関節リウマチ患者における冠動脈性心疾患と狭心症

関節リウマチ（RA）患者における冠動脈疾患（CHD）の有病率は正確には分かっていません。ほとんどの研究は、RA患者における冠動脈疾患（CHDを含む）による死亡率を調査しています。RAの女性患者は、RAのない女性に比べて心筋梗塞のリスクが2倍高くなります。RA患者では無症候性の心筋梗塞や突然死が非常に多く見られますが、狭心症はRAのない人に比べて有意に少ないです。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

関節リウマチにおける狭心症の症状

労作性狭心症（虚血性心疾患の主な臨床型）の症状は、RA 患者では RA のない患者よりも一般的ではありません。狭心症の症状が軽減するのは、NSAIDs の使用による可能性があります。RA の場合、狭心症の診断に特別な質問票（ローズ質問票など）を使用することは完全には正しくありません。身体活動の低下と、狭心症を発症させるのに必要な負荷（階段の昇降など）を頻繁に実行できないことが原因で、狭心症の基本的な特徴である身体活動との関係を適切に判断することができません。関節リウマチは若年および中年の女性に多く見られることを覚えておくことが重要です。多くの医師は、女性の胸の痛みや不快感の出現を、筋骨格系の疾患の症状または更年期障害の兆候と見なす傾向があります。

非常に重要なのは、伝統的なものも RA に特有のものも含めた心血管リスク要因を特定することです。

関節リウマチ患者における冠動脈疾患の危険因子

リスク要因	コメント
年	男性55歳以上、女性65歳以上
床	女性は若年期から中年期のRAの予後不良因子である
ボディマス指数（BMI）	肥満（BMI <30 kg/m2 ）低体重 （BMI <20 kg/ m2）
脂質プロファイル	総コレステロールと高密度リポタンパク質コレステロールを減少させ、血中トリグリセリド値を上昇させる
高密度リポタンパク質レベル	これは炎症マーカー（CRPとESR）のレベルと反比例関係にある。
動脈性高血圧	RA患者の70％に観察される
リウマトイド因子	リウマトイド因子血清陽性
RA活動	RAの臨床的および検査的活性が高い
腫れた関節の数	2人以上

RA患者と一般人口の両方において、心血管疾患の罹患率と死亡率は加齢とともに増加します。女性は、若年期および中年期のRAにおいて予後不良の要因となります。喫煙期間と喫煙本数を考慮する必要があります。

肥満（BMI >30 kg/m2 ^）および低体重（BMI <20 kg/m2 ^）は、 RA患者の危険因子です。RAの脂質プロファイルは、総コレステロールおよび高密度リポタンパク質（HDL）コレステロールの減少、ならびに血中トリグリセリド含有量の上昇を特徴とします。さらに、低密度リポタンパク質コレステロールの小さな高密度粒子数の増加が観察されます。RAでは、HDLコレステロール値は炎症マーカー（CRPおよびESR）値と反比例関係にありますが、RAの疾患修飾療法は、ESRおよびCRPの減少とともに、HDLコレステロールの上昇をもたらします。

RA患者の70%に動脈性高血圧（AH）が認められますが、診断が遅れ、十分な治療も行われていません。NSAIDs（非ステロイド性抗炎症薬）やグルココルチコイドの使用はAHを悪化させ、降圧治療の効果を低下させることに留意する必要があります。

いくつかの研究により、RA の特徴である心血管疾患の予後不良因子が特定されています。特に早期 RA（1 年未満）におけるリウマチ因子の血清陽性は、心血管イベントのリスクを 1.5～2 倍増加させます。この疾患の臨床的および検査的活性の高さも、予後不良の予測因子となります。2 つ以上の関節が腫れている RA 患者の心血管死亡リスクは、関節が腫れていない患者と比較して 2.07（95% 信頼区間 - 1.30～3.31）です。高 ESR（> 60 mm/h、少なくとも 3 回記録）およびベースライン CRP >5 mg/L は、RA 患者の心血管死の独立した予測因子であり、高 CRP の血清陽性患者では相対リスクが 7.4（95% 信頼区間 1.7～32.2）となります。関節外症状（リウマチ性血管炎および肺障害）は心血管疾患による死亡率の予測因子です。

分類

関節リウマチ患者における冠動脈疾患の分類は、臨床現場で用いられているものと変わりません。狭心症の機能的分類はカナダ分類に基づいて決定されます。脂質異常症および動脈性高血圧がある場合は、診断時に必ずこれらを指摘する必要があります。

