ハンチントン病

ハンチントン病は常染色体優性神経変性疾患であり、中年から始まる進行性認知障害、不随意運動、および運動の協調によって特徴付けられる。診断は遺伝子検査によって確認されます。治療は主に対症療法です。血縁者は遺伝子検査を受けることをお勧めできます。ジョージ・ハンチントンは、ロングアイランドの居住者からの家族性の病気の症例を調べた後、1872年にこの状態を説明した最初の人でした。

ハンチントン病の罹患率は、人口10万人当たり約10例であり、その晩期発症を考えると、10万人中約30人が一生のうちに50％の危険性を冒しています。ほとんどの場合、この疾患は35〜40歳で発症しますが、発症年齢の幅はかなり広く、最も早期の発症は3歳で、最も最近の発症は90歳です。当初、この疾患は１００％の浸透度を特徴とすると考えられていたが、現在ではこれが常に当てはまるとは限らないと考えられている。父親から病気の遺伝子を受け継いだ人では、病気は母親から病理学的遺伝子を受け継いだ快適さよりも平均3年早く現れます。同時に、父から病理学的遺伝子を受け継いだ患者の約80％において、この疾患は最大20年まで発症します。子孫における遺伝的欠陥の早期の出現の現象は予期と呼ばれます。

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ハンチントン病の原因は何ですか？

ハンチントン病には優しい好みはありません。尾状核の萎縮が示され、そこでは小さなニューロンが変性し、そして神経伝達物質 - ガンマ - アミノ酪酸（GABA）および物質Pのレベルが減少する。

アミノ酸グルタミンをコードするＣＡＧ ＤＮＡ配列（システイン - アラニン - グリシン）の数の増加（「拡大」）を有する突然変異遺伝子は、ハンチントン病の発症の原因である。この遺伝子の産物であるラージプロテインゲーティングは、過剰な量のポリグルタミン残基を含み、これが未知のメカニズムによって疾患を引き起こします。より多くのCAGを繰り返すほど、疾患はより早くデビューし、その経過はより重くなります。世代から世代へと、繰り返しの数は増加するかもしれません、そして、それは時間とともに家族表現型の悪化をもたらします。

パーキンソン病における遺伝的および生化学的変化に対するかなりの関心にもかかわらず、疾患遺伝子の検索は1970年代後半まで成功しなかった。このとき、Nancy WexlerとAllan Tobin（A. Tobin）は、Huntington病の遺伝子を探索するための戦略を議論するために、遺伝性疾患財団が主催するワークショップを開催しました。会議に参加したDavid Houseman（D. Housman）、David Botstein（D. Votstein）、およびRay White（R. White）は、新たに開発されたDNA組換え技術がこの目的を達成するのに役立つことを示唆しました。開発中のプロジェクトの重要な仕事は、何世代にもわたってハンチントン病に罹患している大家族を探し、DNAサンプルを入手することでした。1979年に、ベネズエラと米国からの科学者の共同プロジェクトが開始されました。そして、それはマラケイボ湖（ベネズエラ）の海岸に住んでいるハンチントン病を持つ大家族の調査を含みました。1983年に、ハンチントン病の遺伝子は第4染色体の短腕の終わりに位置し（Gusellaら、1983）、この遺伝子の突然変異がサイトカイン - アデニン - グアニントリヌクレオチド（CAG）の反復数の増加であることが明らかにされた（Huntington's）。疾病共同研究グループ、1993）。この科学グループによって開発された方法論は現在、新しい遺伝子のポジショナルクローニングのための標準と考えられています。

野生型遺伝子は１０〜２８個のＣＡＧ反復のストレッチを有するが、ハンチントン病を引き起こす遺伝子の突然変異型は３９個から１００個を超えるＣＡＧ反復のストレッチを有する。トリヌクレオチド反復の拡大の同定は、我々がこの疾患の多くの臨床的特徴を説明することを可能にした。特に、発症年齢と反復トリヌクレオチドを有する部位の長さとの間に逆相関が見られた。父親の遺伝の予想は、繰り返し回数の増加が精子形成の間に男性でしばしば起こるという事実によって説明することができます。新しい突然変異の分析は、親のうちの1人、通常父親が28を超えるCAGの反復数を持っていたときに通常起こることを示しました。この場合、次の世代で繰り返し回数が増えました。繰り返し回数が２８回以下であれば、世代間で安定して伝送されることが現在確立されている。繰り返し回数が29から35の場合、ハンチントン病の症状は現れませんが、子孫に伝わると、この領域の長さは長くなる可能性があります。反復回数が36〜39回の場合、（常にではないが）場合によっては疾患が臨床的に顕在化し（不完全な浸透）、子孫に伝染することによってトリヌクレオチド反復数の増加が起こる可能性がある。繰り返し回数が40回を超えると、ほぼすべての場合にこの病気が発生し、子孫への移行とともに、さらに繰り返し回数が増える可能性があります。繰り返し回数が増加する理由は、まだわかっていません。

