連鎖球菌

レンサ球菌はレンサ球菌科（レンサ球菌属）に属します。1874年にT.ビルロートによって丹毒の症例から、1878年にL.パスツールによって産後敗血症の症例から、そして1883年にF.フェライゼンによって純粋培養で初めて発見されました。

連鎖球菌（ギリシャ語でstreptosは鎖、coccusは粒）は、グラム陽性、シトクロム陰性、カタラーゼ陰性の球形または卵形の細胞で、直径0.6～1.0μmで、様々な長さの鎖状または四球として増殖します。運動性はありません（血清群Dの一部を除く）。DNA中のG + C含有量は32～44モル％です（科全体）。胞子は形成しません。病原性連鎖球菌は莢膜を形成します。連鎖球菌は通性嫌気性菌ですが、偏性嫌気性菌も存在します。最適温度は37℃、最適pHは7.2～7.6です。病原性連鎖球菌は、通常の栄養培地では増殖しないか、増殖が非常に不良です。培養には、通常、脱線維素血を5%含む糖培地と血液寒天培地が用いられる。還元糖は溶血を阻害するため、培地には添加してはならない。培地上では、菌は底壁面に砕けやすい沈殿物として増殖し、培地は透明である。短鎖連鎖球菌は培地の濁りを引き起こす。濃厚培地では、血清群Aの連鎖球菌は3種類のコロニーを形成する。

• 粘液性 - 大きく光沢があり、水滴を思わせるが、粘性がある。このようなコロニーは、莢膜を有する、新たに分離された毒性株によって形成される。
• 粗面コロニー - 粘液性コロニーよりも大きく、平らで、表面は凹凸があり、縁は波状になっている。このようなコロニーは、M抗原を持つ毒性株によって形成される。
• 滑らかで、縁が均一な小さなコロニー。非毒性の培養物を形成します。

連鎖球菌は、グルコース、麦芽糖、スクロース、その他の炭水化物を発酵させてガスを出さずに酸を生成し（酸とガスを生成するS.ケフィアを除く）、牛乳を凝固させず（S.ラクティスを除く）、タンパク質分解特性を持っていません（一部の腸球菌を除く）。

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連鎖球菌の病原性の主な要因

タンパク質Mは主要な病原性因子です。連鎖球菌のMタンパク質は、A群連鎖球菌の細胞壁表面に線毛を形成する線維状分子です。Mタンパク質は接着特性を決定し、貪食を阻害し、抗原型の特異性を決定し、スーパー抗原特性を有しています。M抗原に対する抗体は防御特性を有します（Tタンパク質およびRタンパク質に対する抗体にはこのような特性はありません）。M様タンパク質はC群およびG群連鎖球菌に存在し、これらの病原性因子である可能性があります。

莢膜。組織に含まれるヒアルロン酸と同様のヒアルロン酸で構成されているため、食細胞は莢膜を持つ連鎖球菌を外来抗原として認識しません。

エリスロゲニンは猩紅熱毒素であり、TSSを引き起こすスーパー抗原です。3つの血清型（A、B、C）があります。猩紅熱患者では、皮膚と粘膜に鮮やかな赤色の発疹が現れます。発熱作用、アレルギー作用、免疫抑制作用、マイトジェン作用を有し、血小板を破壊します。

溶血素（ストレプトリジン）O は赤血球を破壊し、白血球毒性および心毒性を含む細胞毒性作用を有し、血清群 A、C、および G のほとんどの連鎖球菌によって産生されます。

溶血素（ストレプトリジン）Sは溶血作用と細胞傷害作用を有する。ストレプトリジンOとは異なり、ストレプトリジンSは非常に弱い抗原であり、血清群A、C、Gの連鎖球菌によって産生される。

ストレプトキナーゼは、プレアクチベーターをアクチベーターに変換する酵素であり、プラスミノーゲンをプラスミンに変換します。プラスミンはフィブリンを加水分解します。したがって、ストレプトキナーゼは血中フィブリノリジンを活性化し、連鎖球菌の侵襲性を高めます。

