卵巣癌の診断と治療の現代的側面

20世紀初頭においても、卵巣がん（OC）は依然として最も重篤な腫瘍疾患の一つです。発生率では婦人科腫瘍学における第3位を占め、がん患者の死亡原因の第1位となっています。腫瘍学的罹患率構造において、卵巣腫瘍は5～7位を占め、女性の悪性腫瘍の4～6%を占めています。

文献レビューの目的は、卵巣癌の診断と治療の現代的な側面を研究することです。

ロシア癌研究センター（RAMS）婦人科によると、ステージIの患者の5年生存率は75.2%、ステージIIは41.1%、ステージIIIは35.0%、ステージIVは17%でした。国際産科婦人科学会（IFG）（1998年）によると、世界100の癌センターにおける卵巣癌の10,912件の観察に基づくと、初回治療開始時点で患者の64%がすでに癌の末期段階にあり、全ステージの患者の5年生存率は69%を超えず、ステージIII～IVでは国によって5～24%と変動します。

ウクライナでは、卵巣がんの発生率は人口10万人あたり16.4人、死亡率は人口10万人あたり9.8人です。

卵巣がんの罹患年齢は40～60歳と幅広く、ウクライナでは60～64歳で発症率が最も高くなります。病変の構成と性質から見て、最も多いのは上皮性腫瘍です。これには、漿液性腫瘍、粘液性腫瘍、類内膜性腫瘍、明細胞性腫瘍、混合上皮性腫瘍、分類不能上皮性腫瘍、ブレンナー腫瘍、未分化癌が含まれます。

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卵巣がんの原因は何ですか?

悪性腫瘍（卵巣がんを含む）は、終末細胞（性細胞）と体細胞の遺伝装置の損傷によって引き起こされ、これらの細胞が環境性発がん因子の影響を受けやすくなり、悪性化のプロセスを引き起こすことはもはや疑いの余地がありません。最初の変異が性細胞で発生したか体細胞で発生したかによって、がんは遺伝性または散発性となります。

卵巣がんの遺伝形式と遺伝的異質性の特定に関する基礎研究は H. リンチの研究であり、その中でリンチは、家族歴のあるがん患者の約 18% に、特に女性生殖器系の臓器のさまざまな部位のがんに罹患した親戚がいると述べています。

遺伝性の卵巣がんおよび乳がんの分子遺伝学研究における重要な成果の1つは、BRCA1（乳がん関連遺伝子）およびBRCA2遺伝子の発見であり、これらの遺伝子の末端変異が、これらの腫瘍の遺伝的素因を決定することが明らかになっています。遺伝性卵巣がん症候群は、少なくとも部分的には、浸透率の高い劣性遺伝子の常染色体優性遺伝の結果であると考えられていました。1990年に、最初の遺伝子であるBRCA1が17番染色体長腕にマッピングされ、乳がんおよび卵巣がんの抑制遺伝子であると主張されました。BRCA1遺伝子は17q21遺伝子座にあります。BRCA1は、細胞分裂転写、アポトーシス誘導、DNA修復および組換え、ゲノム安定性の維持の調節プロセスに関与しているというバージョンがあります。 BRCA1 発現の研究は、この遺伝子が細胞の成長や分化の調節に関与しているという考えを裏付けています。

BRCA1の発現が細胞増殖と分化の両方に関連していることは、BRCA1が最終的な細胞分化と表現型の維持を確実にする遺伝プログラムの制御に関与していることを示唆しています。BRCA2の遺伝に関連する領域は、13ql2-13に物理的にマッピングされています。散発性乳がんおよび卵巣がんにおいて、13番染色体のこの領域におけるヘテロ接合性アレルの頻繁な喪失が報告されています。

散発性卵巣腫瘍では、p53遺伝子変異（29～79%）の割合が高く、上皮成長因子受容体の発現が増加し（9～17%）、Her2/neu遺伝子の発現（16～32%）、およびKiras遺伝子の活性化が検出されました。

卵巣がんはどのように診断されますか?

