インターフェロンと多発性硬化症

多発性硬化症の治療におけるインターフェロンの予備試験は、1980年代初頭に開始されました。インターフェロンは、1957年にアイザックスとリンデマンによって、細胞をウイルス感染から保護する可溶性物質として初めて報告されました。その後、インターフェロンには抗増殖作用と免疫調節作用があり、効果的な抗腫瘍剤として作用することが発見されました。インターフェロンには、INFa（15のサブタイプ）とINFb*（1つのサブタイプ）を含むI型インターフェロンと、INFuを含むII型インターフェロンがあります。さらに、INF-θとINF-ωという2種類のインターフェロンがあります。I型インターフェロンは構造的および機能的特性が類似しており、共通の受容体を有しています。II型インターフェロンは構造が異なり、異なる受容体と相互作用します。しかし、その生物学的作用機序は類似しています。インターフェロンは細胞表面の受容体に結合し、STATタンパク質（Signa1 Transducers and Activators of Transcription）と呼ばれる転写因子ファミリーを活性化します。STATタンパク質はDNA結合タンパク質と複合体を形成し、それを介して核に移行し、インターフェロン刺激遺伝子（ISG）の転写を調節します。I型インターフェロンとII型インターフェロンは、STATタンパク質のチロシン依存性リン酸化に関与するタンパク質を異なる方法で活性化するため、その作用の特異性が決定されている可能性があります。

I型インターフェロン。INFaとINFb*は166個のアミノ酸からなる糖タンパク質で、アミノ酸配列の34%が一致しています。これらの遺伝子は9番染色体上に局在しています。INFaは主に白血球によって産生され、INFb*は線維芽細胞によって産生されます。しかし、一部の細胞は両方のタイプのインターフェロンを産生します。インターフェロンの産生は、二本鎖ウイルスDNA、INFaとINFuによって誘導されます。抗ウイルス効果は、インターフェロン活性のマーカーである2'5'-オリゴアデニル酸を介して特定の酵素を選択的に誘導することによって得られます。I型インターフェロンには抗増殖作用もあり、細胞分化を促進します。

多発性硬化症の長期治療における最初の大きな一歩は1993年に踏み出されました。INFbeta1bは、この疾患の経過に大きな効果を発揮できる初の非細胞毒性薬となり、多発性硬化症への使用が承認されました。この薬の有効性は多施設共同第III相試験で実証され、この治療により、増悪の頻度、初回増悪までの期間、増悪の重症度、MRIによる脳損傷の程度が有意に減少することが示されました。さらに、インターフェロン治療を受けた患者は、対照群と比較して機能障害の程度が減少する傾向が認められました。MRIは有効性の重要な補助マーカーとして機能し、INFbeta治療はT2強調画像で検出された病変の総体積の安定化を伴うのに対し、対照群では病変の数と体積が増加することが示されました。

2つ目のINF-β薬（INF-β 1a）は、2年間にわたる第III相試験の結果に基づき、1996年に多発性硬化症患者への使用が承認されました。この試験では、同薬が機能障害を2年間でわずかに軽減することが示されました。また、MRIにおけるガドリニウム増強病変の数で測定された疾患活動性の低下も認められました。

インターフェロンβ1b。INFβ1bは、大腸菌によって産生される非グリコシル化タンパク質で、組み換え型INFb遺伝子を含みます。INFβ1i分子では、17番目のシステインがシステインに置換されており、これにより安定性が確保されています。多発性硬化症患者には、この薬剤を800万国際単位（IU）、すなわち0.25 mgを隔日で皮下投与します。0.25 mg投与後の血清中の薬剤濃度は8～24時間で最高値に達し、その後48時間で初期濃度まで低下します。INFβ1bの生物学的活性は、血清中のβ2ミクログロブリン、ネオプテリン濃度、および末梢血単核細胞中の2', 5'-オリゴアデニル酸合成酵素活性を測定することによって評価されます。健康な人では、8MMEを単回注射すると、これらの生物学的マーカーの値が上昇し、48～72時間後にピークに達します。この値は、1週間の治療後も安定した高い状態を維持し、1日おきに投与を継続します。単回注射後、β2ミクログロブリン値は2mg/mLの最高濃度に達し、1週間の治療後も安定した高い状態を維持します。