走化性阻害因子（アミノペプチダーゼ）は好中球食細胞の運動性を阻害します。

ヒアルロニダーゼは侵入因子です。

濁度因子は血清リポタンパク質の加水分解です。

プロテアーゼ - さまざまなタンパク質を破壊します。組織毒性と関連する可能性があります。

DNases (A、B、C、D) - DNA 加水分解。

I 受容体を介して IgG の Fc フラグメントと相互作用する能力 - 補体系および食細胞活性の阻害。

連鎖球菌の顕著なアレルギー特性により、身体の過敏症を引き起こします。

連鎖球菌耐性

連鎖球菌は低温に強く、特にタンパク質環境（血液、膿、粘液）での乾燥に非常に強いため、物体や埃の上で数ヶ月間生存します。56℃に加熱すると、D群連鎖球菌を除き、30分で死滅します。D群連鎖球菌は70℃で1時間加熱に耐えます。3～5%の石炭酸とリゾールの溶液で15分以内に死滅します。

感染後の免疫

抗毒素と型特異的なM抗体が、その形成において主要な役割を果たします。猩紅熱後の抗毒素免疫は強力かつ長期にわたり持続します。抗菌免疫も強力かつ長期にわたり持続しますが、その効果はM抗体の型特異性によって制限されます。

連鎖球菌感染症の疫学

外因性レンサ球菌感染症の原因は、急性レンサ球菌感染症（扁桃炎、猩紅熱、肺炎）の患者、およびそれらの回復期患者です。主な感染経路は空気感染ですが、直接接触による場合や、ごくまれに食物（牛乳などの食品）を介して感染する場合もあります。

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連鎖球菌感染症の症状

連鎖球菌は上気道、消化管、泌尿生殖器の粘膜に生息するため、その病変は内因性または外因性、すなわち自身の球菌によって引き起こされる場合と外部からの感染によって引き起こされる場合があります。損傷した皮膚から侵入した連鎖球菌は、局所病巣からリンパ系および循環系を介して拡散します。空気中の飛沫や塵埃による感染はリンパ組織の損傷（扁桃炎）を引き起こし、その過程で所属リンパ節が影響を受け、そこから病原体はリンパ管および血行性に拡散します。

連鎖球菌がさまざまな病気を引き起こす能力は、以下の要因に依存します。

• 侵入口（創傷感染、産褥敗血症、丹毒など、呼吸器感染症 - 猩紅熱、扁桃炎）
• 連鎖球菌には様々な病原性因子が存在する。
• 免疫系の状態：抗毒素免疫がない場合、血清群Aの毒素産生連鎖球菌に感染すると猩紅熱を発症し、抗毒素免疫がある場合には扁桃炎が発生します。
• 連鎖球菌の感作特性。連鎖球菌性疾患の病態の特殊性を大きく決定し、腎腎炎、関節炎、心血管系の損傷などの合併症の主な原因です。
• 連鎖球菌の化膿性および敗血症性機能。
• M抗原に応じて血清群A連鎖球菌の血清変異体が多数存在する。

Mタンパク質に対する抗体によって引き起こされる抗菌免疫は菌型特異的であり、M抗原には多くの血清型変異体が存在するため、扁桃炎、丹毒、その他の連鎖球菌性疾患が繰り返し発症する可能性があります。連鎖球菌による慢性感染症の病因はより複雑であり、慢性扁桃炎、リウマチ、腎炎などが挙げられます。これらの感染症における血清型Aの連鎖球菌の病因的役割は、以下の状況によって裏付けられています。

• これらの疾患は通常、急性連鎖球菌感染症（扁桃炎、猩紅熱）の後に発生します。
• このような患者では、特に増悪期には、血液中に連鎖球菌またはそのL型および抗原が見つかることが多く、また、通常は、咽頭粘膜に溶血性または緑化性の連鎖球菌が見つかります。
• 様々な連鎖球菌抗原に対する抗体が継続的に検出されます。リウマチ増悪期の患者において特に診断価値が高いのは、血中に高力価の抗O-ストレプトリジン抗体および抗ヒアルロニダーゼ抗体が検出されることです。
• エリスロゲニンの耐熱性成分を含む様々な連鎖球菌抗原に対する感作の発現。結合組織および腎組織に対する自己抗体が、リウマチおよび腎炎の発症に関与している可能性がある。
• リウマチ発作時の連鎖球菌に対する抗生物質（ペニシリン）の使用による明らかな治療効果。

猩紅熱

猩紅熱（ラテン語では scarlatium、鮮やかな赤色）は急性感染症で、臨床的には扁桃炎、リンパ節炎、皮膚と粘膜の小さな点状の鮮やかな赤色の発疹とその後の剥離、全身の中毒、化膿性敗血症およびアレルギー性合併症の傾向として現れます。