ハンチントン病の病態

ハンチントン病は、尾状核および殻、主に大脳皮質および他の脳の構造における神経細胞の死によって特徴付けられる。ハンチントン病の脳の総重量は、ニューロンの数を減らすことによってだけでなく、白質の喪失によっても減少します。大脳皮質では、V層とVI層の細胞が最も影響を受けます。微視的および巨視的な変性変化の重症度（死亡時の年齢補正あり）は、CAGの反復回数と相関しています。数百例のハンチントン病の変化の詳細な病理学的分析は、線条体変性が尾状核の背内側部分および殻の背外側部分で始まり、次に腹側方向に伝播することを示した。尾状核と殻の異なるニューロン群は同程度には罹患していない。線条体に挿入されたニューロンは比較的無傷のままですが、いくつかの投影ニューロンは選択的に影響を受けます。若年型のハンチントン病では、大脳皮質、小脳、視床、淡い球を含む、線条体の病理学的変化がより顕著でより一般的である。

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ハンチントン病における神経化学的変化

ギャバ ハンチントン病患者における脳の神経化学的研究は、線条体におけるGABA濃度の有意な減少を明らかにした。その後の研究は、GABA作動性ニューロンの数がハンチントン病において減少することを確認し、そしてGABAの濃度が線条体だけでなくその突出帯（淡い地球の外側および内側セグメント、ならびに黒質）においても減少することを示した。ハンチントン病の脳では、受容体結合とmRNAのin situハイブリダイゼーションを用いてGABA受容体の変化が明らかになり、GABA受容体の数は尾状核と殻ではやや減少したが、黒質の網状部と淡い球体の外側部分では増加した。除神経過敏症による。

アセチルコリン アセチルコリンは、線条体の大きな目に見えない介在ニューロンのための神経伝達物質として使用されます。ハンチントン病患者の死後早期の研究では、コリンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）活性の低下が線条体で検出され、これはコリン作動性ニューロンの喪失を示唆している可能性がある。しかしながら、GABA作動性ニューロンの数の有意な減少と比較して、コリン作動性介在ニューロンは比較的無傷のままである。その結果、線条体におけるアセチルコリンエステラーゼ陽性ニューロンの密度およびHATの活性は、年齢バランスのとれた対照と比較して実際には比較的高い。

サブスタンスRサブスタンスPは、線条体の多くの中型茎状突起ニューロンに含まれています。これらは主に青白いボールと黒質の内節に投射されており、通常はドルフォルフとGABAも含みます。線条体および黒質の網状部分におけるサブスタンスＰのレベルは、ハンチントン病において減少する。免疫組織化学的研究を用いた疾患の末期段階では、物質Ｒを含むニューロンの数の有意な減少が明らかになった。初期段階では、物質Ｐを含み淡いボールの内側セグメントに投射されるニューロンは黒色物質の網状部分に投射するニューロンと比較して比較的保存される。

オピオイドペプチド エンケファリンは、間接的な経路の内側を向いた投影のGABA作動性ニューロンに見られ、淡いボールの外側セグメントに投影し、それ自体にD2受容体を担持している。免疫組織化学的研究を使用して、ハンチントン病の初期段階で、淡い球の外側部分に投射しているエンケファリン含有ニューロンの喪失があることが示された。これらの細胞は、明らかに、サブスタンスＰを含有し、そして淡ボールの内側セグメント上に突出する細胞より早く死滅する。

カテコールアミン 生体アミン（ドーパミン、セロトニン）を含み、線条体上に投射されるニューロンは、黒質、腹側蓋および縫合核のコンパクト部分に位置している。ヒトの線条体へのノルアドレナリン作動性の投射は最小限であるが、線条体中のセロトニンおよびドーパミンのレベル（組織のグラム数に関して）は上昇しており、それ自体の線条体ニューロンの顕著な喪失の背景に対するこれらの求心性投射の安全性を示す。黒質のドーパミン作動性ニューロンは、古典的形態および若年形態の両方のハンチントン病において無傷のままである。