多発性硬化症の治療におけるインターフェロンベータ1bの臨床的有効性は、再発寛解型多発性硬化症患者372名を対象とした二重盲検プラセボ対照臨床試験で実証されました。対象群の患者の平均年齢は36歳、平均罹病期間は4年でした。試験参加前の2年間に、患者は平均3.5回の増悪を経験しました。試験は3つのグループに分けられ、1つのグループでは8 MME、2つのグループでは1.6 MMEの薬剤が投与され、3つ目のグループではプラセボが使用されました。治療開始から2年後、年間の平均増悪回数は、対照群と比較して、インターフェロンの投与量が多いグループで有意に多くなりました。より低用量の薬剤を投与された患者では、中間的な結果が認められた（1年間の平均増悪回数は、対照群で1.27回、1.6 MMEで1.17回、8 MMEで0.84回）。8 MMEを投与された患者では、中等度および重度の増悪の頻度が2分の1に減少したことが認められた。より高用量を投与された患者では、2年間増悪がなかった患者の割合がより高く、それぞれ36人（8 MME）および18人（プラセボ）であった。MRIデータによっても、薬剤の有効性が確認された。MRIは、すべての患者で毎年実施され、52人の患者のサブグループでは1年間6週間ごとに実施された。どちらの場合も、高用量のインターフェロンを投与されたグループで、新しい病巣の数と病巣の総量の減少として表された、統計的に有意な疾患活動性の減少が認められた。これらの知見にもかかわらず、EDSSで測定した機能障害の重症度は、インターフェロン群と対照群のいずれにおいても3年間にわたり有意な変化は見られませんでした。しかし、高用量インターフェロン群では機能障害が軽減する傾向が見られました。したがって、本研究では機能障害へのわずかな影響を検出するには検出力が不十分でした。

有害事象のため、合計16名の被験者が試験から脱落しました。うち10名は高用量インターフェロン群、5名は低用量インターフェロン群でした。試験からの脱落理由は、肝機能検査値の変動、注射部位の痛み、倦怠感、不整脈、アレルギー反応、吐き気、頭痛、インフルエンザ様症候群、倦怠感、錯乱でした。また、INFbeta1b投与群では、自殺が1件、自殺未遂が4件発生しました。全体として、有害事象は高用量群でより多く認められ、注射部位反応は69%、発熱は58%、筋肉痛は41%に認められました。これらの有害事象は治療開始3ヶ月後には治まる傾向があり、1年後には対照群で観察された頻度に戻りました。

この研究の結果に基づき、INFbeta1bは、自立して移動する能力を保持している再発寛解型多発性硬化症患者への使用が承認されました。最初の患者コホートの5年間の追跡調査では、増悪頻度の減少は維持されたものの、3年目には統計的有意性を失ったことが示されました。研究を中止したすべてのグループの患者は、研究を完了した患者よりも増悪頻度が高く、MRIデータによると病気の進行がより顕著であることが注目されました。いくつかの研究では、二次進行性多発性硬化症におけるこの薬の有効性を評価しました。そのうちの1つは、臨床データとMRIデータの両方によると進行速度の低下を示しました。一方、別の研究では、INFbeta1bは増悪頻度を減少させ、MRIパラメータを改善しましたが、機能障害の蓄積速度に統計的に有意な効果はありませんでした。

INFbeta1bの副作用

• 好中球減少症 18%
• 月経周期障害 17%
• 白血球減少症 16%
• 倦怠感 15%
• 動悸 8%
• 息切れ 8%
• 注射部位壊死 2%
• 注射部位反応 85%
• インフルエンザ様症状の複合 76%
• 発熱 59%
• 無力症 49%
• 悪寒 46%
• 筋肉痛 44%
• 発汗 23%

多発性硬化症におけるINFbの作用機序を解明しようと試みられた研究は数多くあります。in vitroにおいて、INFbは活性化Tリンパ球によるゼラチナーゼの分泌を阻害し、人工基底膜を介した遊走を阻害することが報告されています。また、INFbの影響下では、接着分子濃度の低下、IL-10の分泌増加、T細胞の活性化抑制、TNFレベルの低下、IL-6産生の促進がみられることが明らかになっています。