猩紅熱は、M抗原を持ちエリスロゲニンを産生するA群β溶血性連鎖球菌によって引き起こされます。猩紅熱の病因は、原生動物、嫌気性球菌およびその他の球菌、連鎖球菌、濾過可能な形態の連鎖球菌、ウイルスなど、様々な微生物に起因すると考えられていました。猩紅熱の真の原因解明に決定的な貢献をしたのは、ロシアの科学者G.N.ガブリチェフスキー、I.G.サフチェンコ、そしてアメリカの科学者ディック（G.F.ディックとG.H.ディック）でした。I.G.サフチェンコは1905年から1906年にかけて、猩紅熱の連鎖球菌が毒素を産生し、彼が得た抗毒素血清が優れた治療効果を持つことを示しました。I.G.サフチェンコの研究に基づき、ディック夫妻は1923年から1924年にかけて、以下のことを示しました。

• 猩紅熱に罹ったことのない人に少量の毒素を皮内投与すると、発赤や腫れといった局所的な毒性反応（ディック反応）が起こります。
• 猩紅熱にかかったことがある人の場合、この反応は陰性です（毒素は保有する抗毒素によって中和されます）。
• 猩紅熱に罹ったことのない人に大量の毒素を皮下投与すると、猩紅熱に特徴的な症状が発症します。

最終的に、被験者にレンサ球菌培養物を感染させることで、猩紅熱を再現することに成功しました。現在では、猩紅熱の病因はレンサ球菌であることが広く認識されています。ここでの特徴は、猩紅熱は特定の血清型のレンサ球菌ではなく、M抗原を持ちエリスロゲニンを産生するβ溶血性レンサ球菌のいずれかによって引き起こされるということです。しかしながら、様々な国、地域、そして様々な時期における猩紅熱の疫学においては、M抗原の異なる血清型（1、2、4など）を持ち、異なる血清型（A、B、C）のエリスロゲニンを産生するレンサ球菌が主な役割を果たしています。これらの血清型は変化する可能性があります。

猩紅熱における連鎖球菌の病原性の主な要因は、外毒素（エリスロゲニン）、連鎖球菌およびそのエリスロゲニンの化膿性・敗血症性およびアレルギー性です。エリスロゲニンは、熱に不安定なタンパク質（毒素自体）と、アレルギー性を持つ熱安定性物質という2つの成分で構成されています。

猩紅熱は主に空気中の飛沫によって感染しますが、傷口などあらゆる箇所が感染経路となる可能性があります。潜伏期間は3～7日ですが、11日かかる場合もあります。猩紅熱の病因は、病原体の特性に関連する3つの主要な点を反映しています。

• 猩紅熱毒素の作用により、中毒症（中毒の初期段階）が発症します。末梢血管の損傷、鮮やかな赤色の小さな点状発疹の出現、発熱、全身の中毒症状が特徴です。免疫の発達は、血液中の抗毒素の出現と蓄積に関連しています。
• 連鎖球菌自体の作用。非特異的であり、様々な化膿性敗血症性プロセス（中耳炎、リンパ節炎、腎炎は発症後2～3週目に現れる）の発症として現れる。
• 体の過敏症。これは、発症後2～3週目に、腎腎炎、多発性関節炎、心血管疾患などの様々な合併症として現れます。

猩紅熱の臨床においては、ステージI（中毒症）とステージII（化膿性炎症およびアレルギー性合併症が認められる）に区別されます。猩紅熱の治療に抗生物質（ペニシリン）が使用されるようになったことで、合併症の頻度と重症度は大幅に減少しました。

感染後の免疫

抗毒素と免疫記憶細胞によって引き起こされる、強力で長期にわたる（再発は症例の2～16%に認められる）アレルギー反応です。この病気から回復した人にも、猩紅熱アレルゲンに対するアレルギー状態が残ります。これは、殺菌した連鎖球菌の皮内注射によって検出されます。回復した人には、注射部位に発赤、腫れ、痛みが見られます（アリストフスキー・ファンコニ試験）。小児における抗毒素免疫の確認には、ディック反応が用いられます。この検査により、生後1年目の小児における受動免疫は、生後3～4ヶ月間維持されることが証明されました。