ソマトスタチン/ニューロペプチドYと一酸化窒素シンテターゼ ハンチントン病の線条体におけるソマトスタチンおよびニューロペプチドＹのレベルを測定すると、正常組織と比較してそれらの４〜５倍の増加が明らかになった。免疫組織化学的研究を用いて、ニューロペプチドY、ソマトスタチンおよび一酸化窒素シンテターゼを含有する間質性線条体ニューロンの絶対的安全性が述べられた。したがって、これらのニューロンは病理学的プロセスに耐性があります。

エキサイティングなアミノ酸 ハンチントン病における選択的細胞死は、グルタミン酸誘発性神経毒性作用と関連があることが示唆されている。グルタミン酸、およびキノリン酸レベル（セロトニン作動薬の代謝の副産物であり、glugamatnyhのretsptorovある内因性神経毒）ハンチントン病の線条体に変化したとわずかに、しかしMRを用いた最近の研究-分光法は、明らかにインビボグルタミン酸の増加を。ハンチントン病の線条体におけるキノリン酸の合成に関与するグリア酵素のレベルは、標準と比較して約５倍増加し、一方、キノリン酸の分解をもたらす酵素の活性は、ハンチントン病においては２０〜５０％しか増加しない。したがって、ハンチントン病におけるキノリン酸合成を増強することができる。

ハンチントン病における興奮性アミノ酸受容体（HAC）の調査は、大脳皮質におけるAMPAおよびカイニン酸受容体と同様に、線条体におけるNMDA、AMPA、カイニン酸および代謝型グルガマット受容体の数の有意な減少を明らかにした。ハンチントン病の後期には、ＮＭＤＡ受容体は実質的に存在せず、前臨床段階および初期段階ではこれらの受容体の数は有意に減少した。

選択感度 ハンチントン病では、ある種の線条体細胞が選択的に死滅する。淡いボールの外側セグメント上に投射しそしてGABAおよびエンケファリンを含有する中部茎状突起ニューロン、ならびにGABAおよびサブスタンスPを含有しそして黒質の網状部分上に投射するニューロンは既に死亡している。GABAとエンケファリンを含み、淡い球の外側の部分に投射しているニューロンの喪失は、この構造を破壊し、それが次に視床下部核の活発な抑制をもたらします。視床下核の活性の低下は、ハンチントン病で起こる舞踏様運動によって明らかに説明することができる。視床下部核の病巣病変が舞踏病の原因となり得ることは長い間知られてきた。GABAとサブスタンスPを含み、黒質の網状部分に突出しているニューロンの喪失は、おそらくハンチントン病で観察される眼球運動障害の原因となり得る。この経路は、通常、黒質の網状部のニューロンを阻害し、四辺形の上部ヒロック上に投影し、それが次にサッカードを調節する。若年型のハンチントン病では、上記の経路はより重度に苦しみ、さらに、淡いボールの内側部分への線条体の投射は早期に失われる。

その遺伝子によってコードされるハンチントンタンパク質（その突然変異はハンチントン病を引き起こす）は、様々な脳構造および他の組織において検出される。通常、ハンチンチンは主にニューロンの細胞質に見られる。タンパク質は脳のほとんどのニューロンで検出されていますが、最近のデータが示すように、その含有量はストリオソームニューロンよりもマトリックスの方が高く、投射ニューロンの方が挿入ニューロンよりも高くなっています。従って、ニューロンの選択的感受性はそれらの中のハンチントンの含有量と相関し、それは通常ニューロンの特定の集団において表される。

ハンチントン病患者の脳のように、反復数が増加したハンチントン病遺伝子のＮ末端フラグメントをトランスジェニックにしたマウスでは、ハンチンチンはニューロンの核に密集した凝集体を形成する。これらの核内封入体は線条体投射ニューロン内に形成される（しかしインターカレーリー内には形成されない）。トランスジェニックマウスでは、症状の発現の数週間前に封入体が形成されます。これらのデータは、増加した数のグルタミン残基を含み、その内包物が三ヌクレオチド反復をコードするハンチントンタンパク質またはそのフラグメントが核内に蓄積することを示し、その結果、それが実行する細胞機能の制御が損なわれ得る。

