甲状腺機能低下症の原因と病態

大部分の症例 (90～95%) において、甲状腺機能低下症は甲状腺自体の病理学的プロセスによって引き起こされ、ホルモン産生レベルが低下します (原発性甲状腺機能低下症)。下垂体甲状腺刺激ホルモンまたは視床下部放出因子 (チロリベリン) の調節および刺激効果の阻害は二次性甲状腺機能低下症を引き起こしますが、これは原発性甲状腺機能低下症よりもかなりまれです。末梢での甲状腺ホルモン代謝の阻害 (特に_{T4から不活性な逆 T3 の生成) または臓器および組織の核受容体の甲状腺ホルモンに対する感受性の低下の結果として発生する}末梢甲状腺機能低下症の問題は、依然として議論の的となっています。加齢に伴う末梢代謝の阻害および甲状腺自体の変化の結果としての活性甲状腺ホルモンレベルの加齢関連低下の問題も、依然として議論の的となっています。 60歳以上の人口をスクリーニングしたところ、一部の研究では、顕性甲状腺機能低下症が被験者の3.4%に、前臨床甲状腺機能低下症が被験者の5.2%に検出されたが、他の研究では検出率が著しく低かった。

甲状腺機能の評価およびさまざまな臨床症候群や疾患におけるその役割は、甲状腺ホルモンの末梢代謝の変化によって複雑になる可能性があり、ネフローゼ症候群、肝硬変、時には妊娠中など、多くの疾患や症状において T3 レベルの低下につながります。

明らかに、実際の臨床診療では、甲状腺機能低下症の発生における末梢甲状腺ホルモン不応性症候群の重要性は過小評価されています。

現在、成人では慢性自己免疫甲状腺炎を基盤として発症する原発性甲状腺機能低下症が最も多く見られます。この点において、特発性甲状腺機能不全の主な亜型としての、いわゆる特発性甲状腺機能低下症という概念は大きく変化しました。慢性甲状腺炎では、甲状腺組織はリンパ浸潤の段階を経た後、徐々に萎縮し、線維組織に置換されます。甲状腺は縮小する場合もありますが、大きな変化はなく、代償性TSH過剰刺激（橋本病）による肥大がみられます。

原発性甲状腺機能低下症は、副腎、性腺、副甲状腺、膵臓の障害と様々な組み合わせで発症し、また真菌性皮膚疾患、脱毛症、白斑を呈する若年者や小児においては、原発性多内分泌機能低下症候群として知られています。自己免疫性であることは明白です。同時に、内分泌系の障害に加えて、患者は他の免疫疾患（気管支喘息、悪性貧血、萎縮性胃炎）を併発することもあります。原発性甲状腺機能低下症は、様々な原因で発症します。

1. 治療後の合併症:
   • さまざまな甲状腺疾患の外科的治療。
   • 放射性ヨウ素による中毒性甲状腺腫の治療;
   • 頸部臓器の悪性疾患（リンパ腫、喉頭癌）に対する放射線療法
   • 甲状腺毒性薬（メルカゾリル、リチウム）による不十分な治療管理;
   • 放射線造影剤を含むヨウ素含有薬剤の使用。
   • グルココルチコイド、エストロゲン、アンドロゲン、スルホンアミド薬を服用している。
2. 甲状腺の破壊的病変：腫瘍、急性および慢性感染症（甲状腺炎、膿瘍、結核、放線菌症、および非常にまれにアミロイドーシス、サルコイドーシス、シスチン症）。
3. 子宮内発育の欠陥に起因する甲状腺の形成不全（無形成または低形成）で、通常は新生児および1～2歳児に発生し、難聴やクレチン症を伴うことがよくあります。甲状腺組織の残存部分が舌下甲状腺領域や舌根部に存在する場合もあります。甲状腺奇形は、環境中のヨウ素欠乏、未治療の母体甲状腺機能低下症、または遺伝的素因によって引き起こされる可能性があります。