猩紅熱の臨床診断

典型的な症例では、猩紅熱の臨床像が非常に鮮明であるため、細菌学的診断は行われません。それ以外の症例では、猩紅熱患者の咽頭粘膜に認められるβ溶血性連鎖球菌の純培養を分離することで診断を行います。

好気性グラム陽性球菌は、エアロコッカス属、ロイコノコッカス属、ペディオコッカス属、ラクトコッカス属に分類され、病原性が弱いのが特徴です。ヒトに引き起こす疾患はまれであり、主に免疫機能が低下した人に発症します。

連鎖球菌の分類

連鎖球菌属には約50種が含まれます。そのうち、病原性菌は4種（S. pyogenes、S. pneumoniae、S. agalactiae、S. equi）、条件付き病原性菌は5種、日和見菌は20種以上存在します。便宜上、連鎖球菌属全体を以下の特性に基づいて4つのグループに分類します。10℃で生育する、45℃で生育する、6.5% NaClを含む培地で生育する、pH 9.6の培地で生育する、40%胆汁を含む培地で生育する、0.1%メチレンブルーを含む牛乳で生育する、60℃で30分間加熱処理した後に生育する。

病原性連鎖球菌のほとんどは、第1グループに属します（記載されているすべての症状は通常陰性です）。腸球菌（血清群D）は、様々なヒト疾患の原因菌であり、第3グループに属します（記載されているすべての症状は通常陽性です）。

最も単純な分類は、連鎖球菌と赤血球の比率に基づいています。以下の区別が行われます。

• b 溶血性連鎖球菌 - 血液寒天培地上で増殖すると、コロニーの周囲に明確な溶血帯が現れる。
• α 溶血性連鎖球菌 - コロニーの周囲が緑色になり、部分的な溶血が起こる（緑色化はオキシヘモグロビンがメトヘモグロビンに変換されることによって起こる）。
• a1 溶血性連鎖球菌は、b 溶血性連鎖球菌と比較すると、溶血の顕著でない濁った領域を形成します。
• a 型および al 型連鎖球菌は S. viridans (緑色連鎖球菌) と呼ばれます。
• Y非溶血性レンサ球菌は固形栄養培地上で溶血を引き起こさないため、血清学的分類は実用上非常に重要になっています。

連鎖球菌は複雑な抗原構造を持ち、属全体に共通する抗原と様々な抗原を持っています。その中でも、細胞壁に局在するグループ特異的な多糖体抗原は、分類において特に重要です。これらの抗原に基づき、R. ランスフェルトの提案により、連鎖球菌はA、B、C、D、F、Gなどの文字で示される血清学的グループに分類されます。現在、連鎖球菌には20の血清学的グループ（AからVまで）が知られています。ヒトに病原性のある連鎖球菌は、グループA、B、D、そしてまれにC、F、Gに属します。この点で、連鎖球菌のグループ所属を決定することは、それらが引き起こす疾患の診断において決定的な瞬間です。グループ多糖体抗原は、対応する抗血清を用いて沈殿反応で決定されます。

グループ抗原に加えて、型特異的抗原も溶血性連鎖球菌で見つかっています。A群連鎖球菌では、これらはM、T、およびRタンパク質です。タンパク質Mは酸性媒体中では耐熱性ですが、トリプシンおよびペプシンによって破壊されます。これは、沈殿反応を用いて連鎖球菌を塩酸加水分解した後に検出されます。タンパク質Tは酸性媒体中での加熱によって破壊されますが、トリプシンおよびペプシンには耐性があります。これは凝集反応を使用して決定されます。R抗原は、血清群B、C、およびDの連鎖球菌でも見つかっています。R抗原はペプシンには敏感ですが、トリプシンには敏感ではなく、酸の存在下での加熱によって破壊されますが、弱アルカリ性溶液中での中程度の加熱には耐性があります。 M抗原に基づいて、血清群Aの溶血性レンサ球菌は多数の血清バリアント（約100種）に分類され、その同定は疫学的に重要です。Tタンパク質に基づいても、血清群Aのレンサ球菌は数十種の血清バリアントに分類されます。B群では、8種の血清バリアントが区別されます。