インターフェロンβ1a。INFb 1aは、チャイニーズハムスター卵巣細胞によって産生される、完全なアミノ酸配列を有する糖鎖組換えインターフェロンです。この薬剤は、週1回、6MME1の用量で筋肉内投与されます。健康な被験者にこの用量を単回投与すると、血清中のβ2ミクログロブリン値が上昇し、48時間後にピークに達し、その後4日間、低値ではあるものの高値を維持します。この用量は、生物学的マーカーを誘発するため、本研究で選択されました。副作用はアセトアミノフェン（パラセタモール）で軽減できるため、実験の盲検性を維持することができました。

INFb1aの有効性と神経学的欠損の進行を遅らせる能力を評価する臨床試験では、EDSSが1ポイント低下するまでの時間と再発率を主要評価項目として使用しました。この研究では、治療2年目の終わりまでにプラセボ群の患者の34.9%と治験薬群の患者の21.4%が設定されたエンドポイントに到達したことがわかりました（p = 0.02）。再発率は、2年間の試験を完了した患者では30%有意に減少しましたが、すべての患者では18%減少しました。T2強調画像でガドリニウム増強病変の数と体積を測定しましたが、病変の総体積は測定しませんでしたが、INFb1aで治療した患者ではこれらのパラメータが有意に減少していることが明らかになりました。副作用はINFbeta1bで見られるものと同様で、頭痛、インフルエンザ様症状、筋肉痛、発熱、無力症、悪寒などがありました。

これらの結果に基づき、INFb1aは再発寛解型多発性硬化症患者への使用が承認されました。その後の研究では、二次性進行型多発性硬化症においても本薬の有益な効果が認められましたが、再発寛解型多発性硬化症ほど明確な効果は得られませんでした。最近、INFb1aは、視神経炎、脊髄炎、または脳幹・小脳症状を呈する脱髄疾患を一度発症した患者において、臨床的に意義のある多発性硬化症の進行を遅らせることが示されました。

その他のインターフェロン。INFaは再発寛解型および二次進行型MSの両方で試験されていますが、米国ではMSへの使用は承認されていません。小規模な研究では、MRIで測定した再発率と疾患進行の有意な減少が示されました。

INFtは、ウイルスや二本鎖DNAによる分泌誘導がそれほど強くないという点でI型インターフェロンとは異なります。毒性は低く、合成はより長時間にわたります。羊や牛などの反芻動物における妊娠のホルモンマーカーとして初めて同定されました。INFtはI型インターフェロンと同様に免疫調節作用を有し、スーパー抗原活性化によって引き起こされるEAEの発症を阻害します。

インターフェロンによる患者治療。多発性硬化症におけるINFbの使用適応は、臨床試験の設計に基づいて策定されています。したがって、INFb 1bは、自立歩行能力を維持している再発性多発性硬化症患者において、臨床増悪の頻度を減らすために推奨されています。INFb 1aは、再発性多発性硬化症患者の治療において、機能障害の進行を遅らせ、臨床増悪の頻度を減らすために推奨されています。これらの薬剤はいずれも、二次進行性または一次進行性多発性硬化症への使用が正式に承認されていません。さらに、これらの薬剤は副作用の頻度と重症度、投与量、投与経路が異なるため、どちらの薬剤を優先すべきかについてのコンセンサスはありません。

1994年には、本研究の対象患者よりも重症度の高い患者や病態の異なる患者にINFb 1bを処方することが適切かどうかを判断するための特別専門家グループが招集されました。グループは、再発寛解型多発性硬化症において、患者が50歳以上であるか、自立歩行能力を喪失し、頻回の増悪を経験する場合、INFb 1bが有用である可能性があると結論付けました。また、進行性再発型の患者に対してもインターフェロン治療が有効である可能性があると結論付けました。なお、本研究で用いられた基準は、INFb 1bの投与中止基準として使用できることが留意されています。

