骨粗鬆症および血管の動脈硬化の発症の病態生理学的単一性

先進国における死亡率の構造において、主要な役割は循環器系の疾患に属する。アテローム性動脈硬化症に基づく循環器疾患（動脈性高血圧症、虚血性心疾患、心筋梗塞）は、XXI世紀の流行とも呼ばれています。

。WHOによると、死亡者数が20万人と同じ時間が長くなり、成人人口における機能障害と障害の主要な原因の一つは、年間の世界における骨粗鬆症（OP）である心血管疾患からの17以上の万人が死亡し、2015年までに - 加齢に関連した有病率を有する骨系の世界的な疾患において最もよく知られており、しばしば起こる。骨粗鬆症は、骨格の多因子多遺伝子疾患である代謝オステオパシーの最も一般的な形式です。疾患が骨量の損失により特徴づけられる、そのmicroarchitectonics（小柱の破壊）に違反して、強度および骨折の高い危険性を減少させました。

、前腕の下3における大腿骨頸部と半径の骨折 - - それはの最も深刻な、骨折死亡率の増加と関連した重大な経済的損失を含む疾患の医療と医療・社会的意義を定義します。骨粗鬆症の特異性は、この病気が主に高齢者および老人に影響を及ぼすという事実にある。20世紀の後半から観察し、骨粗しょう症の発生率の有意な増加が、。、当然人口で行われていると、人口の高齢化は、すべての工業国で発生している人口動態の変化を反映しています。最近、世界およびヨーロッパで実施された多くの疫学研究は、心血管疾患と骨系の病態との間に正の相関関係があることを示している。同時に、多くの著者は、血管の壁の石灰化を含む、アテローム性動脈硬化症の進行と骨粗鬆症を関連づけている。成長大動脈の石灰化率と冠状動脈を観察し、骨粗しょう症骨折した女性では、の発現が減少した骨ミネラル密度（BMD）と相関しています。

S. O. Songらの研究 電子ビームコンピュータ断層撮影法による脊柱および大腿骨のBMDの減少と冠状動脈中のカルシウム含有量の増加との間に関係が見出された。M. Navesら 閉経後の骨粗鬆症の女性では、ピーク骨量から標準偏差が1標準偏差減少したことにより、全体の死亡率が43％増加し、心血管疾患による早期死亡が増加したことが判明しました。他の研究もの患者はBMDは、血液中の脂質濃度で観察された増加は、より深刻な冠動脈アテローム性動脈硬化症を開発し、脳卒中や心臓発作のリスクが大幅に増加より頻繁に減少することを見出しました。これらのデータは、同じ患者の骨粗鬆症、異所性石灰化およびアテローム性動脈硬化症の頻度の増加が共通の病因論的基礎を有することを示唆している。心臓血管疾患および骨粗鬆症が血管および骨細胞に同時に影響を与えるマーカーを介して関連しているという概念は、広範な実験研究で確認されている。

トークンの役割のための候補者は、最近同定されたタンパク質オステオプロテゲリン（OPG）である腫瘍壊死因子受容体のファミリーに属するとRANKL-RANK-OPG-サイトカインシステムに属しています。

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骨のリモデリングとrankl-rank-opg-systemの役割

骨粗鬆症は、骨再吸収の増加および骨合成の減少を伴う骨リモデリング障害のプロセスに基づく疾患である。骨形成プロセスの両方の密接に関連し、細胞間相互作用骨芽細胞（OB）の結果であり、種々の細胞株の骨芽細胞の前駆体からの破骨細胞（OC）発信されている - 間葉系幹細胞、破骨細胞 - 単球 - マクロファージ、骨髄細胞から。骨芽細胞は、骨基質細胞の骨形成および石灰化の過程に関与する単核細胞である。骨芽細胞は、骨のリモデリングを調節し、他の骨細胞の代謝活性を調節する上で基本的な役割を果たす。骨の実際のマトリックスを変更せずに石灰化した骨の上にのみ作用、破骨細胞の前身、骨吸収に関与することのできる大きな多核細胞に変換し、骨のすなわち吸収.. - それらは細胞成熟の過程に影響を及ぼし、これにより、生物学的に活性な物質の種々の分泌します。

