ミエリン

ミエリンは独特な構造をしており、その構造により、最小限のエネルギー消費で神経線維に沿って電気インパルスを伝導することが可能になります。ミエリン鞘は、シュワン細胞（末梢神経系）とオリゴデンドログリア細胞（中枢神経系）の高度に伸張・修飾された細胞膜からなる、高度に組織化された多層構造です。

ミエリンの水分含有量は約40%です。ミエリンは他の細胞と比較して、平均70%の脂質と30%のタンパク質（乾燥重量ベース）で構成されています。ほとんどの生体膜は、タンパク質と脂質の比率がこれよりも高くなっています。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

中枢神経系ミエリン脂質

ラット脳に見られる脂質はすべてミエリンにも存在し、ミエリン化されていない構造にのみ局在する脂質は存在しない（ミトコンドリア特異的脂質であるジホスファチジルグリセロールを除く）。逆もまた真であり、脳の他の細胞内分画に存在しないミエリン脂質は存在しない。

セレブロシドはミエリンの最も一般的な成分です。発達の初期段階を除き、脳内のセレブロシド濃度はミエリンの量に正比例します。ミエリンに含まれるガラクトリピドの総量のうち、硫酸化型で存在するのはわずか5分の1です。セレブロシドとスルファチドは、ミエリンの安定性を保つ上で重要な役割を果たしています。

ミエリンは、コレステロール、総ガラクトリピド、エタノールアミン含有プラズマローゲンといった主要脂質の含有量が多いことも特徴です。脳のコレステロールの最大70%がミエリンに含まれていることが分かっています。脳の白質のほぼ半分がミエリンで構成されていることから、脳は他の臓器と比較して最も多くのコレステロールを含んでいることは明らかです。脳、特にミエリン中のコレステロール濃度が高いのは、神経組織の主要な機能である神経インパルスの生成と伝導によるものです。ミエリン中の高コレステロール含有量とその構造の特殊性は、ニューロン膜（高い抵抗による）を介したイオン漏出を減少させます。

ホスファチジルコリンもミエリンの必須成分ですが、スフィンゴミエリンは比較的少量しか存在しません。

脳の灰白質と白質の脂質組成は、ミエリンのそれとは大きく異なります。研究対象となったすべての哺乳類種における脳ミエリンの組成はほぼ同一であり、わずかな違いがあるのみです（例えば、ラットのミエリンはウシやヒトのミエリンよりもスフィンゴミエリンが少ない）。また、ミエリンの部位によっても若干の差異があり、例えば脊髄から単離されたミエリンは、脳のミエリンよりも脂質とタンパク質の比率が高くなります。

ミエリンにはポリホスファチジルイノシトールも含まれており、そのうちトリホスホイノシチドはミエリン全体のリンの4～6%、ジホスホイノシチドは1～1.5%を占めています。ミエリンの微量成分には、少なくとも3つのセレブロシドエステルと2つのグリセロール系脂質が含まれており、長鎖アルカンもいくつか含まれています。哺乳類のミエリンは0.1～0.3%のガングリオシドを含んでいます。ミエリンには、脳膜よりも多くのモノシアロガングリオシドBM1が含まれています。ヒトを含む多くの生物のミエリンには、シアロシルガラクトシルセラミドOM4という独特のガングリオシドが含まれています。

PNSのミエリン脂質

末梢神経系ミエリンの脂質と中枢神経系ミエリンは質的には類似しているものの、量的には両者の間に違いがあります。末梢神経系ミエリンには、中枢神経系ミエリンに比べてセレブロシドとスルファチドが少なく、スフィンゴミエリンが有意に多く含まれています。一部の生物の末梢神経系ミエリンに特徴的なガングリオシドOMRが存在することは興味深い点です。中枢神経系と末梢神経系のミエリンの脂質組成の違いは、タンパク質組成の違いほど顕著ではありません。

中枢神経系ミエリンタンパク質

中枢神経系ミエリンのタンパク質組成は他の脳膜よりも単純で、主にプロテオリピドと塩基性タンパク質で構成されており、これらが全体の60～80%を占めています。糖タンパク質ははるかに少量しか含まれていません。中枢神経系のミエリンは、特有のタンパク質を含んでいます。

ヒトの中枢神経系ミエリンは、正に帯電したカチオン性ミエリンタンパク質（ミエリン塩基性タンパク質、MBP）とミエリンプロテオリピドタンパク質（ミエリンプロテオリピドタンパク質、PLP）という2つのタンパク質が定量的に豊富に存在するという特徴があります。これらのタンパク質は、あらゆる哺乳類の中枢神経系ミエリンの主成分です。