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ハンチントン病の症状

ハンチントン病患者において最初の症状が現れた年齢は、病気が徐々に現れるので正確に決定するのは困難です。性格や行動の変化、マイナーな調整障害はより顕著な症状の出現の前に何年も発生する可能性があります。診断が確立されるまでに、大多数の患者は、コレラ運動、微動の調整不良、および任意のサッカードの生成の減速を有することが判明している。疾患が進行するにつれて、その活動を組織化する能力が損なわれ、記憶が減少し、言語が困難になり、眼球運動障害および協調運動の障害のある能力が増加する。病気の初期段階では筋肉や姿勢に変化はありませんが、その進行のために、異常な姿勢が発達することがあります。そして、それは時間とともに支配的な症状に変わることができます。遅い段階では、会話は理解できなくなり、飲み込むことははるかに困難になり、歩くことは不可能になります。ハンチントン病は通常15〜20年以内に進行します。末期段階では、患者は無力であり、そして継続的なケアを必要とする。致命的な結果は原発性疾患に直接関連しているのではなく、その合併症、例えば肺炎に関連しています。

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ハンチントン病の痴呆

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ICD-10コード

Р02.2。ハンチントン病の痴呆（G10） 

認知症は、脳の線条体系および他の粘膜下核の原発性病変を伴う全身性変性 - 萎縮過程の徴候の1つとして発症する。常染色体優性に継承される

概して、この疾患は、生活習慣性過運動症（特に顔、腕、肩、歩行）、性格の変化（興奮性、ヒステリック性および統合失調性の性格異常）、精神病性障害（特に憂鬱感、憂鬱感、不快感など）を伴う人生の30または40代目に現れる。妄想気分）。

診断にとって特に重要なのは、コレオフォーム過運動、認知症および遺伝的負担の組み合わせです。以下は、この認知症に特有のものです。

• ゆっくりとした進行（平均10〜15年）：精神的な生産的作業（概念的な考え方、新しいことを学ぶこと）を必要とする状況での、持続的な自己討論能力と明らかな知的矛盾との関連性
• 著しい注意の違反や患者の態度の不一致に基づいている、精神的なパフォーマンスの深刻な不規則性（「急激な」思考、運動過多とのアナロジーによる）。
• より高い皮質機能の明らかな違反の非定型性。
• 認知症の増加と精神病性障害の重症度との間の逆の関係。

疾患の臨床像における精神病性（嫉妬の妄想妄想、妄想性障害）および不快障害の高い割合を考慮して、治療は、ドーパミン作動性受容体（フェノチアジンおよびブチロフェノン誘導体）を遮断するかまたは組織中のドーパミンレベルを下げる（レセルピン）様々な神経弛緩薬を用いて行われる。

ハロペリドール（2〜20 mg /日）、3ヶ月以内のチアプリド（100〜600 mg /日）、チオリダジン（100 mg /日まで）、レセルピン（0.25〜2 mg /日）、抗けいれん薬クロナゼパム（1） 、５〜６ｍｇ ／日）。これらの薬は運動亢進の減少、情動緊張の緩和、人格障害の補償に貢献します。

病院では、精神障害の治療は、患者の主要な症候群、年齢および全身状態を考慮して行われます。外来治療では、治療の原則は同じです（運動障害の継続的な維持療法、薬の定期的な交換）。低用量の神経弛緩薬の外来使用

軽度から中等度の認知症のリハビリ活動には、雇用療法、心理療法、および認知訓練が含まれます。家族と一緒に働くこと、病人を介護する人々の心理的サポートが必要です。この病気を予防する主な方法は、出産するかどうかを決定する際のDNA分析への紹介を伴う、患者の近親者への医学的および遺伝的カウンセリングです。

予後は一般的に好ましくない。病気の経過はゆっくりと進行性です、病気は通常10 - 15年で死にます。

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ハンチントン病の診断

診断は、典型的な症状、家族歴および遺伝子検査のデータに基づいて行われます。疾患の後期における尾状核の頭部の萎縮、ＭＲＩおよびＣＧは、脳の心室の拡大を明らかにする。

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ハンチントン病の治療

ハンチントン病の治療は対症的です。舞踏病および不安は、神経弛緩薬（例えば、クロルプロマジン25〜300mg経口3回/日、ハロペリドール5〜45mg経口2回/日）またはレセルピン0.1mg経口1回/日によって部分的に抑制することができる。許容量まで許容量を増やします（眠気、パーキンソニズム、レセルピン、低血圧などの副作用が現れるまで）。経験的治療の目的は、Nメチル-O-アスパラギン酸受容体を介したグルタミン酸作動性伝達を減少させ、ミトコンドリアにおけるエネルギー産生を支援することです。脳内のGABAを増加させることを目的とした治療は無効です。

この病気の症状は出産年齢の終わりに現れるので、遺伝子検査とカウンセリングは重要です。家族歴のある人や検査に興味のある人は、すべての倫理的および心理的影響を考慮に入れて、専門センターに送られます。