骨芽細胞の成熟および分化はCbfalタンパク質（RUNX2;またラント関連転写因子2としても知られているコア結合因子油）である最も重要なプロ転写のプロセスに影響を与える様々な特定の因子の影響下で行われます。Cbfal / RUNX2障害を持つマウスは、骨形成の過程で重要な減速は、細胞への成熟をトレースすることはできませんがあります。対照的に、組換え動物Cbfalの投与は、細胞neosteogennyh固有骨芽細胞における遺伝子の発現を引き起こします。重要な役割は、骨芽細胞の分化および成熟にCbfal / RUNX2を行う骨タンパク質の合成に関与する多くの遺伝子の機能を調節するタンパク質の能力にも明らかであるコラーゲンタイプ1、オステオポンチン（OPN）、オステオカルシンおよびシアロタンパク質を。成長およびパラクリンおよび/または核内転写プロセスの活動、OPNおよびオステオカルシンの合成を調節する自己分泌因子としての影響についての機能的能力。これらは、細胞増殖因子、サイトカインのモジュレーター、ホルモン活性化合物の数を含みます。骨リモデリングの活性化と規制が骨芽細胞と破骨細胞との相互作用の結果であるという仮定は、数多くの研究論文で確認されています。骨リモデリングの過程を理解する上で重要な進展は、破骨細胞の形成、分化および活性において重要な役割を果たしているサイトカインRANKL-RANK-OPG-システムの開口部、で達成されました。このシステムの開口部は、骨粗しょう症の病因を理解する破骨細胞形成と骨吸収のほか、地元の骨リモデリングに関与する他のプロセスを調整するための礎石となっています。2つのサイトカインによって主に行わ破骨細胞形成の調節：リガンド受容体 - バックグラウンド許容アクション球マクロファージコロニー刺激因子（M-CSF）上の核因子カッパB（RANKL）、及びOPGの活性化剤。

RANKL - 細胞を骨芽細胞系列により産生された糖タンパク質、Tリンパ球を活性化し、腫瘍壊死因子（TNF）スーパーファミリーのリガンドに属する主刺激破骨細胞成熟です。次のようにRANKL-RANK-OPGシステムが関与する細胞間の相互作用の分子的基礎を表すことができる：RANKL、骨芽細胞の表面上に発現、それが細胞膜上に位置するRANK受容体と関連している - OK前駆体、及び差動tsirovki及び破骨細胞の活性化の過程を誘導します。同時に、骨髄幹細胞およびON M-CSFをリリース。破骨細胞前駆体 - その高親和性膜貫通受容体（C-FMS）と相互作用し、このポリペプチド成長因子は、細胞の増殖および分化を刺激することによって細胞内チロシンキナーゼを活性化します。増殖M-CSFの活性は、副甲状腺ホルモンONにさらされたときに有意に増加し、ビタミンD3、インターロイキン1（IL-1）、TNFとは、逆に、エストロゲンおよびOPGの影響下で減少します。エストロゲンは、ON細胞内受容体と相互作用する骨芽細胞OPGの産生を刺激し、破骨細胞の機能を低下させると同時に、細胞の増殖および機能的活性を増大させます。OPG - RANKLのための可溶性受容体は、骨芽細胞および間質細胞、血管内皮細胞およびBリンパ球によって合成され、放出します。OPGは、それ自身の受容体（RANK）のその相互作用を遮断する、RANKLの内因性受容体トラップとして作用し、従って、破骨細胞形成のプロセスを破壊し、骨吸収の活性を減少させる、成熟多核破骨細胞の形成を阻害します。合成され、放出された細胞ON RANKLを開発し、[OK]を機能させるために必要な具体的な要因です。RANKLは、細胞膜上の受容体をランク付けこれ向性と対話 - 先行OK（破骨細胞および単球/マクロファージのための共通の前駆体）、細胞内カスケードゲノムのトランスフォーメーションをもたらします。RANKは、細胞質から核に活性化し、translokiruet NF-kBのTRAF6結合レセプタータンパク質によって核因子カッパB（NF-κB）に作用します。