ミエリンプロテオリピドPLP（プロテオリピドタンパク質）は、フォルチタンパク質とも呼ばれ、有機溶媒に溶解する性質を持っています。PLPの分子量は約30kDa（Daダルトン）です。アミノ酸配列は非常に保存的で、分子は複数のドメインを形成しています。PLP分子は、通常パルミチン酸、オレイン酸、ステアリン酸の3つの脂肪酸から構成され、これらの脂肪酸はエステル結合によってアミノ酸ラジカルに結合しています。

中枢神経系ミエリンには、分子量（20 kDa）にちなんで名付けられた別のプロテオリピド、DM-20がわずかに少量含まれています。DNA解析と一次構造解析の両方から、DM-20はPLPタンパク質から35個のアミノ酸残基が切断されて形成されることが明らかになっています。DM-20はPLPよりも早い段階で（場合によってはミエリンが出現するよりも前に）出現します。ミエリン形成における構造的役割に加え、オリゴデンドロサイトの分化にも関与していると考えられています。

PLPが緻密な多層ミエリンの形成に必須であるという考えに反して、PLP/DM-20ノックアウトマウスではミエリン形成はわずかな逸脱のみで進行します。しかしながら、これらのマウスは寿命が短縮し、全般的な運動機能が低下します。一方、PLPの自然発生的な変異、特に発現増加（通常のPLP過剰発現）は、深刻な機能的影響を及ぼします。注目すべきは、中枢神経系には相当量のPLPタンパク質とDM-20タンパク質が存在し、PLPのメッセンジャーRNAも末梢神経系に存在し、そこで少量のタンパク質が合成されるもののミエリンには取り込まれないことです。

ミエリンカチオンタンパク質（MCP）は、その抗原性により研究者の注目を集めています。動物に投与すると、自己免疫反応、いわゆる実験的アレルギー性脳脊髄炎を引き起こします。これは重篤な神経変性疾患である多発性硬化症のモデルです。

MBP のアミノ酸配列は、多くの生物で高度に保存されています。MBP はミエリン膜の細胞質側にあります。分子量は 18.5 kDa で、三次構造の兆候はありません。この主要タンパク質は、アルカリ条件下での電気泳動で微小不均一性を示します。研究された哺乳類のほとんどには、アミノ酸配列の重要な共通部分を持つさまざまな量の MBP アイソフォームが含まれていました。マウスとラットの MBP の分子量は 14 kDa です。低分子量 MBP は、分子の N 末端および C 末端部分のアミノ酸配列が MBP の残りの部分と同じですが、約 40 個のアミノ酸残基の減少が異なります。これらの主要タンパク質の比率は発達中に変化し、成熟したラットとマウスでは、分子量 18 kDa の MBP よりも分子量 14 kDa の MBP が多くなります。 MBPの他の2つのアイソフォームも多くの生物に存在し、それぞれ分子量21.5 kDaと17 kDaです。これらは、主構造に約3 kDaのポリペプチド配列が付加されることによって形成されます。

ミエリンタンパク質を電気泳動で分離すると、高分子量タンパク質が明らかになります。その量は生物の種類によって異なります。例えば、マウスやラットでは、総量の最大30%がこのようなタンパク質です。これらのタンパク質の含有量は、動物の年齢によっても変化します。若いほど脳内のミエリンは少なくなりますが、高分子量タンパク質が多く含まれます。

2'-3'-環状ヌクレオチド-3'-ホスホジエステラーゼ（CNP）は、中枢神経系細胞中のミエリンタンパク質総量のうち数パーセントを占めています。これは他の細胞種よりもはるかに高い割合です。CNPタンパク質はコンパクトミエリンの主成分ではなく、オリゴデンドロサイトの細胞質に局在するミエリン鞘の特定の領域にのみ集中しています。このタンパク質は細胞質に局在していますが、その一部は膜細胞骨格であるF-アクチンとチューブリンに結合しています。CNPの生物学的機能は、細胞骨格構造を調節し、オリゴデンドロサイトの成長と分化のプロセスを促進することにあると考えられます。

ミエリン関連糖タンパク質（MAG）は、精製されたミエリンの微量成分であり、分子量は100 kDaで、中枢神経系に少量（総タンパク質の1%未満）存在します。MAGは1つの膜貫通ドメインを有し、5つの免疫グロブリン様ドメインからなる高度にグリコシル化された細胞外領域と細胞内領域を隔てています。MAGの全体構造は神経細胞接着タンパク質（NCAM）に類似しています。

