ハンター症候群

ハンター症候群は、細胞内炭水化物（グリコサミノグリカン）の異化における遺伝子欠陥であり、X連鎖劣性遺伝によって男性に伝わり、骨格および臓器の異常や精神遅滞を引き起こします。

この症候群はムコ多糖症II型とも呼ばれ、リソソーム蓄積症に分類されます。ICD-10によると、この先天性酵素症は代謝疾患に分類され、E76.1というコードが付与されています。

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疫学

海外の専門家によると、ハンター症候群の生存患者は世界中で約2000人しかいない。そのうち500人は米国、70人は韓国、20人はフィリピン、6人はアイルランドに居住している。チリ、パキスタン、インド、パレスチナ、サウジアラビア、イラン、ニュージーランドにもそれぞれ1人の生存患者がいる。

英国人男性における発症率の調査では、その割合は生存出生男児13万人あたり約1人であることがわかった。

他の情報源によれば、ヨーロッパ諸国では、ハンター症候群は、生存している男児14万～15万6千人中1人の男児に検出されている。

女児において、この疾患が散発的に発生することは極めて稀です。

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原因 ハンター症候群

遺伝学者は、ハンター症候群の原因は、I2S酵素をコードするIDS遺伝子（X染色体のXq28座に位置する）の変異であると突き止めました。

ムコ多糖類はグリコサミノグリカン（GAG）とも呼ばれ、プロテオグリカンと呼ばれる複合タンパク質の高分子を構成する炭水化物成分です。プロテオグリカンは細胞間の隙間を埋め、マトリックスを形成します。マトリックスは細胞を取り囲み、本質的には組織の「骨組み」です。しかし、体内の他の多くの生化学的成分と同様に、プロテオグリカンも代謝を受けます。特に、皮膚硫酸とヘパラン硫酸という2種類のGAG分子は、硫酸化α-L-イズロン酸として存在するI2S酵素によって代謝されます。

ハンター症候群におけるこの酵素の欠損は、皮膚硫酸およびヘパラン硫酸の不完全な加水分解を招き、ほぼすべての組織（皮膚、軟骨、腱、椎間板、骨、血管壁など）の細胞のリソソームに蓄積します。このようなグリコサミノグリカンの分解の障害は、組織構造の病理学的変化を伴い、ひいては様々な器官系および臓器の解剖学的欠陥や機能障害の形成を引き起こします。

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危険因子

男児によるムコ多糖症 II 型の遺伝の明らかな危険因子: 母親の X 染色体上に欠陥遺伝子が存在すること。母親は健康であるが (遺伝子変異を補う 2 番目の X 染色体を持っている)、変異した IDS 遺伝子のキャリアである。

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病因

内分泌学者はハンター症候群の病因を研究する中で、この疾患の患者において、ムコ多糖類を分解するプロセスを確実にするリソソーム加水分解酵素クラスの細胞内酵素の1つであるイズロン酸スルファターゼ（I2S）の欠乏を特定しました。

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症状 ハンター症候群

病気が初期段階から臨床的に重篤な状態へと進行する速度は大きく異なり、ハンター症候群の症状、つまりその存在と発現の程度はそれぞれの症例ごとに異なります。

この先天性疾患は、たとえ診断が軽症型または軽度型とされたとしても、進行性の病態です。ムコ多糖症II型の症状の発現形態は、遺伝子変異の性質に依存し、疾患の発現年齢と病状の重症度の両方を決定づけることは明らかです。ハンター症候群の重症型（A型）の兆候は、平均2歳半で認められ、急速に悪化します。軽症型（B型）の患者では、症状が5～8歳（統計によると平均4.5歳）、あるいは思春期に現れることもあります。

ハンター症候群の最初の兆候は、出生時に現れるのではなく、生後1年を過ぎてから顕著になり始めることを覚えておく必要があります。これらの症状は非特異的であり、頻繁な上気道感染症、耳の炎症、鼠径ヘルニアや臍ヘルニアなど、すぐに診断を下すことは困難です。

さまざまな組織の細胞にグリコサミノグリカンが蓄積し続けると、次のようなハンター症候群の臨床症状が現れます。

• 多発性骨異形成症による顔貌の肥大および粗面化（厚い唇、大きく丸い頬、平らな鼻梁のある広い鼻、厚い舌）
• 頭が大きい（大頭症）
• 頸椎の短縮;
• 腹部のサイズの増加;
• 低い、かすれた声（声帯の拡張による）
• 喘鳴（ゼーゼーという音）呼吸;
• 無呼吸（睡眠中に呼吸が止まる）
• 歯列の形成不良（歯間スペースの拡大、歯肉の肥厚）
• 皮膚の肥厚と弾力性の低下;
• 肩甲骨の間、背中、胸の側面、腕、脚に網目状の象牙色の丘疹性皮膚病変が現れる（これらの兆候はハンター症候群のほぼ特徴的な症状である）。
• 進行性の難聴;
• 肝臓と脾臓の腫大（肝脾腫）
• 成長遅延（特に3歳以降に顕著になる）
• 関節可動域の制限により運動失調（多発性骨粗鬆症および軟骨と腱の構造におけるストレスによる屈曲拘縮）につながる。
• 精神遅滞;
• 注意欠陥、攻撃性および不安の発作、睡眠障害、強迫性障害などの精神障害。