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

関節リウマチにおける冠動脈疾患および狭心症の診断

現代の欧州およびロシアの推奨によれば、RA 患者を含む致命的な心血管イベントのリスクを評価するには SCORE モデルを使用する必要があります。

リスクの判定には、性別、年齢、喫煙、収縮期血圧、総コレステロールといった要因が用いられます。今後10年以内に致死的な事象（5%以上）が発生するリスクが高いと判断されます。

残念ながら、多くの RA 患者にとって、特に総コレステロール版を使用した場合、SCORE によるリスク評価ではリスクが過小評価される可能性があります。たとえば、RA を患う 59 歳の非喫煙女性の医師による血圧測定では 140/85 mmHg、総コレステロール値は 5.1 mmol/L（HDL コレステロール 0.85 mmol/L）でした。SCORF を使用して評価すると、リスクは 2% です。しかし、この患者は 16 個の腫脹関節を有し、リウマトイド因子が血清陽性であり、ESR は 75 mm/h、CRF は 54 mg/L です。この患者の致死的な心血管イベントのリスクは本当に低いのでしょうか。実際のリスクは 5% を超える可能性があります。明らかに、RA 患者の場合、SCORE に加えて、機器による方法を用いた拡張検査と、それに続くリスク カテゴリーの明確化が必要です。 RA患者では対照群と比較して、非臨床的動脈硬化症と考えられる内膜中膜複合体の増加が認められました。このアプローチは、統一された方法論が存在しないという制約があり、さらに頸動脈と冠動脈の動脈硬化の重症度間の相関は非常に中程度です。

左室収縮期機能および拡張機能の評価、ならびに左室心筋重量指数の算出を伴う心エコーCGは、一般的かつ有用な診断法です。左室肥大、収縮不全、およびリモデリングは、慢性心不全（CHF）のリスク評価を可能にします。

電子線CTまたはマルチスパイラルCTは、アテローム性動脈硬化症の重症度を反映する冠動脈石灰化の程度を評価することができます。RA患者では、冠動脈石灰化は長期経過で最も顕著になります。残念ながら、石灰化の程度を評価する際には、冠動脈の炎症やプラークの安定性を考慮することができません。そのため、RA患者における急性冠動脈イベントに対する電子線CTまたはマルチスパイラルCTの予測値は低いと考えられますが、この点については前向き研究で検討する必要があります。さらに、どちらの方法も実際の診療で必ずしも利用できるとは限りません。

関節リウマチ（RA）患者においては、最大心拍数以下を達成することが客観的に不可能であること、および患者の機能的能力が限られていることから、負荷試験（自転車エルゴメーターまたはトレッドミルエルゴメーター）の適用範囲は限られています。後者の状況は、無症候性心筋虚血の診断に用いられるホルター心電図モニタリングの結果の解釈を複雑化させます。

冠動脈造影を用いた研究では、RA患者は対照群よりも3本の冠動脈が侵されている頻度が高いことが示されています。診断の「ゴールドスタンダード」である冠動脈造影は、冠動脈の動脈硬化性狭窄を検出できますが、微小循環床の状態や動脈壁の炎症の評価には適用できません。

微小循環障害の診断に有効な方法の一つとして、心筋シンチグラフィーが挙げられます。RA患者では、心筋灌流障害が高頻度（最大50%）に認められることが、単独の研究で実証されています。この方法は、その複雑さと高額な費用のために限界があります。

毎日の血圧モニタリングにより、日中に記録された血圧値が正常範囲を超えない一方で、夜間の血圧低下が不十分な患者を特定することが可能になります。夜間の高血圧は予後不良の独立要因です。

RA 患者の心血管イベントリスクを評価する方法として、炎症マーカーと交感神経活動の同時検査が考えられます。CRP 値の高さと心拍変動の低さ (交感神経活動の優位性を反映) は、両方を合わせると心筋梗塞と死亡の予測値が高く、個別には予測値が低下します。ロシア国立医科大学の AI Nesterov アカデミー会員の名を冠した学部治療学科で実施された研究によると、RA 患者では、心拍変動の低さ (ホルター心電図モニタリングを使用) が明らかにこの疾患の炎症活動の高さと関連しています。心拍変動は冠動脈アテローム性動脈硬化症の進行とともに低下し、生命を脅かす不整脈の予測因子として役立ちます。同時に、RA では突然死の頻度が高いことが観察されています。したがって、RA の炎症活動と心拍変動の同時評価は、心血管イベントのリスクが高い患者を特定するための追加方法となる可能性があります。

閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSAS）は、心血管疾患の予後不良の新たな要因です。スクリーニングには、質問票（例えば、エプフォート尺度）が用いられます。診断の「ゴールドスタンダード」は睡眠ポリグラフ検査ですが、その実施には多くの物質的および技術的困難が伴います。利用可能な代替手段は、患者の睡眠中の心肺機能モニタリングです。この検査では、呼吸数、酸素飽和度、心拍数の3つのパラメータを記録します_。心肺機能モニタリングの結果は睡眠ポリグラフ検査のデータとよく相関しており、この方法は外来段階でOSASの診断に使用することができます。

限られたデータによると、RA 患者では OSA が頻繁に観察され、症例の約 50% にみられます。

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

臨床観察

患者 Z さん (56 歳) は、1.5 時間続く朝のこわばり、痛み、中手指節間、手首、膝、足首の関節の動きの制限、口渇、痛み、喉の痛みを訴えて、2008 年 3 月に NI ピロゴフ市立第一臨床病院のリウマチ科に入院しました。

病歴から、患者は1993年9月から病気であり、その頃から中手指節間関節と手首の関節の痛み、および朝のこわばりを訴え始めたことが分かっています。彼女はリウマチ専門医の診察を受け、検査され、血清陽性の関節リウマチと診断されました。治療はスルファサラジンで行われましたが、効果はありませんでした。1995年から1996年には、タウルスドン（当時、この薬はロシア連邦で登録されていました）で治療され、効果がありましたが、腎症の発症により薬は中止されました。基礎治療としてヒドロキシクロロキン（プラケニル）が処方されました。ヒドロキシクロロキンによる治療を背景に病気の進行が認められたため、薬は中止され、1999年にメトトレキサートによる治療が週7.5mgの用量で開始されました。肝酵素（AST、ALT）の上昇により、6 か月後に薬の投与を中止しました。

患者は2003年まで疾患修飾療法を受けていなかった。2003年に疾患活動性が高かったため、プレドニゾロンを開始した。2005年からは基礎療法としてレフルポミド20mgが処方され、2007年秋まで服用した。2007年10月、患者は急性喉頭気管炎を発症し、再発性多発軟骨炎素因が疑われたため入院加療が行われ、メチルプレドニゾロンが24mg/日から開始された。診断は確定しなかったが、喉の刺激感と喉の痛みが持続した。メチルプレドニゾロンの用量は徐々に減量し、2008年2月からは9mg/日を投与されている。2004年から現在まで、患者はHIIBC（ジクロフェナク）を定期的に経口服用している。

2008年2月より関節痛と朝のこわばりが増悪し、入院となった。

入院時の患者の状態は良好である。診察では、過緊張性体格、身長160cm、体重76kg、ウエスト周囲98cm、ヒップ周囲106cm、首周囲39cm。皮膚の色は正常で、顔面の浮腫みが認められる。リンパ節は触知できない。肺では、胞状呼吸が聴取されるが、喘鳴は聴診できない。呼吸数は1分あたり17回。心音は鈍く、リズムは規則的。心拍数は1分あたり100回。血圧は130/80mmHg。腹部は触知すると軟らかく、無痛である。肝臓は肋骨弓の縁に触知できるが無痛である。脾臓は触知できない。末梢浮腫はない。

健康状態。触診および運動により、右手の第1、第3、第4中手指節関節（右側、左側の第2、第3中手指節関節）、第3近位指節間関節、両足首関節、中足指節関節に疼痛を認めた。右側の第1、第3中手指節関節、右側の第3、第4近位指節間関節、両足首関節に滲出性増殖性変化による変形を認めた。増殖性変化による手関節の変形を認めた。肋間筋の萎縮があり、両手とも拳を握る力が低下している。左肘関節の屈曲拘縮。VAS（視覚アナログスケール）による疼痛は55mmであった。腫れた関節の数（44関節を数える） - 6。リッチー指数 - 7。

入院時の血液検査：ヘモグロビン（Hb）141 t/l、白血球組成変化なし、赤沈（ESR）55 mm/h、総タンパク質67.0 g/l、尿素5.1 mmol/l、ビリルビン1.72-0 -17.2 μmol/l、酵素上昇（AST 50 U/l、ALT 48 U/l）、総コレステロール7.1 mmol/lまで上昇。血糖値4.5 mmol/l。CRV陰性。ラテックス試験1.40。

