鎌状赤血球貧血の原因と病態

この病態の主な欠陥は、染色体11のβグロビン遺伝子の自然変異および欠失に起因するHbSの産生であり、ポリペプチド鎖のVIP位（α2、β2、6 val）のバリンがグルタミン酸に置換されます。脱酸素化により、_異常ヘモグロビン_の脱酸素化分子がモノフィラメント状に沈着し、凝集の結果結晶化します。これにより赤血球膜が変化し、最終的には鎌状赤血球の形成を伴います。体内に鎌状赤血球遺伝子が存在することで、患者はマラリアに対してある程度の抵抗力を得ると考えられています。

鎌状赤血球形質保因者（ヘテロ接合型、AS）

鎌状赤血球遺伝子がヘテロ接合体で存在する場合、通常は良性の経過を辿ります。アフリカ系アメリカ人では、約8%がHbSヘテロ接合体です。この異常形質の保因者の赤血球には、正常ヘモグロビン（HbA）と鎌状ヘモグロビン（HbS）が混合して含まれています。HbSの割合は20～45%です。この割合であれば、生理学的条件下では「鎌状化」は起こりません。鎌状赤血球形質の保因状態は、平均寿命に影響を与えません。保因者は、低酸素状態（飛行機での飛行、スキューバダイビングなど）を伴う可能性のある状況を避けるべきです。

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鎌状赤血球貧血の病因

グルタミン酸をバリンで置換すると、HbSはHbAの負電荷特性の代わりにpH 8.6で中性電荷を獲得し、1つのヘモグロビン分子と他のヘモグロビン分子間の結合を強化します。電荷変化の結果、HbS分子全体の構造が不安定になり、還元型（酸素放出型）のHbSの溶解度が低下します。酸素を放出したHbAは、酸素で飽和したHbAよりも水に溶けにくいことが分かっています。酸素を放出したHbSの溶解度は100倍も低下します。赤血球内では、ヘモグロビンがゲル化し、酸素分圧が低下すると、タクトイド（紡錘形の尖った結晶）の形で沈殿します。タクトイドは赤血球を引き伸ばして鎌状に変え、破壊を促進します。鎌状赤血球の出現は血液粘度を著しく上昇させ、その結果、血流速度が低下し、毛細血管の閉塞につながります。低酸素症に加えて、アシドーシス（pHが8.5から6.5に低下し、ヘモグロビンの酸素親和性が低下する）と体温上昇（最大37.0℃）も赤血球内部のゲル化に寄与します。

鎌状赤血球の形成は、この疾患の更なる病態形成において重要な役割を果たします。S赤血球は可塑性を失い、溶血を起こします。血液粘度が上昇し、鎌状赤血球が毛細血管に詰まることでレオロジー異常が生じ、血管が血栓（閉塞）します。血液が供給されている組織領域では、血栓症の結果、低酸素症を伴う梗塞が発生し、これが新たな鎌状赤血球の形成と溶血に寄与します。

鎌状赤血球貧血の病態生理学

β-グロビン遺伝子の 6 番目のコドンの点突然変異 (バリンからグルタミン酸への置換) により、グロビン タンパク質分子の特性が変化します。

• Hb S は Hb A よりも負に帯電しており、その結果、電気泳動移動度が異なります。
• デオキシ型の Hb S は溶解性が低く、酸素原子の移動後に Hb S が重合し、赤血球の形状（鎌状）が変化します。Hb S の重合プロセスは部分的に可逆的です。
• 鎌状の赤血球が互いにくっついて血管内皮の表面に付着し、血液のレオロジー特性を破壊して血管閉塞の危機や脳卒中を引き起こし、すぐに破壊されて溶血を引き起こします。

鎌状赤血球貧血の血液学的特徴：

• 貧血 - 中等度から重度、正色素性、正球性;
• 鎌状赤血球検査は陽性です。
• 網状赤血球増多症;
• 好中球増加症（かなり一般的）
• 血小板数はしばしば増加します。
• 末梢血赤血球の形態：
  • 鎌状赤血球;
  • 高度な多色性
  • 正芽球;
  • 赤血球を標的とする。
  • 陽気な人々（おそらく）
• ESR が低い（鎌状赤血球が連銭を形成できない）
• ヘモグロビン電気泳動 - Hb S は Hb A よりもゆっくりと移動します。