副作用。インターフェロンの副作用は用量依存的であり、治療を継続することで軽減する傾向があります。副作用には、注射部位反応、インフルエンザ様症状、情動障害、血球数減少、肝酵素上昇などがあります。徐々に用量を増加すること、患者または介護者への適切な注射法の指導、そして治療開始時の患者のモニタリング頻度を高めることが、インターフェロン治療の成功に寄与します。注射部位反応は、患者にとって特に厄介な症状です。軽度の紅斑から皮膚壊死まで、症状は様々です。注射部位生検では、白血球浸潤と血管血栓症が認められています。注射液を温め、注射速度を遅くすることで、注射部位反応に伴う不快感を軽減できます。インフルエンザ様症状は、アセトアミノフェン（パラセタモール）、非ステロイド性抗炎症薬、またはペントキシフィリンを使用することで軽減できます。また、患者の活動性が低い時間帯（例：就寝前）に薬剤を投与することで軽減できます。軽度のうつ病は、薬物療法で改善できます。しかし、医師は持続性または重度のうつ病や情緒不安定には注意を払う必要があります。短期間の休薬は、インターフェロンが情緒障害の発症にどの程度寄与しているかを判断するのに役立ちます。INFb系薬剤のいずれかが患者に耐えられない場合は、他の薬剤に切り替えることができます。

専門家グループは、インターフェロン1bは、介助が必要な患者や運動能力を失った患者、進行性再発の経過をたどる50歳以上の患者に有効である可能性があると示唆した。

副作用の可能性を低減するため、治療開始後2～4週間は薬剤の半量を投与し、注射の4時間前、注射時、および注射後4時間に解熱鎮痛剤（アセトアミノフェン、アスピリン、またはその他の非ステロイド性抗炎症薬）を処方し、夕方に薬剤を投与することが推奨されます。患者には正しい注射方法を指導する必要があります。

トランスアミナーゼ活性がわずかに上昇した場合は、初期値に戻るまで一時的に薬剤を中止することができます。その後、全用量の4分の1から治療を再開し、その後、忍容性に応じて用量を増量します。トランスアミナーゼ値の上昇が持続的かつ著しい場合（基準値の10倍以上）は、薬剤の投与を中止する必要があります。

1年間継続して治療を受けている患者において、増悪の頻度が増加した場合、またはその他の点で症状が悪化した場合は、中和抗体検査が適応となります（検査キットはVeleh研究所製です）。3ヶ月間隔で2回陽性反応が出た場合、中和抗体が産生されていることを示します。

軽度のうつ病は、抗うつ薬と心理療法で治療できる場合があります。選択的セロトニン再取り込み阻害薬は、疲労感を軽減するため、効果がある可能性があります。

軽度の注射部位反応が発生した場合は、治療を継続できます。定期的に、資格のある医療専門家が注射が正しく行われているか確認する必要があります。注射部位の皮膚壊死やその他の重篤な反応（例：筋膜炎）が現れた場合は、薬剤の一時的または完全な投与中止が必要です。

CIFN/fに対する中和抗体。中和抗体はcIFNbeta1bとcIFNb1aの両方で検出されます。臨床試験では、cIFNbeta1bで治療した患者の38%で中和抗体が検出されました。抗体陽性患者の増悪頻度は、プラセボ群の増悪頻度と同等かそれ以上でした。中和抗体陽性患者の割合は、cIFNb 1bを1.6 MMEおよび8 MMEの用量で投与された患者でほぼ同じでした。抗体陽性患者の有害事象は、抗体が検出されなかった患者と同じ頻度で発生しました。cIFNb治療を受けている患者では、治療を1年間継続し、頻繁な増悪が発生するか、病気の進行が認められる場合に、中和抗体の検査を行うことが推奨されます。初回検査の結果が陽性または疑わしい場合は、3か月後に再検査を行うことが推奨されます。

INFb1aによる治療では、試験開始1年目末までに患者の14%、2年目末までに患者の22%で中和抗体が検出されましたが、プラセボ群ではわずか4%でした。予備データによると、中和抗体が検出された場合、臨床的にもMRIデータからもINFb1aの有効性は低下します。

INFb治療開始時には、おそらくINFy分泌の誘導により、増悪リスクが高まることが指摘されています。この仮説は、INFb 1b治療開始後2ヶ月で末梢血中のINFy分泌単核細胞数の増加が検出されるというデータに基づいています。また、INFb 1a治療開始後3ヶ月では、増悪頻度の増加とMRIにおける新たな病巣の出現も認められています。INFbShの臨床試験では、治療開始後わずか2ヶ月で増悪頻度の減少が認められました。

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