆されている。例えば、V. Voigtlanderら（1984）は、この疾患の家族性病変において、患者と健常者の両方でC4欠損症が検出されることを発見した。

深部エリテマトーデス

深部性エリテマトーデス（同義語：ループス脂肪織炎）はまれであり、全身性エリテマトーデスへと発展する傾向はありません。臨床的には、深部に1つまたは複数の密な結節性病変が出現し、その上の皮膚は変化しないか、青みがかった停滞色を呈します。病変は主に肩、頬、額、臀部に出現し、長期間持続し、石灰化が生じる可能性があります。病変が消失した後も、深部皮膚萎縮は残存します。円板状エリテマトーデスの典型的な病変は通常、同時に検出されます。主に成人に発症しますが、小児にも認められることがあります。

病理形態学

表皮には通常、顕著な変化は見られませんが、真皮乳頭層には血管周囲に小さなリンパ組織球浸潤が見られます。一部の領域では、脂肪小葉がほぼ完全に壊死しており、間質のコラーゲン線維の均質化と硝子化が認められます。さらに、粘液性変化の病巣と密集した局所的なリンパ組織球浸潤が見られ、その中には多数の形質細胞、時には好酸球性顆粒球が見られます。壊死細胞の残骸からなる領域が明らかになっています。血管にはリンパ球と組織球が浸潤しており、個々の細動脈にはフィブリノイド壊死が見られます。直接免疫蛍光法では、表皮の基底膜と毛包上皮の領域にIgGと補体C3成分の沈着が認められました。

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全身性エリテマトーデス

全身性エリテマトーデスは、様々な内臓や器官系に障害（ループス腎炎、多発性漿膜炎、関節炎など）を伴う重篤な疾患です。皮膚の変化は多様で、遠心性紅斑、丹毒様顔面充血、紅斑、蕁麻疹様紅斑、扁平上皮様紅斑、斑状紅斑、結節性紅斑などが見られます。発疹は猩紅熱、乾癬性紅斑、脂漏性紅斑、中毒性皮症に類似し、出血性要素を伴うことが多く、多形滲出性紅斑のように水疱が形成されることもあります。特に指先に顕著な、手の皮膚の毛細血管炎が特徴的です。白血球減少症、高ガンマグロブリン血症、血小板減少症、細胞性免疫不全が認められ、LE細胞および抗核因子が検出されます。全身性エリテマトーデスの母親から生まれた子どもは、新生児期に顔面に限局性または融合性の紅斑が現れることがあります。他の部位に現れることは稀ですが、通常は生後1年以内に消失し、皮膚に色素異常または萎縮性変化が残ります。このような子どもは、年齢を重ねるにつれて全身性エリテマトーデスを発症する可能性があります。

病理形態学

プロセスの初期段階では、皮膚の変化は非特異的で、発現が弱い。その後、より発達した病巣では、組織学的所見は円板状エリテマトーデスの所見に類似するが、コラーゲンと真皮の主要組織における変化はより顕著である。表皮萎縮、中等度の角質増殖および基底層細胞の空胞変性、真皮上部の重度の浮腫が観察され、赤血球の血管外浸潤および血管周囲のリンパ組織球浸潤がしばしば見られる。著しい浮腫および紅斑を呈する病巣では、フィブリン沈着が均質な好酸球性腫瘤として認められ、主要組織内および毛細血管周囲（フィブリノイド）の両方に存在する。同様の腫瘤は、より深部、腫脹し均質化したコラーゲン線維の間にも存在する可能性がある。組織球および線維芽細胞のびまん性増殖が認められる。全身性エリテマトーデスは、真皮の基質、コラーゲン繊維、血管壁の粘液性腫脹を特徴とする。粘液性腫脹の段階では、コラーゲン繊維が肥厚し、好塩基性となり、ピクロフクシンで黄色に、トルイジンブルーでピンク色に染まる（メタクロマジー）。その後、結合組織のより深刻な崩壊、すなわちコラーゲンと細胞間物質の破壊に基づくフィブリノイド腫脹が起こり、血管透過性の著しい障害を伴う。変化した繊維はアザンで赤く染まる。これは、血漿タンパク質の含浸と関連しており、時にはフィブリンの混合物を伴う。これらの繊維は、強い銀親和性を示し、顕著なPAS反応を示す。フィブリノイドの変化は血管壁でも観察される。同様の変化は皮下脂肪層にも見られ、反応性リンパ球浸潤を伴う局所的な粘液性ジストロフィーが発症する。脂肪組織の小葉を隔てる小柱は肥厚し、浮腫状となり、フィブリノイドの消失の兆候が見られます。皮下組織の変化は深部性エリテマトーデスのものと類似しており、「ループス脂肪織炎」と呼ばれます。皮膚の血管の変化は、内臓の血管に類似しており、病名として挙げられます。一部の研究者は、全身性エリテマトーデスにおいて、リンパ球、形質細胞、組織球による血管壁への浸潤を伴う増殖性破壊性血管炎を指摘しており、その一部には硬化症やピクノーシスの現象が見られます。VVセロフら（1974年）は、電子顕微鏡を用いて腎血管を研究し、糸球体毛細血管の基底膜に免疫複合体の内皮下沈着物が存在することに関連する「膜様変化」を発見しました。一部の症例では、特に蕁麻疹様病巣において、白血球破砕性血管炎の組織学的所見が認められます。全身性エリテマトーデスにおいて時折みられる萎縮現象は、臨床的にも組織学的にも悪性萎縮性丘疹症（レゴス）と非常に類似しています。

