急性リンパ性白血病の再発

小児急性リンパ性白血病の治療における成功は、再発治療成績の大幅な改善によってのみ認められます。原発性患者の治療成績と比較すると、急性リンパ性白血病の再発を呈した小児の生存率は依然として低く、5年生存率は35～40%を超えません。回復の可能性は、多剤化学療法における新たなアプローチの開発、骨髄移植などの選択肢に直接依存します。再発には、単独再発と混合再発、骨髄および髄外再発（中枢神経系損傷、精巣、他臓器への浸潤を伴う）、超早期再発（診断後6ヶ月以内）、早期再発（診断後18ヶ月まで）、および晩期再発（診断後18ヶ月）があります。原発性急性リンパ性白血病の治療とは異なり、再発に対する化学療法の世界的経験は極めて限られています。50～100人以下の患者群を分析した論文はほとんどありません。唯一の例外は、1983年に開始されたドイツのBFMグループによる一連の研究です。1997年3月までに、これらの研究では、急性リンパ性白血病の初回再発を起こした1000人以上の患者の治療結果が分析されました。患者は、再発の部位に応じてのみリスクグループに分けられました。再発治療のための化学療法プログラムは、ALL-BFMシリーズのプロトコルと他の国際プロトコルの両方に従って急性リンパ性白血病の初回患者を治療する過程で得られた知識、および腫瘍学における集中化学療法の世界的な経験を考慮して開発されました。治療は、2つの異なる高用量の細胞増殖抑制剤（治療要素（ブロック））の組み合わせを、一方の開始からもう一方の開始まで2～3週間の間隔で交互に使用することを基本としていました。各化学療法ブロックには、高用量メトトレキサート（HD MTX）と4～5種類の他の化学療法薬（R1およびR2治療要素と呼ばれる）の併用が含まれていました。ALL-REZ-BFM-90試験では、新たなR治療要素（高用量シタラビン）が追加されました。これらの試験の結果は既に発表されており、主な知見は以下のとおりです。

• 急性リンパ性白血病の初回再発の予後を決定する最も重要な要因は、最初の診断および維持療法の終了に関連した再発の時点（非常に早期の再発、早期の再発、および後期の再発）、部位（孤立性骨髄、髄外、および混合）および白血病細胞の免疫表現型です。
• 再発の発生時期によりますが、10年生存率は、後期再発の場合は38%、早期再発の場合は17%、超早期再発の場合は10%です。
• 再発部位によりますが、10年生存率は髄外再発で44%、混合再発で34%、単独骨髄再発で15%です。
• 再発性 T 細胞急性リンパ性白血病の長期生存率は 9% で、その他の免疫表現型を伴う再発性急性リンパ性白血病の長期生存率は 26% です。
• 高用量メトトレキサートの異なるレジメン（1 g/ ^m2を36時間、5 g/m2^を24時間）を使用した場合、治療結果に違いは見られませんでした。
• ALL-REZ-BFM-90 試験で治療要素 R (高用量シタラビン) を導入しても、治療結果は改善されませんでした。
• 孤立性の晩期骨髄再発に対する予防的頭蓋照射により、生存率が 20 ～ 25% 大幅に向上します。

ALL-REZ-BFM-90試験は、化学療法の強度、すなわちブロック間の休止期間（プロトコルによれば、1つの治療要素の開始から次の治療要素の開始まで21日以内）の影響を初めて確実に実証しました。最初のブロックと2番目のブロックの間の休止期間が21日未満であった66人の患者では生存率が40%、25日を超える休止期間があった65人の患者では生存率が20%でした。このように、化学療法の強度は、投与量の変更だけでなく、治療要素の密度によっても決まります。

ALL-REZ-BFM-83およびALL-REZ-BFM-90プロトコルに基づいて治療を受けた1,000名を超える患者を対象とした多変量解析により、リスク群の層別化、ひいては治療選択肢の見直しが必要であることが示されました。予後良好な少数の患者群（新しいALL-REZ-BFM-95試験のS群）を特定できます。これらは晩期孤立性髄外再発を有する患者群であり、ALLの初回再発患者全体の5～6%（1,188名中60名）に過ぎません。この群の生存率は77%です。約15%（1,188名中175名）は、早期孤立性骨髄再発を有する予後不良群（S群₃）の患者群です。彼らと、特に予後不良な患者群を区別する必要があります。すなわち、非常に早期の骨髄（単独および複合）再発とT細胞白血病の骨髄再発（全患者の25％ - 1188人中301人）です。これがグループS4です。_グループS3とS4の生存率は_わずか1〜4 _％です。両グループの治療結果は同様に不良ですが、寛解達成レベルと誘導期間中の治療誘発性死亡率のレベルには、両者の間に大きな違いがあります。グループS3では患者の80％で寛解が達成されますが_、グループS4では_{50 ％に過ぎません。難治性症例と再発の頻度が高いことに加えて、グループS3}とは異なり、グループ_S4の非常に多くの患者が治療薬の毒性作用で死亡します。一方、S群では、再発の頻度が高く、第二寛解期間が短く、8か月を超えることは稀であることから、生存率が低いことが挙げられます。最も患者数が多いのは、予後が中間の患者群（S ₂群）です。これらの患者は、後期単独骨髄再発および混合骨髄再発、早期髄外再発、およびT細胞白血病の髄外再発を呈します（1188人中652人、全患者の55%）。この群の平均生存率は36%（30%から50%）です。

このリスクグループへの層別化は、ALL-REZ-BFM-95プロトコルの基礎です。S3およびS4_{群の患者に対する本研究の主な治療方針は、導入期における化学療法のより強力なタイミングと、細胞増殖}抑制薬の総投与量を減らすことによる毒性の低減です。この目的のため、最初の2つの治療要素R1_およびR2_は、より強度の低いブロックF1およびF2、治療要素R3に置き換えられました。 除外されます。特に予後不良な患者（グループS ₄）の治療も変更されました。その本質は、イダルビシンやチオテパなどの細胞増殖抑制薬の新たな試験的併用療法を用いて、腫瘍細胞の薬剤耐性を克服しようとする試みです。これらの患者に対する高用量の強化化学療法は完全に除外されます。各治療要素後の化学療法継続の妥当性については、個々の症例ごとに個別に判断されます。

急性リンパ性白血病の再発に対する新たな治療法（骨髄移植、免疫療法など）が開発されています。BFMグループの研究では、晩期再発の小児患者に最適な治療法は多剤化学療法であることが示されています。骨髄移植は、腫瘍が治療に感受性がある場合、早期（超早期）再発または再発再発の症例に最もよく実施されます。晩期再発に対する多剤化学療法による良好な治療成績は、骨髄移植の前処置レジメンの毒性よりも優れているためです。

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