活性化されたNF-κBの蓄積は、破骨細胞形成のプロセスを形成する細胞内遺伝子の転写を引き起こす特異的なトリガーであるNFATclタンパク質の発現を増加させる。分化した破骨細胞は骨の表面上の特定の位置を取り、彼は破骨細胞と骨との間に絶縁空洞吸収微小環境を作成することができ、特殊な細胞骨格を、開発しています。細胞によって形成された空洞に変えられるOK膜は、複数の折り目を形成し、波状の外観を獲得し、吸収表面をかなり増加させる。生成された吸収の空洞の微小環境は、プロトンのエレクトロジェニックポンピングによって酸性化される。細胞内pH OKは、細胞の抗再吸収性膜を通したHCO 3 / Clイオンの交換による炭酸脱水酵素IIの関与により維持される。アニオン波形再吸収膜のイオン化クロロチャネルは、4.2から4.5の値に到達したキャビティ内のpHで、その結果、マイクロキャビティの吸収を貫通しています。酸性環境は、骨の鉱物相を動員するための条件を提供し、そしてOK経口吸収「酸性小胞」に合成および放出さカテプシンK酵素と骨の有機マトリックスの分解のための最適条件を生成します。RANKL発現の増加は、骨再吸収の活性化および骨格のBMDの減少を直接もたらす。初日の終わりまでに紹介D-kombinantnogoのRANKLは、高カルシウム血症の開発につながった、と第三の終わりまでに - 骨量の大きな損失とBMDを減少させます。RANKLとOPGとの間のバランスは、実際に再吸収された骨の量およびBMDの変化の程度を決定する。動物実験では、マウスにおけるOPGの発現増加は、骨量、骨減少症の増加をもたらし、破骨細胞の数および活性の減少によって特徴付けられることが見出された。あなたがオフ逆に、OPG遺伝子は、BMDの減少、成熟した、多核破骨細胞、骨量の減少と自発的な椎体骨折の発生数の有意な増加を観察しました。

週に4mg / kg /日の用量で組換えOPGをマウスに皮下投与すると、MICが回復した。ブロックされた病理学的プロセスRANKL機能の初期段階で9日間OPG（2,5および10mg / kg /日）を投与したラットにおけるアジュバント関節炎モデルにおいて骨量および軟骨の喪失を防止します。実施された実験は、OPG機能が基本的にRANKLによって引き起こされる効果を低減または著しく「切る」ことからなることを示している。RANKLとOPGとの関係を維持することは、再吸収と骨形成のバランスを維持するための重要な条件であることが明らかになった。骨組織におけるRANKLおよびOPGの相対濃度は、これらの2つのプロセスの共役により、骨量および骨格の主な決定要因を決定する。以来、多くの研究者によって破骨細胞の形成および分化の最終的な方法として、システムRANKL-RAMK-OPGの開口部は、骨粗しょう症の病因の細胞および分子機構の主導的な役割を確認しました。

血管の血管拡張過程におけるランクランク - オペアンプ - サイトカインシステムの役割

骨粗鬆症およびアテローム性動脈硬化症の合計、病原性基準、骨粗鬆症および血管石灰化のメカニズムとの間の特定の類似性は、多くの実験的および臨床的観察によって確認されていることを前提。骨および血管組織は、細胞レベルおよび分子レベルの両方で多くの同一の特性を有することが実証されている。また、血管壁の正常細胞集団の構成要素であるすべてが誘導される単球 - 骨および骨髄は、内皮細胞および破骨細胞の前骨芽細胞を含みます。骨組織およびアテローム性動脈硬化プロセス条件の動脈血管壁としてOPN、オステオカルシン、骨形成タンパク質、マトリクスのGlaタンパク質、コラーゲンタイプI、ならびにマトリックス小胞を含みます。アテローム性動脈硬化症とOPの病因では血管壁内および骨における破骨細胞へ泡沫状細胞質とのマクロファージへの単球の分化に関与しています。血管壁には、骨OMの形成段階に従って骨芽細胞に分化し、骨のミネラル成分を産生する細胞要素が存在する。

基本的に重要な誘導骨芽細胞の分化とOK、および血管壁の石灰化プロセスを含むosteoblasto-破骨細胞形成と骨を、開始し、RANKL-RANK-OPG-サイトカインシステムという事実です。骨粗鬆症とアテローム性動脈硬化症との関係の存在を直接示すこのシステムの構成要素の中でも、OPGは研究者の注目を集めています。心筋細胞、動脈と静脈の平滑筋細胞、血管内皮細胞：OPGは骨組織の細胞が、心血管系の細胞だけでなく発現していることが知られています。OPGはMogopuは、S。ら、遺伝子発現の障害/非存在下で、無傷マウスおよび動物に対して実行さOPGを提供する実験研究において確認された血管kaltsfikatsiiのモジュレーターです。障害能力を有するマウスにおけるOPG合成することが判明した（OPGを - / - ）、対照群の動物とは対照的に、骨粗鬆症および多発性骨折の発症に関連して、活性化プロセス動脈石灰化を観察しました。対照的に、それを合成する遺伝子のOPGの発現が不十分な動物への投与は、骨吸収および血管石灰化の両方の阻害を促進した。

