インターフェロンおよび多発性硬化症

多発性硬化症の治療におけるインターフェロンの予備試験は、1980年代初期に開始された。インターフェロンは、ウイルス感染から細胞を保護する可溶性物質として1957年にIsaacsおよびLindemannによって最初に記載された。その後、それは、インターフェロンは、抗増殖および免疫調節効果を発揮し、効果的な抗腫瘍剤であることができることが判明しました。旧を含むINFA（15亜型）iINFb *（サブタイプ1）およびII型インターフェロンを含むI型インターフェロンを分泌します。さらに、INF-tittaとINF-omegaの2種類以上のインターフェロンがあります。I型インターフェロンは、類似の構造的および機能的特徴および共通の受容体を有する。II型インターフェロンは構造が異なり、別の受容体と相互作用する。それにもかかわらず、彼らの行動の生物学的メカニズムは類似している。インターフェロンは、細胞表面受容体に結合し、転写因子のファミリーは、STATタンパク質（Signa1トランスデューサ及び転写の活性化因子 - 信号送信機および転写の活性化因子）と呼ばれる活性化する核に移行れるDNA結合タンパク質と複合体を形成するの転写を調節しますインターフェロン刺激遺伝子-ISG。IおよびIIインターフェロンは、その作用の特異性を事前に決定することができSTAT依存性タンパク質のチロシンリン酸化に関与アクティブ化するタンパク質の種類を持っています。

I型インターフェロン。INFおよびINFB *は、166アミノ酸を含む糖タンパク質であり、アミノ酸配列の34％が同一である。それらの遺伝子は9番染色体に局在する。INFは主に白血球によって産生され、INFB *は線維芽細胞である。しかしながら、いくつかの細胞は、両方のタイプのインターフェロンを産生する。インターフェロン産生は、二重クリンプされたウイルスDNA、INFおよびINFによって誘導される。抗ウイルス効果は、インターフェロン活性のマーカーである2'5'-オリゴアデニル酸を介して行われる特定の酵素の選択的誘導によって提供される。I型インターフェロンはまた、抗増殖効果を有し、細胞分化を促進する。

多発性硬化症の長期治療における最初の重要なステップは、1993年に行われたとき、疾患の経過に重要な影響力を発揮することができたと多発性硬化症での使用が承認された最初のINFbeta1b非細胞毒性薬。効力は多第III相試験で証明されているが大幅に低減増悪の頻度での処理は、最初の増悪及び増悪重症度およびMPTデータによる脳損傷の程度の期間の持続時間を減少させることを示しました。さらに、対照群と比較して、インターフェロンで処置された患者の機能欠損の程度の減少傾向が見られた。MRIは、支持体の有効性の重要なマーカーとして役立っと対照群で一方INFBによる処理は、T2強調画像上で識別病変の全体積の安定化を観察したことを実証 - 病巣の数および体積が増加しました。

第2相薬INFB（INFB1a）は、フェーズⅢ試験の結果を基に1996年に多発性硬化症の患者に使用することが認められ、2年以内に機能障害が緩やかに低下することが示された。また、MRIにおけるガドリニウム対照病巣の数によって推定されるこの疾患の活動性の低下もあった。

インターフェロンβ1b。INFBeta1bは、組換えINFBb遺伝子を含むエシェリヒア・コリ（Escherichia co1i）によって産生される非グリコシル化タンパク質である。分子中では、シリーズの17番目の位置にあるINFFet1iは、その安定性を保証するシステインに置き換えられている。多発性硬化症の患者では、1日おきに8百万国際単位（MME）または0.25mgの用量で皮下投与される。0.25mgの導入後の血清中の薬物の濃度は、8〜24時間後にピークに達し、次いで48時間までにベースラインまで低下する。生物学的活性は、末梢血単核細胞の2」、5'-オリゴアデニル酸合成酵素にINFbeta1b血清ベータ2ミクログロブリン、ネオプテリン、および活性を測定することによって評価されます。健常者では8MME薬の単回投与は、48〜72時間後にピークに達し、これらのバイオマーカーのレベルの増大を引き起こす。レベルが安定して一日を通しての薬剤の導入により1週間の治療後に増加したまま。単回注射後、β2-ミクログロブリンのレベルは2mg / mlのピーク濃度に達し、1週間の治療後も安定して上昇する。