卵巣がんの早期診断は困難です。初期段階では特徴的な臨床症状が現れないためです。そのため、70%の患者が進行期に診断されます。卵巣がんの進行は主に腹膜播種によって起こります。そのため、初期段階では症状が軽微です。

卵巣がんの原発性患者の検査は、卵巣がん患者の精密な診断とモニタリングに関する国際対がん連合 (UICC) の勧告に従って行われます。

現在、卵巣腫瘍の患者における腫瘍関連マーカーCA-125（癌抗原-12.5）の測定は、早期診断および鑑別診断の目的で臨床で広く使用されています。この抗原に対するモノクローナル抗体は、1981年にRC Bastらによって初めて取得され、記述されました。識別レベルは35 U/mlと考えられています。胚発生中、CA-125は胎児漿膜上皮細胞およびその誘導体によって発現され、体腔上皮および胎盤抽出物にも見られます。成人では、このタンパク質のわずかな発現が胎児漿膜由来の組織（腹膜および胸膜腔の中皮、心膜、子宮内膜、卵管および子宮頸管上皮）に保持されています。同時に、血清中のこのマーカーの値はゼロに近くなります。

血清中のCA-125値の上昇は、卵巣腫瘍に限った特徴ではありません。このマーカーに対する陽性反応は、急性肝炎、膵炎、腹膜炎、結核、様々な病因による滲出液、子宮内膜症、そして月経中の患者にも報告されています。

ステージIの患者の血清を検査したところ、CA-125値は正常範囲と変わらず、平均28.8単位/mlでした。これは、これらの患者における早期診断のための検査の妥当性に疑問を呈しています。ステージII以降では、マーカー値は大幅に上昇し、平均183.2単位/mlとなりました。病気の進行期では、マーカー値はさらに上昇し、数千単位に達することもあります。病気のステージが進むほど、また腹膜転移の程度が大きいほど、CA-125値の平均は高くなります。

CA-125マーカーは治療の効果をモニタリングするために使用できます。そのためには、化学療法の各コース後にその値を測定することが必要です。

CA-125は、病気の再発を早期に発見するために使用できます。寛解状態の患者でCA-125値が「陽性」の場合、ほぼ100%の確率で、隠れた再発が存在することを意味します。

現在、癌胎児性抗原（CEA）とCA-19-9を使用して卵巣癌を診断する研究が進行中です。

悪性上皮性卵巣腫瘍は、主に着床転移を特徴としており、着床転移は、腫瘍の全長にわたって発生するだけでなく、腹腔内液の流れによって影響を受けた卵巣組織の表面から腫瘍細胞が剥離することによっても発生します。

卵巣がんはどのように治療するのでしょうか?

卵巣がんの患者の治療には、手術、薬物療法、放射線療法という 3 つの主な方法が使用されます。

外科的介入は現在、独立した方法として、また複合的な治療措置における最も重要な段階として、最も重視されています。ほぼすべての卵巣腫瘍において、正中開腹術を実施する必要があります。これにより、腹部臓器と後腹膜腔の徹底的な再建が可能になります。

手術の根治性は、残存腫瘍の大きさによって評価されます。最適な細胞減量手術では、残存腫瘍はありませんが、CA-125 レベルは依然として高く、腹水や胸膜炎が見られる場合もあります。小計では、残存腫瘍の最大径が 2 cm 以下、または腹膜に沿って小さな播種が見られます。最適ではない場合では、残存腫瘍が 2 cm を超えます。

腫瘍の分化度が中等度または低度の場合、あるいは術中に病期を変化させる所見が認められる場合は、臓器温存手術は行えません。このような場合は、付属器を含めた子宮摘出術が行われます。

文献データによると、臨床医が「早期」とみなす卵巣がんステージI～IIの患者であっても、様々な部位の後腹膜リンパ節への転移が標的検査によって診断されている。大規模な共同研究によると、卵巣がんのステージを決定する最も正確な方法は開腹手術であることが判明した。同時に、卵巣がんステージI～IIの患者100人のうち、推定ステージIの患者は28%、推定ステージIIの患者は43%が進行期と診断された。後腹膜リンパ節転移の触診および視診による診断は困難であり、これは腫瘍に侵されたリンパ節であっても腫大しておらず、緻密な弾性硬さを呈し、自由または相対的に移動可能であるという事実によって説明される。さらに、傍大動脈領域だけでも80～120個の後腹膜リンパ節が存在し、そのほぼすべてが転移の影響を受ける可能性がある。