エリテマトーデスの水疱性発疹は、特にエリテマトーデスの経過が比較的穏やかな場合、様々な水疱性皮膚疾患との鑑別が非常に困難です。類天疱瘡との鑑別は、免疫組織化学染色によってのみ可能です。直接免疫蛍光染色では、IgGおよびC3補体成分の沈着が真皮表皮膜、すなわち基底板上に線状に認められ、透明板には認められません。免疫電子染色では、基底膜近傍のアンカー原線維領域にIgAおよびIgGの沈着が認められ、これは全身性エリテマトーデスに典型的な所見です。

組織学的には、表皮は萎縮し、毛包口に角質栓を伴う過角化と基底層細胞の空胞化が認められます。真皮は、特に上層部で著明な浮腫を呈し、フィブリン糸が充満した水疱が形成されます。萎縮した毛包の近傍にも同様の病変が観察されます。

組織形成

前述の通り、エリテマトーデスは自己免疫疾患であり、体液性疾患とT細胞性疾患（T細胞抑制因子欠損症）の両方が認められます。抗原として、コラーゲン、DNA、RNA、核タンパク質、ヒストン、カルジオリピン、リボソームなど、多様な組織および細胞構造が考えられます。DNAに対する抗体は診断において非常に重要です。変性DNA（ssDNA）に対する抗体の検出は非常に感度の高い方法であるのに対し、天然DNA（nDNA）に対する抗体はより特異的ですが感度は低く、全身性エリテマトーデスの特徴的な検査法であることが分かっています。核および細胞質の低分子リボ核タンパク質（Ro（SS-A）、Sm、La（SS-B））に対する抗体は、プロセスの形態と活性に応じて、頻度と変動性は低くなりますが検出できます。小血管壁および表皮基底膜下に沈着する免疫複合体の形成、主にT抑制因子によるTリンパ球の抑制、B細胞の活性化、皮膚疾患（デューリング疱疹状皮膚炎、類天疱瘡）を含む他の自己免疫疾患との関連も、この疾患における免疫ベースの皮膚炎症の発生を裏付けています。さらに、BS Andrewsら（1986）は、病変において表皮マクロファージ数の減少、上皮細胞表面におけるHLA-DR抗原発現の低下、浸潤細胞におけるTヘルパー細胞の優位性、B細胞のまれな検出を伴う単核マクロファージ数の増加を発見しました。自己抗体の出現原因は未だ解明されていません。常染色体優性遺伝の可能性のある遺伝的素因の役割は、双子の疾患の発症、エリテマトーデスおよびその個々の形態とHLA-A1、HLA-A24、HLA-B25、HLA-B7、HLA-B8、HLA-B15、HLA-C4、HLA-DR2、HLA-DR3、HLA-DRw6などの遺伝子マーカーとの関連、特にC2とC4などの一部の補体成分の遺伝的欠損、および健康な親族における免疫障害の検出を含む家族事例によって証明されています。慢性感染の役割、紫外線やその他の副作用の影響下での自己抗原の出現、薬物（ヒドロリジン、プロカインアミド、イソチアジド、ペニシラミン、グリセオフルビン、レセルピン、メチルドーパ、避妊薬など）、遺伝的に素因のある人のリンパ系幹細胞の変異の存在が想定されます。ヌクレオチド代謝障害の重要性が示されています。神経内分泌機能障害、特にエストロゲン過剰症と副腎皮質機能低下症の障害の発生が注目されています。VK Podymov（1983）は、N-アセチルトランスフェラーゼ欠損とリジンオキシラーゼ阻害を最も重要視しています。おそらく、これが薬物によって引き起こされる全身性エリテマトーデスの発症に寄与する要因の1つである可能性があります。傍腫瘍性症候群は、エリテマトーデスの亜急性皮膚型として発生する可能性があります。