二次性甲状腺機能低下症は、下垂体および/または視床下部の炎症性、破壊性、または外傷性病変（腫瘍、出血、壊死、外科的および放射線による下垂体摘出術）によりTRHおよびTSHの分泌が不十分となり、甲状腺機能が低下した状態で発症します。TSH合成障害のみがみられることは極めて稀です。二次性甲状腺機能低下症は、下垂体全体（主に下垂体前葉）の病変の枠組み内で発生し、性腺機能低下症、副腎皮質機能低下症、成長ホルモン過剰症を併発するケースが一般的です。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

甲状腺機能低下症の病因

甲状腺機能低下症（特に原発性）の病因は、甲状腺ホルモンレベルの低下によって決定されます。甲状腺ホルモンは、体内の生理機能と代謝プロセスに広範囲にわたり影響を及ぼします。その結果、あらゆる種類の代謝が抑制され、組織による酸素利用が阻害され、酸化反応が遅くなり、様々な酵素系の活性、ガス交換、基礎代謝が低下します。タンパク質およびタンパク質分画の合成と異化、そして体外への排出が遅くなると、臓器や組織の血管外領域、皮膚、骨格筋、平滑筋におけるタンパク質分解産物の著しい増加につながります。特に、クレアチンリン酸は心筋やその他の筋群に蓄積します。同時に、核酸（DNA、RNA）の含有量が減少し、血液中のタンパク質組成はグロブリン分画の増加へと変化し、アルブミンが間質に濃縮され、ヘモグロビンの構造が変化します。甲状腺機能低下症の特徴であるタンパク質の膜透過性および毛細血管透過性亢進の病態生理は、ほとんど解明されていません。血管作動性物質（例えばヒスタミン）の関与が疑われていますが、より可能性が高いのは、リンパ液の排出が遅くなり、血管床へのタンパク質の還流が減少することとの関連性です。

心臓、肺、腎臓、漿液腔、そしてとりわけ皮膚のあらゆる層において、酸性グリコサミノグリカン（GAG）が過剰に沈着しており、主にグルクロン酸、そして少量ながらコンドロイチン硫酸も沈着しています。甲状腺ホルモンの直接的な影響を受ける血中線維芽細胞におけるグリコサミノグリカン濃度は、ほとんど上昇しません。著者らがAN・ナザロフ氏と共同で行った研究では、グリコサミノグリカン濃度は疾患の持続期間とともに上昇することが示されました。

過剰なグリコサミノグリカンは結合組織のコロイド構造を変化させ、親水性を高め、ナトリウムと結合します。これにより、リンパの排出が困難な状況下で粘液水腫が形成されます。

組織におけるナトリウムと水分の保持機構は、甲状腺ホルモンによって産生が抑制されるバソプレシンの過剰産生、および心房性ナトリウム利尿因子（ATF）レベルの低下によっても影響を受ける可能性があります。細胞内および間質ナトリウム濃度の上昇傾向に加え、低ナトリウム血症と細胞内カリウム濃度の低下がみられます。遊離カルシウムイオンによる組織飽和度も低下します。脂肪分解産物の利用と除去が遅くなり、コレステロール、トリグリセリド、βリポタンパク質のレベルが上昇します。

甲状腺ホルモン欠乏は脳組織の発達を阻害し、高次神経活動を抑制します。これは特に小児期に顕著です。しかし、甲状腺機能低下性脳症は成人にも発症し、精神活動と知能の低下、条件反射と無条件反射の活動の弱化が特徴です。他の内分泌腺、特に副腎皮質の生理活動は制限され、低体温下ではその機能が急速に低下します。コルチコステロイドと性ホルモンの末梢代謝も障害されます（後者は無排卵につながります）。しかし、カテコールアミンのレベルは代償的に増加しますが、甲状腺ホルモンがない場合、βアドレナリン受容体の感受性が低下するため、それらの生理学的効果は実現されません。負のフィードバック機構による血中甲状腺ホルモンレベルの低下は、甲状腺刺激ホルモンと多くの場合プロラクチンの分泌を増加させます。 TSH は甲状腺組織の代償性過形成、嚢胞や腺腫などの形成を刺激します。