後腹膜リンパ節転移があり、標準手術後に腹腔内に腫瘍の残存が認められない場合は、拡大手術（標準容積およびリンパ節郭清）を実施します。この場合、腸骨リンパ節、傍大動脈リンパ節、そして必要に応じて鼠径リンパ節も切除します。

腫瘍が隣接臓器に影響を及ぼす場合、複合手術が行われます。卵巣がんの患者に複合手術を行う場合、主に腸管、尿路、肝臓の一部切除と脾臓摘出が行われます。

標準的な外科的介入の範囲の拡大、すなわち多施設手術の実施は、最適な手術を行う上で多くの研究者によって適切であると考えられていることに留意すべきである。多施設手術を実施しても腫瘍が2cm以上残存している場合、長期的な治療成績は改善しない。

残存腫瘍の大きさに応じて、手術は以下の種類に分けられます。

1. 一次腫瘍減量手術：後続治療を開始する前に、腫瘍と転移巣を可能な限り切除する手術。腫瘍を完全に、あるいは可能な限り多く切除することを目標とする。
2. 中間細胞減量手術: 短期間の導入化学療法（通常 2 ～ 3 コース）を受けた患者に対して実施されます。
3. 「セカンドルック」手術は、化学療法のコースの後に病気の臨床症状がない場合に残存腫瘍を評価するために行われる診断的開腹手術です。
4. 二次細胞減量手術: 二次細胞減量手術のほとんどは、併用療法後に発生する局所再発に対して行われます。
5. 緩和手術：癒着や病気の進行による腸閉塞などの場合に、主に患者の状態を緩和するために行われます。

手術は腫瘍を迅速かつ効果的に縮小させることができますが、生存している腫瘍細胞を完全に除去することはできません。したがって、手術の生物学的意義を過大評価すべきではありません。1kgの腫瘍を1gの残存腫瘍にまで手術で縮小させたとしても、細胞の数はわずか10の12乗から10の9乗にまで減少するだけです。この努力は追加治療なしでは明らかに無駄ですが、化学療法の成功には不可欠です。

化学療法は、手術と並んで、卵巣がん患者の治療において重要な要素と考えられています。多くの臨床医は、病気のあらゆる段階で化学療法が必要であることを認識しています。

腹壁前部への腫瘍の増殖の兆候を伴う腹膜および大網の巨大な腫瘍病変、卵巣腫瘍の浸潤性増殖（小骨盤の腹膜に沿った合流性の播種、腸ループの顕著な変位、骨盤臓器の地形の変化、主要血管への腫瘍の増殖の兆候を伴う腫瘍の後腹膜位置によって証明される）、重度の滲出（胸膜炎/腹水）には、術前化学療法が推奨されます。

化学療法の効果を評価した後、細胞減量手術が行われます。

20世紀初頭から用いられてきた卵巣癌の放射線療法は、極めて複雑な発展の歴史を辿ってきました。長年にわたり、深部X線照射、携帯型コバルト・ラジウムアプリケーター、放射性薬剤の静脈内・腔内投与、遠隔ガンマ線照射など、悪性卵巣腫瘍に対するあらゆる種類と方法の放射線療法を試みる試みがなされてきました。遠隔放射線療法は、個々の腫瘍巣への局所照射から骨盤内臓器および腹腔への照射、静止照射および回転照射、開放照射、重要臓器の遮蔽を伴う照射まで、多岐にわたります。この場合、局所性および広範囲に及ぶ腫瘍過程を有する患者において、放射線照射は外科的介入および化学療法と様々な組み合わせと順序で用いられました。

卵巣がんに対する放射線療法は、化学療法が奏効しない腫瘍を持つ患者、および化学療法と手術を含む一次治療後に再発した患者に対する補助療法として伝統的に用いられてきました。また、症状のある骨盤腫瘍や遠隔転移を有する治癒不可能な患者に対する緩和療法としても放射線療法は有用となる可能性があります。

AAミハノフスキー教授、OVスロボダニュク博士。卵巣がんの診断と治療の最新動向。