今度は、骨吸収を誘導する、サイトカイン（インターロイキン1、-TNF） - 炎症は、炎症マーカーの血漿中濃度が大幅に増加を伴って、アテローム性動脈硬化症のすべての段階で重要な役割を果たしています。アテローム性動脈硬化症の発現炎症性の性質によると、血流に放出して周囲の組織OPG内皮細胞と血管壁の平滑筋細胞は、これらのプロ炎症性因子の影響下で行われます。対照的に、間質細胞、内皮細胞及び血管平滑筋組織は、ビタミンD3または血漿中の副甲状腺ホルモン（PTH）の内容を変更するOPGの増大した合成および放出が反応しません。OPGは、血管石灰化の阻害剤として作用するOPNコンテンツ基本的な非コラーゲン性骨マトリックスタンパク質を増加させながら、血管に起因する異所性石灰化にビタミンD3を防止し、トリガーとして合成し、内皮細胞および平滑筋細胞にOPGを放出します。OPNは、（インビトロ）ヒドロキシアパタイトマトリックスの形成を阻害し、（インビボ）血管石灰化、十分に高い濃度で合成され、平滑筋細胞、血管壁およびメディア内膜マクロファージにより放出します。OPNの合成は、血管壁の優勢な石灰化を伴う場所で行われ、前炎症性因子および骨形成因子によって調節される。一緒にアテローム発生の分野で内皮細胞により合成AUZインテグリンとの、OPNは、内皮細胞の完全性を維持するOPGのNF-κB依存性の効果を決定します。従って、心血管疾患において観察される血漿及び血管組織OPG、中濃度を増加させる炎症マーカーの影響下で、及びOPN / avb3-HHTerpnHOBoro機構の影響による内皮細胞の活性の結果であり得ます。

動脈壁のマクロファージにおけるNF-κBの活性化およびOCはまた、骨粗しょう症およびアテローム性動脈硬化症を結ぶ重要な機構の1つです。増加したNF-kBの活性がそれによってセリン/スレオニン（酸化Akt、タンパク質キナーゼB）、主に血管内皮細胞の機能にとって重要な因子のキナーゼ活性を増大させる、血管の内膜に活性化されたT細胞により放出されるサイトカインへの曝露の結果です。

起因プロテインキナーゼ活性の増加にeNOSの刺激を観察し、一酸化窒素（NO）、内皮細胞の完全性の維持に関与するメカニズムを増加されることが確立されています。OPGように、内皮細胞のRANKL合成および放出は、ビタミンD3またはPTHの影響により、炎症性サイトカインの影響の下で行われないが、間質細胞またはONにRANKLの濃度を増加させることが可能です。

動脈における増加RANKL濃度と静脈血管がOPG発現過程における成長因子（TGF-Pjの）を形質転換の阻害効果の結果として実行される、かなりこの因子の影響下で還元されたコンテンツは、骨および血管におけるRANKLの内容に多方向影響を有する骨TGF -PjはOPG ONの発現を促進し、結果として、OPGは、RANKLに結合する、その濃度及び破骨細胞の活性を低下させます。TGF-PjがRANKL / OPGの割合を増加させ、その結果、細胞内シグナル伝達システムによって、内皮細胞の膜表面にその受容体RANKとの相互作用により、RANKL含有量は、骨形成の血管細胞を刺激石灰化プロセス、増殖および細胞移動を活性化、リモデリング、血管壁行列。デノスマブ - 骨粗しょう症 - ションとaterosklerozirovaniyaプロセスにおける骨リモデリングの細胞および分子メカニズムの近代的な考え方に基づいて、新しいコンセプトの結果、これらの疾患の実装におけるサイトカインRANKL-RANK-OPG-システムの主導的な役割を明らかにするには、それは薬の新世代の合成でした。デノスマブ（Prolia;アムジェン取り込み） - RANKLに対する高い親和性を有する特異的なヒトモノクローナル抗体は、このタンパク質の機能を遮断します。数多くの実験室および臨床研究が大幅に遅らせ、骨吸収の度合いを弱め、RANKLの活性を低減する高い能力を発揮、そのデノスマブを示しています。現在、デノスマブは、骨の骨折を防ぐために、全身の骨粗しょう症の患者にビスフォスフォネートと一緒に、ファーストラインとして使用されています。同時にS. Helasさんらに。デノスマブは、血管石灰化のプロセスを実装するRANKLの能力に対する抑制効果を設定します。このように、調査結果は、骨粗しょう症における心血管合併症の予防、患者の健康と生活を骨粗しょう症や血管アテローム性動脈硬化症の進行を遅らせるための新たな機会を開きます。

S. Sagalovsky、Richter。骨粗しょう症と血管の動脈硬化の発症の病態生理学的一致//国際医学ジャーナル - №4 - 2012