MAGは、緻密な多層ミエリンには存在せず、ミエリン層を形成するオリゴデンドロサイトの軸索周囲膜に局在します。オリゴデンドロサイトの軸索周囲膜は軸索の細胞膜に最も近いにもかかわらず、これら2つの膜は融合せず、細胞外ギャップによって隔てられていることを思い出してください。MAGの局在のこの特徴、およびこのタンパク質が免疫グロブリンスーパーファミリーに属するという事実は、ミエリン形成中の軸索膜とミエリン形成オリゴデンドロサイト間の接着および情報伝達（シグナル伝達）プロセスへのMAGの関与を裏付けています。さらに、MAGは中枢神経系の白質の成分の一つであり、組織培養において神経突起の成長を阻害します。

白質およびミエリンの他の糖タンパク質の中で、特に注目すべきは、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（MOG）です。MOGは、単一の免疫グロブリン様ドメインを含む膜貫通タンパク質です。ミエリンの内層に位置するMAGとは異なり、MOGはミエリンの表層に局在するため、オリゴデンドロサイトへの細胞外情報の伝達に関与することができます。

ポリアクリルアミドゲル電気泳動では、微量の特徴的な膜タンパク質（例：チューブリン）が同定されます。高解像度電気泳動では、他の微量タンパク質バンドの存在が明らかになります。これらは、ミエリン鞘酵素の存在に起因する可能性があります。

PNSのミエリンタンパク質

PNS ミエリンには、CNS ミエリン タンパク質と共通するタンパク質だけでなく、いくつかの独特なタンパク質も含まれています。

P0は末梢神経系ミエリンの主要なタンパク質であり、分子量は30 kDaで、末梢神経系ミエリンタンパク質の半分以上を占めています。アミノ酸配列、翻訳後修飾経路、構造においてPLPと異なるにもかかわらず、両タンパク質は中枢神経系および末梢神経系ミエリンの構造形成において等しく重要であるという点は興味深い点です。

末梢神経系のミエリンにおけるMBP含有量は、総タンパク質の5～18%です。一方、中枢神経系では、MBP含有量が総タンパク質の3分の1に達するのとは対照的です。中枢神経系のミエリンに存在する、分子量がそれぞれ21、18.5、17、14 kDaの4種類のMBPタンパク質は、末梢神経系にも存在します。成体げっ歯類では、分子量14 kDaのMBP（末梢ミエリンタンパク質の分類では「Pr」と命名されています）が、すべてのカチオンタンパク質の中で最も重要な成分です。末梢神経系のミエリンには、分子量18 kDaのMBPも存在します（この場合は「タンパク質P1」と呼ばれます）。MBPタンパク質ファミリーの重要性は、末梢神経系のミエリン構造においてよりも中枢神経系においての方が高いことに注意する必要があります。

PNSミエリン糖タンパク質

末梢神経系の緻密ミエリンには、末梢ミエリンタンパク質22（PMP-22）と呼ばれる22kDaの糖タンパク質が含まれており、これは全タンパク質量の5%未満を占めています。PMP-22は4つの膜貫通ドメインと1つのグリコシル化ドメインを有しています。このタンパク質は構造上重要な役割を果たしていません。しかしながら、pmp-22遺伝子の異常は、一部の遺伝性ヒト神経病態の原因となっています。

数十年前、ミエリンは生化学的機能を一切持たない不活性な鞘を形成すると考えられていました。しかしその後、ミエリン中にミエリン成分の合成と代謝に関与する多数の酵素が発見されました。ミエリン中に存在する多くの酵素は、ホスホイノシチドの代謝に関与しており、ホスファチジルイノシトールキナーゼ、ジホスファチジルイノシトールキナーゼ、対応するホスファターゼ、ジグリセリドキナーゼなどが挙げられます。これらの酵素は、ミエリン中に高濃度のポリホスホイノシチドが存在し、その代謝が速いことから注目されています。ミエリンには、ムスカリン性コリン受容体、Gタンパク質、ホスホリパーゼCおよびE、そしてプロテインキナーゼCが存在するという証拠があります。

一価陽イオンを輸送するNa/K-ATPaseと6'-ヌクレオチダーゼが末梢神経系のミエリン中に見出されている。これらの酵素の存在は、ミエリンが軸索輸送に積極的に関与している可能性を示唆している。