C型慢性肝炎：原因

慢性C型肝炎の原因であるC型肝炎ウイルス（HCV）は、30～38nmの大きさの小さなウイルスで、殻と内部（コア）を有しています。殻にはE1、E2、NS1という糖タンパク質が含まれています。内部には、ウイルスゲノム（長い一本鎖RNA）とC抗原タンパク質（Cコアタンパク質）が含まれています。

ウイルスゲノムには、構造タンパク質と非構造タンパク質の合成をコードする領域が含まれています。構造タンパク質には、コアのCタンパク質とE1、E2膜糖タンパク質が含まれます。非構造タンパク質には、ウイルス複製に関与する酵素、RNA依存性RNAポリメラーゼ、NS2、NS4タンパク質、NS3ヘリカーゼ（メタロプロテアーゼ）が含まれます。Cウイルスの複製において重要な役割を果たすのは、ウイルスポリタンパク質合成の最終段階を触媒する酵素であるNS3プロテアーゼです。血液中に循環する抗体は、構造タンパク質と非構造タンパク質のそれぞれに対して産生されます。これらの抗体にはウイルスを中和する性質はありません。

C 型肝炎ウイルスには 6 つの遺伝子型があり、その分類は非構造領域 NS5 の 5' 末端領域の分析に基づいています (遺伝子型 1a、1b、1c、2a、2b、2c、3a、3b、4、5、6)。

北アフリカでは 4 つの遺伝子型が一般的であり、北アジア、東南アジア、極東では 1、2、6、米国では 1 です。

世界中に5億人以上のC型肝炎ウイルスキャリアが存在します。ジェノタイプ1bは、病状の重症化、血清HCV RNA値の上昇、抗ウイルス療法への反応不良、肝移植後の重篤なC型肝炎再発の危険性増加と関連しています。ジェノタイプ4は、インターフェロン療法への反応不良と関連しています。

慢性 HCV 感染は通常は軽度で始まりますが、患者の 50% は 10 年かけて病気が進行し、10～20% は肝硬変を発症し、頻度は低くなりますが肝臓がんを発症します。

C型肝炎ウイルスはRNAウイルスです。C型肝炎ウイルスの血清マーカーは、ウイルスのRNAとHCVに対する抗体（HCVAb）です。

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C型肝炎はどのように感染するのでしょうか?

慢性 C 型肝炎はいくつかの方法で感染します。

• 非経口、特に輸血（輸血、その成分 - クリオプレシピテート、フィブリノーゲン、第VIII因子および第IX因子、さまざまな薬物の非経口投与、血液透析）。HCVは輸血後肝炎の主な原因です（全症例の85〜95％）。
• 性器;
• 母親から胎児へ（胎盤を介して）。

C型慢性肝炎の組織学的所見は、CPHからCAH（肝硬変の有無を問わず）まで多岐にわたります。C型肝炎の感染拡大は、主に環境要因に依存します。

C 型肝炎ウイルスによる肝臓損傷には、主に 2 つのメカニズムがあります。

• ウイルスによる肝細胞への直接的な細胞変性（細胞傷害）効果。
• 免疫介在性の肝障害は、C型ウイルス性肝炎が自己免疫疾患（シェーグレン症候群、クリオグロブリン血症など）と関連している可能性があるというデータ、およびC型ウイルス性肝炎患者の肝生検でBリンパ球とTリンパ球からなるリンパ細胞浸潤が検出されることによって裏付けられています。

C型肝炎ウイルスのマーカーは、血液科の医療従事者では12.8%、血液疾患患者では22.6%、慢性肝炎患者では31.8%、肝硬変患者では35.1%、ロシア国民では住民の1.5～5%で検出されています。