手のX線検査では、中手骨、指節骨、手根骨の頭に顕著な骨粗鬆症が認められました。手根骨の関節面には嚢胞様隆起と多発性のびらんが認められ、特に左側に多く認められました。軟骨下硬化症も認められました。手関節の関節間隙は著しく狭小化していましたが、指節間関節と中手指節関節の狭小化は比較的軽度でした。右手第1指の中手指節関節の亜脱臼も認められました。

膝関節の2方向からのX線写真では、顕著な局所的骨粗鬆症が認められました。軟骨下硬化症も認められました。関節間隙の不均一な狭小化が顕著で、特に右側で顕著です。

心電図では顕著な洞性頻脈が認められます。心拍数は1分間に130回です。心臓の電気軸の位置は正常で、病的な変化は認められません。

DAS28 および DAS4 による疾患活動性はそれぞれ 4.24 および 2.92 であり、中程度の活動性に相当します。

臨床診断: 関節リウマチ、血清陽性、末期、活動性II（DAS28 4.24）、びらん性（X線ステージIII）、FC II、

患者は追加の検査（心電図エコー、心拍変動解析付きホルター心電図モニタリング、24時間血圧モニタリング、頸動脈のデュプレックス超音波スキャン、心肺機能モニタリング）を受けた。10年間の心血管イベント発症リスクはSCOREスケールを用いて評価された。

検査結果：SCOREスケールによる致死的心血管疾患リスクは1.4%でした。心エコー検査では、左室心筋肥大（左室心筋重量指数 - 100 g/m² ^）の兆候と、収縮力（駆出率（EF））のびまん性低下（45%）が認められました。頸動脈のデュプレックススキャンでは、総頸動脈の分岐部右側に動脈硬化性プラークが検出され、内腔が20%狭窄していました（図1-3）。

ホルター心電図モニタリングと心拍変動解析：1日間にわたり、平均心拍数100/分の洞調律を記録した。SDNNおよびrMSSDの低下が認められた。pNN50指標は正常範囲内であった（SDNN - 67ms、rMSSD = 64ms、pNN50 = 12.1%）。

毎日の血圧測定：日中の平均血圧は146/86 mmHgでした。夜間に血圧の上昇が記録され、夜間の平均血圧は162/81 mmHgでした。

心肺モニタリングにより、重度の OSA (無呼吸低呼吸指数 49、正常 5 未満) が明らかになりました。

胸の痛みや不快感を訴えず、高血圧の病歴もなく、医師による血圧測定で正常値を示す非喫煙患者の場合、全体的なリスクは

心血管疾患は低かった。しかし、広範な臨床検査および機器検査の結果、頸動脈の潜在性動脈硬化症と、以下の予後不良因子が明らかになった。

• 左室肥大;
• 夜間高血圧;
• 心拍変動の減少;
• OSA。

したがって、検討中の症例では、包括的な分析により心血管合併症のリスクが高いことが明らかになり、それに関連して患者にはリスクを軽減することを目的とした非薬物療法と薬物治療が示されました。

示された臨床例は、このカテゴリーの患者における心血管リスクを評価するための現代的な方法を使用する必要があることを示しています。

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

関節リウマチにおける狭心症の治療

RA 患者の狭心症の治療には、抗狭心症薬だけでなく、予後を改善する薬剤（スタチン、アセチルサリチル酸、ACE 阻害薬（ラミプリル、ペリンドプリル）、心筋梗塞の既往がある場合はベータ遮断薬）も含める必要があります。

冠動脈疾患の臨床症状を呈さない患者においては、従来のリスク因子の是正と疾患修飾薬を用いた疾患活動性のコントロールが不可欠です。脂質異常症および／または潜在性動脈硬化症の既往歴のある患者にはスタチンを処方すべきです。肺がん患者においては、スタチンの抗炎症作用が認められています。ACE阻害薬は、いくつかの小規模研究によると、関節リウマチ（RA）患者の血管内皮機能を改善することが示されています。いずれにせよ、高血圧症を合併している場合は、降圧治療が必要です。NSAIDsとの薬物相互作用の可能性や、個々の患者における血圧の日内リズムの特徴を考慮する必要があります。

睡眠中の持続陽圧呼吸装置による OSA の治療は、一般の患者には有効であり、 RA 患者にも推奨される場合があります。

予報

関節リウマチ患者の35～50%は、虚血性心疾患（IHD）により死亡しています。関節リウマチの活動性が高く、関節外症状がみられる場合、予後は悪化します。

[ 26 ], [ 27 ]