多発性硬化症の治療におけるINF-β1bの臨床的有効性は、寛解型多発性硬化症の患者372人を含む二重盲検プラセボ対照臨床試験において実証された。このグループの患者の平均年齢は36歳であり、その病気の平均期間は4年間であった。平均して、患者は研究に含める前の2年間に3.5回の悪化を示した。3つの群が形成された - 1人の患者において、薬物は8 MMEの投与量で投与され、別の投与量では1.6 MMUで投与された。2年間の治療後、インターフェロンの高用量を投与された群では、対照群と比較して、年間の悪化の平均回数が有意に高かった。中間結果をマークし、薬剤の低用量で治療を受けた患者では（ - 0.84年間増悪の平均数は、MME 8の背景に、1.6 MME- 1.17の背景に、対照群では1.27でした）。8 MMEを注射した患者では、中等度および重度の悪化の頻度が2倍減少した。より高用量を注射した患者のより大きな割合は、2年間で悪化を示さず、36（8MME）および18（プラセボ）であった。MRIデータはまた、薬物の有効性を確認した。MRIは、すべての患者について毎年実施され、52人の患者のサブグループにおいて、1年間6週間ごとに実施された。両方の場合において、高用量のインターフェロンを注射した群は、新病巣の数および病巣の総容積の減少で表される疾患の活性の統計的に有意な低下を示した。これらのデータにもかかわらず、EDSSで測定した機能的欠陥の重篤度は、インターフェロンを注射した群または対照群のいずれにおいても3年間に有意に変化しなかった。それにもかかわらず、高用量のインターフェロンを使用した群の機能的欠損の減少傾向があった。したがって、この研究は、機能的欠陥の状態に適度な影響を明らかにするには不十分であった。

副作用のため、高用量でインターフェロンを使用したグループから10人、低用量のインターフェロンを使用したグループから5人が16人が試験から出ました。この研究からの撤退の理由は、肝機能パラメータの変化、注射部位の痛み、疲労、心リズム障害、アレルギー反応、吐き気、頭痛、インフルエンザ様症状、倦怠感、混乱しました。INFBeta1bで治療された患者のうち、1件の自殺と4件の自殺企図も認められた。一般に、副作用は高用量で使用された群でより頻繁であった。注射部位での反応は69％の症例で発熱、58％の症例で発熱、41％の症例で筋肉痛が認められた。これらの副作用は治療3カ月後に弱くなり、1年後に対照群で観察された頻度に達した。

この研究の結果に基づいて、独立して動く能力を保持した寛解型の多発性硬化症患者にINFBeta1bの使用が承認された。患者の初期コホートの5年間のフォローアップは、悪化の頻度の減少は持続するが、3年目に統計的有意性を失うことを示した。すべての群の研究から撤退した患者は、研究を完了した患者よりもMRIデータによれば、悪化の頻度が高く、病気の進行がより顕著であったことが認められた。いくつかの研究において、薬物の有効性は、二次進行性多発性硬化症においても評価された。進行の減少率があったそのうちの一つでは、臨床データおよびMRIデータの両方で、他に - INFbeta1bは、増悪の頻度を低減し、MRIのパラメータを向上させる）が、機能的欠陥の蓄積速度に統計的に有意な影響を与えませんでした。

INFBET1bの副作用

• 好中球減少症18％
• 月経周期の障害17％
• ロイコフェニア16％
• 15％の倦怠感
• パニック8％
• 息切れ8％
• 注射部位での壊死2％
• 注射部位での反応率85％
• 76％のインフルエンザ様症状の複合体
• 発熱59％
• アステニア49％
• 渋さ46％
• 筋肉痛44％
• 汗をかく23％

多発性硬化症におけるINFBbの作用機序を解明しようとする多くの研究がなされている。それは、インビトロで活性化Tリンパ球によるゼラチナーゼの分泌を阻害し、人工基底膜を通る移動を阻害することに留意されたい。他の研究では、INFPの影響下で、接着分子の濃度の減少、IL-10の分泌の増加、T細胞活性化の阻害、TNFレベルの低下、およびIL-6産生の刺激が見出された。