レンサ球菌は、皮膚上皮の基底層細胞や胸腺の皮質層および髄質層の上皮細胞の抗原と共通する交差反応性抗原も有しており、これがレンサ球菌によって引き起こされる自己免疫疾患の原因となっている可能性があります。レンサ球菌の細胞壁には抗原（受容体I）が見つかっており、これはブドウ球菌のタンパク質Aと同様に、IgG分子のFcフラグメントと相互作用する能力と関連しています。

連鎖球菌によって引き起こされる疾患は11のクラスに分類されます。これらの疾患の主なグループは以下の通りです。

• さまざまな化膿性プロセス - 膿瘍、蜂窩織炎、中耳炎、腹膜炎、胸膜炎、骨髄炎など。
• 丹毒 - 創傷感染（皮膚と皮下組織のリンパ管の炎症）
• 傷の化膿性合併症（特に戦時中） - 膿瘍、蜂窩織炎、敗血症など。
• 扁桃炎 - 急性および慢性;
• 敗血症：急性敗血症（急性心内膜炎）、慢性敗血症（慢性心内膜炎）、産後（産褥）敗血症。
• リウマチ;
• 肺炎、髄膜炎、進行性角膜潰瘍（肺炎球菌）
• 猩紅熱;
• 歯のう蝕 - その原因菌はほとんどの場合S. mutatisです。う蝕原性レンサ球菌の遺伝子は、歯や歯茎の表面にレンサ球菌が定着するために必要な酵素の合成に関与しており、単離・研究されています。

ヒトに病原性を示す連鎖球菌のほとんどは血清群Aに属しますが、血清群DおよびBの連鎖球菌もヒトの病理において重要な役割を果たしています。血清群Dの連鎖球菌（腸球菌）は、創傷感染症、様々な化膿性外科疾患、妊婦、分娩中の女性、婦人科患者の化膿性合併症の原因菌として認識されており、腎臓や膀胱に感染し、敗血症、心内膜炎、肺炎、食中毒（腸球菌のタンパク質分解変異体）を引き起こします。血清群Bの連鎖球菌（S. agalactiae）は、新生児に呼吸器感染症、髄膜炎、敗血症などの疾患を引き起こすことがよくあります。疫学的には、母親や産科医療従事者におけるこのタイプの連鎖球菌の保有と関連しています。

健康な人の呼吸器、口、鼻咽頭、腸、膣の微生物叢の一部として存在する嫌気性連鎖球菌（ペプトストレプトコッカス）は、虫垂炎、産後敗血症などの化膿性敗血症の原因となることもあります。

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連鎖球菌感染症の臨床診断

連鎖球菌感染症の主な診断法は細菌学的検査です。検査材料は、血液、膿、咽頭粘液、扁桃腺プラーク、創傷分泌物です。分離された純粋培養菌株の検査において決定的な段階となるのは、その血清群の決定です。この目的のために2つの方法が用いられます。

• 血清学的検査 - 沈殿反応を用いて群多糖類を判定します。この検査には、対応する群特異的な血清を使用します。菌株がβ溶血性の場合、その多糖類抗原をHClで抽出し、血清群A、B、C、D、F、Gの抗血清で検査します。菌株がβ溶血を引き起こさない場合、その抗原を抽出し、血清群BおよびDの抗血清のみで検査します。群A、C、F、Gの抗血清は、α溶血性および非溶血性の連鎖球菌と交差反応することがよくあります。β溶血を引き起こさず、群BおよびDに属さない連鎖球菌は、他の生理学的検査によって同定されます。群Dの連鎖球菌は、独立した属である腸球菌として分離されます。
• この分類法は、アミノペプチダーゼ（血清群AおよびD群レンサ球菌が産生する酵素）のピロリジンナフチルアミド加水分解能に基づいています。この目的のために、血液およびブロス培養中のA群レンサ球菌の検出に必要な試薬キットが市販されています。しかし、この方法の特異度は80%未満です。

血清群 A 連鎖球菌の血清型判定は、疫学的な目的でのみ、沈殿反応 (M 血清型を判定) または凝集反応 (T 血清型を判定) のいずれかを使用して行われます。

A群、B群、C群、D群、F群、G群の連鎖球菌を検出するための血清学的反応としては、共凝集反応とラテックス凝集反応が用いられます。抗ヒアルロニダーゼ抗体および抗O-ストレプトリジン抗体の力価測定は、リウマチの診断およびリウマチ性プロセスの活性評価のための補助的な方法として用いられます。

IFM は連鎖球菌多糖類抗原の検出にも使用できます。