甲状腺機能低下性昏睡は、呼吸中枢の抑制と心拍出量の進行性減少、脳の低酸素症の進行、そして基礎代謝反応と酸素利用率の低下に起因する全身性低代謝による低体温を基盤としています。呼吸中枢の抑制に加え、気管支分泌物の蓄積と咳嗽反射の低下により肺換気が阻害されます。重症度と予後を左右する病態形成において最も重要な因子は、副腎皮質機能低下です。意識喪失には通常、前昏睡期が先行し、この時期に甲状腺機能低下症の主要症状が集中し、悪化します。重度の低体温（30℃以下）の状態では、副腎をはじめとするすべての内臓の機能が低下します。しかし、甲状腺機能低下性昏睡の体温が正常になることは稀です。甲状腺機能低下症の既往歴や放射性ヨウ素療法の既往がない場合、診断と鑑別診断は困難な場合があります。この種の治療は後期甲状腺機能低下症につながり、その主な症状は加齢に伴う退縮を刺激します。

病理解剖学

甲状腺機能低下の原因は、多くの場合、様々な程度に現れる萎縮性変化です。重度の萎縮では、腺の重量は3～6g以下で、よく発達した結合組織層と血管を持つ肥厚した被膜で表され、その間には、厚いコロイドと扁平な濾胞細胞、またはヒュルトレ・アシュケナージ細胞を含む小さな濾胞からなる甲状腺組織の小島がいくつか存在します。間質には、マクロファージやその他の細胞が混在するリンパ浸潤がいくつか見られます。顕著な脂肪浸潤が認められる場合もあります。このような変化は通常、視床下部および/または下垂体の甲状腺刺激ホルモン機能の障害によって引き起こされる甲状腺機能低下症で発生します。

先天性甲状腺機能低下症が遺伝的原因で、甲状腺がホルモンを産生できない場合、甲状腺腫の形成が観察されます。甲状腺は甲状腺上皮の過形成および肥大によりサイズが大きくなり、線維状、固形クラスター、管状、そして稀に実質的に内容物の無い濾胞構造を形成します。甲状腺上皮は大きく、しばしば軽い空胞化した細胞質を伴います。核は特に肥大しており、巨大で醜い形になることがあります。このような上皮は激しく増殖し、甲状腺腫が急速に大きくなります。これらの患者に甲状腺亜全摘出術を行っても、根治的治療には至らない場合が多くあります。甲状腺腫はすぐに再発します。甲状腺上皮の凝固および異形成はさらに顕著になります。これらの症例は甲状腺がんと解釈されることがよくあります。しかしながら、血管浸潤や甲状腺被膜の増大が認められない以上、この病理を悪性腫瘍とみなすことはできません。これらの症例における甲状腺上皮の再発および増殖亢進は、TSHの過剰刺激によって引き起こされます。このような腺には、様々な構造、特に胎児型の腺腫が多数形成されることがよくあります。

骨格筋における甲状腺機能低下症は、一部の筋線維の肥大、横紋筋の消失、筋原線維の断裂、筋鞘の完全性の破壊、個々の筋線維の浮腫、そして筋線維に沿った核の再分布を伴う核数の増加を特徴とします。多発性筋炎のように、リンパ形質細胞浸潤が観察される場合もあります。これらの変化はすべて粘液水腫の特徴であり、粘液水腫性ミオパチーと考えられています。

粘液水腫患者の心臓では、心膜浮腫がしばしば認められ、冠動脈には多発性アテロームが認められます。心筋毛細血管の基底膜は通常、著しく肥厚しています。

下垂体はしばしば肥大し、好酸球の顆粒化の急激な減少、弱顆粒化した好塩基球の数の増加など、さまざまな変化が検出されます。

副腎皮質が萎縮します。自己免疫性甲状腺機能低下症は、副腎皮質への自己免疫障害（シュミット症候群）と併発することがあります。

甲状腺機能低下性多発神経障害は主に神経軸索変性によって引き起こされ、それが粘液水腫性ミオパシーを悪化させます。

甲状腺機能低下症は、主にコロイド性のさまざまな種類の結節性甲状腺腫、および濾胞の基底膜と腺の間質に大量のアミロイドが沈着して実質の萎縮が起こる甲状腺の全身性または孤立性アミロイドーシスを伴うことがあります。