インターフェロン-β1a。INFB1aは、チャイニーズハムスター卵巣細胞によって産生される完全なアミノ酸配列を有するグリコシル化組み換えインターフェロンである。薬物は、1週間に1回、6MMU1の用量で筋肉内投与される。健康な個体へのこの用量の単回注射は、血清中のβ2-ミクログロブリンのレベルを上昇させ、48時間でピークに達し、低レベルではあるが4日間、上昇したままである。この用量は、生物学的マーカーを誘導するので、研究のために選択された。副作用はアセトアミノフェン（パラセタモール）で補正することができ、実験の盲目的な性質を維持することができました。

臨床試験において、有効性及びINFb1a 1点のEDSS評価の低下が存在する時間を使用する主なアウトカム指標として、神経学的欠損の進行を遅くする能力、および増悪の頻度を評価しました。この試験では、治療の2年目の終わりまでに、プラセボ群の患者の34.9％および試験薬物で治療された群の患者の21.4％が確立されたエンドポイントに達した（p = 0.02）ことが示された。悪化の頻度は、2年の試験を完了した患者では30％、すべての患者ではわずかに18％減少しました。ガドリニウムと対比した病巣の数および容積の測定はT2強調画像の全病変容積ではなく、INF1bで処置した患者におけるこれらのパラメータの有意な減少を示した。副作用はINFBet1bで観察されたものと類似しており、頭痛、インフルエンザ様症状、筋肉痛、発熱、無力症および悪寒を含んでいた。

これらの結果に基づき、INF 1bは、多発性硬化症の寛解型の患者に使用することが認可された。その後の研究では、薬物と二次的に進行性の多発性硬化症のある種のプラスの効果があったが、送達形態よりも確実性は低い。最近では、INFb1aは、視神経炎、脊髄炎、または幹小脳症状を特徴とする、単一エピソードdemieliniziruyushego病患者において臨床的に明確な多発性硬化症の発達を遅らせることが示されました。

その他のインターフェロン。INFは寛解型の患者および二次的に進行性の多発性硬化症の患者で試験されたが、米国ではMSでの使用が認められていない。小規模な研究の結果は、MRIデータから推測される悪化の頻度の確実な低下および疾患の進行の低下を示す。

INFTは、その分泌がウイルスまたは二重捲縮DNAによってそれほど強く誘導されない点で、I型インターフェロンとは異なる。それは毒性が低く、その合成はより長くなる。これは、羊または牛などの反芻動物の妊娠のホルモンマーカーとして最初に同定された。INFTは、I型インターフェロンのような免疫調節活性を有し、スーパー抗原活性化によって誘導されるEAEの発生を阻止する。

インターフェロン患者の治療。多発性硬化症のINFBbの使用に関する適応症は、臨床試験の設計に基づいて策定されています。したがって、INFBb 1bは、再発性多発性硬化症の患者に使用することが推奨され、独立して動く能力を保持し、臨床増悪の頻度を減少させる。INFB 1aは、多発性硬化症の寛解型の患者の治療に推奨され、機能的欠陥の発症を遅らせ、臨床増悪の頻度を減少させる。いずれの薬剤も、二次進行性または主進行性多発性硬化症での使用が正式に承認されていない。さらに、これらの薬物は、副作用の頻度および重症度、用量および投与経路が異なるが、このまたは別の薬物がどのような場合に好ましいか合意はない。

1994年には、IFNbb 1bをより重度の疾患の患者または本研究に含まれているものよりも他の形態の患者に投与することが推奨されるかどうかを決定するために専門家集団が特別に組織された。このグループは、INFBb 1bが多発性硬化症を寛解させるのに有用である可能性があると結論した。患者の年齢が50歳を超えるか、頻繁に悪化した場合に独立して動く能力がなくなった。グループはまた、進行的に再発する経過を有する患者において、インターフェロンによる治療も有効であると結論付けた。INFBb 1bの治療を中止するための基準として、研究と同じ基準を用いることができることに留意されたい。