ハンチントン病の対症療法

ハンチントン病の進行を止めることができる効果的な治療法はまだ開発されていない。様々な薬物の試験を繰り返し実施したが、何らかの有意な効果を得ることは不可能であった。神経弛緩薬および他のドーパミン受容体拮抗薬は、ハンチントン病患者における精神障害および不随意運動を矯正するために広く使用されている。不本意な動きは、ドーパミン作動系とGABA作動系の間の不均衡を反映しています。従って、抗精神病薬は過剰なドーパミン作動性活性を減少させるために使用される。ただし、これらの薬自体が顕著な認知および錐体外路系副作用を引き起こす可能性があります。さらに、患者が精神病または覚醒を発症した場合を除いて、それらの有効性は証明されていない。神経弛緩薬はしばしば嚥下障害または他の運動障害を引き起こすかまたは悪化させる。リスペリドン、クロザピンおよびオランザピンなどの新世代の神経弛緩薬は、錐体外路系副作用の程度が少ないため、ハンチントン病の治療に特に有用であり得るが、妄想症候群を弱めるかまたは過敏性を増大させ得る。

テトラベナジンとレセルピンもドーパミン作動系の活動を弱め、病気の初期段階で不随意運動の重症度を減らすことができます。しかし、これらの治療法はうつ病を引き起こす可能性があります。病気自体がしばしば鬱病を引き起こすので、この副作用はレセルピンとテトラベナジンの使用を著しく制限します。疾患の後期段階では、ドーパミン受容体を保有する細胞は死滅するため、ドーパミン受容体拮抗薬の有効性は弱まるかまたは失われる。

神経弛緩薬、抗うつ薬、および抗不安薬は、ハンチントン病患者の精神病、うつ病、および過敏性の治療に使用されますが、それらが患者にこれらの症状がある期間にのみ処方されるべきです。病気が進行するにつれて、病気のある段階で役立つかもしれない薬は無効になるか、さらには悪影響を及ぼすことさえあります。

ハンチントン病が線条体におけるGABAレベルの有意な減少、ならびにその突出帯におけるGABA受容体の過敏性を明らかにしたので、ハンチントン病を有する患者において、GABA受容体アゴニストが試験された。ベンゾジアゼピンは、不随意運動や認知障害がストレスや不安によって悪化する場合に有効であることが証明されています。望ましくない鎮静を避けるために、これらの薬物を低用量で処方するべきです。ハンチントン病の大部分の患者では、どの薬物も生活の質の有意な改善をもたらさない。

パーキンソン病の症状とともに起こるハンチントン病の早期発症では、ドーパミン作動薬を試すことができますが、その有効性は限られています。さらに、レボドパはこれらの患者にミオクローヌスを引き起こすか、または強めることがあります。同時に、バクロフェンはハンチントン病の何人かの患者の堅さを減らすことができます。

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ハンチントン病の予防的（神経保護的）治療

ハンチントン病の遺伝的欠陥は知られているが、それがどのようにしてニューロンの選択的変性をもたらすかは依然として不明である。酸化ストレスおよび興奮毒性効果を減少させることを目的とした予防的治療は、潜在的に疾患の進行を遅らせるかまたは一時停止することが可能であると考えられている。状況は、ある意味で、遺伝的欠陥が長年にわたって知られていない肝不全変性に似ているかもしれません、しかし、副次的効果 - 銅の蓄積 - を目的とした予防療法は、「治癒」につながりました。これに関して、ハンチントン病が興奮毒性作用によるエネルギー代謝および細胞死の障害と関連しているという仮説は、特別な注意を引き付ける。疾患それ自体は、痛風のＮ末端フラグメントの核内凝集のために細胞死を引き起こし得、細胞機能および代謝機能を破壊する。このプロセスは、興奮毒性損傷に対する感受性が高いため、一部のグループのニューロンに他のグループよりも大きな影響を与える可能性があります。この場合、興奮性アミノ酸受容体拮抗薬を用いた予防的治療またはフリーラジカル損傷を予防する手段は、疾患の発症および進行を予防または遅延させることができるだろう。筋萎縮性側索硬化症の実験室モデルでは、抗酸化剤および受容体拮抗薬（HAC）が疾患の進行を遅らせることが示されています。同様のアプローチがハンチントン病にも有効であり得る。現在、グルタミン酸受容体アンタゴニストおよびミトコンドリア電子伝達鎖の複合体IIの機能を増強する薬剤についての臨床試験が進行中である。

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