C型肝炎における免疫は最適ではなく（準最適と呼ばれます）、感染プロセスを確実に制御できません。そのため、急性ウイルス性C型肝炎は慢性化することが非常に多く、これがCウイルスによる頻繁な再感染の原因でもあります。C型肝炎ウイルスは免疫学的監視から「逃れる」ことがあります。これは、C型肝炎ウイルスが抗原構造を絶えず変化させ、1分以内に何度も自己複製するという独特の能力によって説明されます。C型肝炎ウイルスのこのような絶え間ない変異は、24時間以内に10、10-11のHCV抗原変異体が出現するという事実につながります^。これらの抗原は類似していますが、免疫学的には依然として異なります。このような状況では、免疫系はますます多くの新しい抗原を継続的に認識し、それらを中和する抗体を継続的に産生する時間がありません。HCVの構造において、最大の変異は膜抗原に見られ、コアタンパク質Cはほとんど変化しません。

HCV感染の経過は（ゆっくりと進行するウイルス感染のように）長年にわたります。臨床的に発現する慢性肝炎は平均14年後、肝硬変は18年後、肝細胞癌は23～18年後に発症します。

急性 C 型ウイルス性肝炎の特徴は、症状が緩慢、潜伏的、または軽微な経過をたどることです。通常、長期間気づかれないまま、徐々に進行し、その後急速に肝硬変と肝細胞癌を発症します (C 型肝炎ウイルスは「サイレントキラー」です)。

C型肝炎ウイルスの複製期のマーカーは、aHTH-HCVNS4が存在しない場合に、抗HCVIgG/IgM係数が3〜4 U以内で血液中の抗HCVcoreIgMおよびIgGが検出されること、および血液中のHCV-RNAが検出されることです。

C型肝炎ウイルスは、単球を含む肝臓外でも複製することができます。

慢性C型肝炎における肝障害のメカニズム

このウイルスは直接的な細胞変性作用を持つと考えられています。この作用は、免疫介在性と考えられているHBVによる損傷とは異なります。HCV感染の慢性化には免疫機構も関与しているという証拠が増えています。

細胞傷害性フラビウイルスは、顕著な炎症を伴わずに直接的な肝細胞障害を引き起こす傾向があります。慢性HCV感染症では、肝組織学的には、感染が進行しているにもかかわらず、軽微な損傷が認められます。リンパ球反応は弱く、肝細胞質好酸球増多が認められます。慢性B型肝炎とは異なり、インターフェロン（IFN）による慢性HCV感染症の治療は、ALT活性とHCV-RNA濃度の急速な低下を伴います。

疾患の重症度とウイルス血症のレベルには相関関係があり、肝移植後の慢性HCV感染症患者では、非常に高いウイルス血症と重度の肝障害が観察されます。

HCVに対する免疫反応は弱く、ALT活性の上昇とそれに伴うHCV-RNA力価の上昇がそれを物語っています。大量のウイルス粒子（輸血）を体内に注入した場合、少量のウイルス粒子（静脈内薬物使用）を体内に注入した場合よりも肝疾患は重篤になります。

HCVキャリアは、臨床的に明らかな肝疾患を伴わない持続的なHCVウイルス血症を呈します。肝組織中のHCV RNAレベルと組織学的活性との間には相関関係はありません。

免疫抑制療法は血清トランスアミナーゼの活性を低下させますが、ウイルス血症は増加します。

免疫電子顕微鏡検査の結果は、小葉内の細胞傷害性T細胞が肝障害を助長することを示唆している。細胞傷害性リンパ球は、HCVのコアとタンパク質コートのエピトープを認識する。in vitro自己肝細胞傷害性試験では、HLA1拘束性CD8 ⁺ T細胞毒性が慢性HCV感染における重要な病態メカニズムであることが確実に実証されている。

自己抗体（抗核抗体、平滑筋抗体、リウマトイド因子）の血清学的検査は陽性です。しかし、これらの自己抗体は疾患の重症度には影響せず、病因的意義もありません。

慢性HCV感染において、肝細胞毒性の証拠が得られています。HCVに対する免疫応答も明確に記録されていますが、その防御因子としての役割や慢性感染の誘発因子としての役割は依然として不明です。