悪影響。インターフェロンの副作用は用量依存性であり、継続的な治療で弱くなる傾向がある。これらは、注射部位での反応、インフルエンザ様症状、情動障害、血球数の減少、肝臓酵素のレベルの上昇を含む。徐々に投与量を増やしたり、患者や介護者を訓練したり、適切な注射技術、治療開始時に患者をより頻繁に監視したりすることは、インターフェロンによるうまくいった治療に貢献します。注射部位での反応は、しばしば患者に特に懸念を引き起こす。それらは、軽度の紅斑から皮膚壊死に及ぶ。導入場所の生検では、白血球浸潤および血管の血栓が明らかになる。溶液の加熱およびより遅い注入速度は、関連する不快感を低減する。患者は、（例えば、就寝時）少ない活性である場合にインフルエンザ様症状は、期間中のアセトアミノフェン（パラセタモール）、非ステロイド性抗炎症薬またはペントキシフィリンおよび薬物投与によって減少させることができます。簡単なうつ病は薬理学的助けを借りて矯正することができます。しかし、医師は、持続的または重度のうつ状態または感情的不安定状態に対して注意を払う必要があります。短期間の薬用休暇は、情動障害の発症に対するインターフェロンの寄与を決定するのに役立つだろう。薬剤の1つに不耐性がある場合、患者のINFFを別の薬剤に移すことができる。

専門家グループは、インターフェロン1bが、動く能力を失った、または動かなくなった患者、および卒中再発の経過および50歳を超える患者において有用であり得ることを示唆した。

薬剤を注入、注射及び4Hポスト噴射の瞬間に、注射前4時間解熱剤/鎮痛薬（アセトアミノフェン、アスピリン又は他の非ステロイド性抗炎症剤）を指定するための薬剤の半分の用量で投与治療の最初の2~4週間で推奨副作用の可能性を低減します夕方に 患者は注射の正しい技法を教えるべきです。

トランスアミナーゼがベースラインに戻る前に、トランスアミナーゼの活性がわずかに増加した薬物を一時的に中止し、その後、全用量の1/4から治療を再開し、忍容性に応じて用量をさらに増加させることが可能である。トランスアミナーゼのレベルが（通常よりも10倍以上高い）持続的かつ高率に増加すると、薬物をキャンセルする必要があります。

増悪または病状の悪化を伴って1年間治療を継続している患者は、中和抗体（試験キットはVelekh研究所から入手可能）を研究することが示されている。3ヶ月の間隔を有する2つの陽性結果は、中和抗体の産生を示す。

抗うつ薬と精神療法でうつ病の程度を改善することができます。選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、疲労を起こしにくいので、利点を有する可能性がある。

注射部位での軽度の反応により、治療を継続することができる。定期的に、資格のある医療専門家が注射の正確性をチェックする必要があります。注射部位における皮膚の壊死または注射部位における他の発現反応（例えば、筋膜炎）は、薬物の一時的または完全な中断を必要とする。

CINF / fの中和抗体。中和抗体は、INFBeta1bおよびINFP1aの両方の投与の際に生じる。臨床試験では、INFBeta1bで処置した患者の38％において中和抗体が検出された。抗体を有する患者における悪化の頻度は、プラセボで治療された群における悪化の頻度以上である。中和抗体を有する患者の割合は、1.6MIUおよび8MMEの用量でINFBb 1bで処置した患者においてほぼ同じである。抗体を有する患者の副作用は、抗体を有する患者が検出されなかった頻度で発生した。INFBの治療を受けている患者では、頻繁な悪化または進行を伴い、1年続く場合に抗体を中和するための試験を行うことが推奨される。最初の試験の結果が肯定的または疑わしい場合、3ヶ月後にフォローアップ試験が推奨される。

INFB1aの治療では、中和抗体が1年の終わりまでに患者の14％、研究の2年目の終わりまでに患者の22％で検出され、プラセボ治療群の患者のわずか4％で検出された。予備データによれば、中和抗体が検出されると、臨床およびMRIデータの両方におけるINFB1aの有効性も低下する。

おそらくINFの分泌の誘導のために、INFBbの治療開始時に悪化のリスクが増加することが指摘された。この仮定は、INFBb 1bの治療開始後最初の2ヶ月間に検出された末梢血中のINF分泌単核細胞の数の増加を示すデータに基づく。最初の3ヶ月間、INF1aの治療はまた、悪化の頻度の増加およびMRI上の新しい病巣の出現を示す。INFIbの臨床試験では、悪化の頻度の減少は治療開始後わずか2カ月で観察された。

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