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合併症とその結果

細胞のリソソームにおける GAG のさらなる蓄積の結果と合併症は、次のような影響を及ぼします。

• 心臓機能（弁および心筋の肥厚により、心筋症および弁異常が発生する）
• 呼吸器（気管の組織におけるヘパラン硫酸および皮膚硫酸の蓄積による閉塞の発症）
• 聴覚（完全な難聴）
• 筋骨格系（脊椎変形、骨盤または大腿骨頭の形成不全、手首の骨、初期の変形性関節症、運動障害）
• 知能および認知機能（精神発達の不可逆的な退行を伴う）
• 中枢神経系と精神（行動上の問題）。

ハンター症候群B型では、1つの臓器に病理学的変化がみられるものの、知的能力にはほとんど影響がありません。ほとんどの場合、言語能力と読み書きの学習に障害がみられます。軽症の場合の平均死亡年齢は20～22歳ですが、平均余命は約40年以上となることもあります。

症候群の重症型では、心肺合併症の結果として死亡率が早まります（12～15年）。

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診断 ハンター症候群

現在、ハンター症候群の診断には以下が含まれます。

• 病気の目に見える兆候の検査と特定。
• 検査：尿中のグリコサミノグリカン濃度と血液中のI2S酵素活性の検査。
• 線維芽細胞中のイズロン酸スルファターゼの存在とその機能的妥当性の判定のための皮膚生検。

この症候群の家族歴がある場合には、遺伝子検査（出生前診断）が行われます。羊膜穿刺を行い、羊水中のI2S酵素活性を調べます。また、胎児の臍帯血または絨毛膜絨毛組織（臍帯穿刺および生検）中のこの酵素活性を測定する方法もあります。

機器診断は次のように実行されます。

• すべての骨のX線検査（骨化異常および骨の変形を確認するため）
• 腹部臓器の超音波検査
• スパイロメトリー;
• ECG（心臓の異常を検出するため）
• 脳の EEG、CT、MRI（脳の変化を検出するため）。

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差動診断

鑑別診断は、ハンター症候群を他の種類のムコ多糖症（ハーラー症候群、シャイエ症候群、ハーラー症候群など）、リポコンドロジストロフィー（ガーゴイル症）、多発性スルファターゼ欠損症（ムコサルファチドーシス）などと区別することを目的としています。

処理 ハンター症候群

ハンター症候群は先天性の病態であるため、治療は緩和ケア、すなわち多くの身体機能の低下による影響を軽減することに重点が置かれます。つまり、支持療法や対症療法は、心血管系の合併症や呼吸器系の障害に焦点を当てることが多いのです。例えば、扁桃腺やアデノイドを切除する外科的治療は、小児の気道を開き、呼吸器系の合併症を軽減するのに役立ちます。しかし、病気が進行しても組織は正常に戻らないため、症状が再発する可能性があります。

長らく、最も効果的な治療法は、欠損しているI2S酵素の新たな供給源として骨髄移植または造血幹細胞移植でした。骨髄移植は、病気の初期段階においては一部の身体症状の改善または進行抑制に効果がありますが、進行性の認知機能障害には効果がありません。そのため、ハンター症候群ではこのような手術はほとんど行われません。

現在、酵素補充療法、すなわち外因性酵素I2Sの長期（この場合は生涯）投与に焦点が当てられています。この症候群の主な治療薬はエラプレースです。エラプレースには、内因性酵素I2Sに類似した組換えリソソーム酵素イデュルスルファーゼが含まれています。この薬は2006年に臨床試験に合格し、FDA（米国食品医薬品局）の承認を取得しました。

小児および青年期の患者には、エラプラズは体重1kgあたり0.5mgを週1回点滴静注します。起こりうる副作用としては、皮膚反応、頭痛やめまい、振戦、ほてり、血圧上昇、心拍数異常、息切れ、気管支痙攣、関節痛および腹痛、軟部組織の腫脹などがあります。

ハンター症候群の治療において重要な部分は理学療法です。適切に選択された運動療法は、病気の初期段階における関節可動域の維持に役立ち、電気泳動療法と磁気療法は関節痛の強度を軽減するのに役立ちます。また、心血管系、肺、肝臓、腸などの機能をサポートするために、対症療法薬とビタミン剤も処方されます。

防止

ムコ多糖症を含む先天性症候群の予防は、出生前診断、妊娠を計画する際の将来の親の遺伝子検査、およびすでに病気の子供を持つ家族へのカウンセリングを通じてのみ可能です。

ハンター症候群の子供の中には、酵素補充療法でも遺伝子の欠陥を治すことはできないものの、早期診断によって病状の重篤な結果の発現を防いだり遅らせたりできる人もいます。

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予測

治療によってこの病状を持つ子供たちの平均余命が延び、生活の質も向上しますが、重度のハンター症候群の患者は15歳になる前に死亡します。また、精神症状がない場合、重度の障害を持つこのような患者は2倍長く生きることができます。