エーラス-ダンロス症候群：原因、症状、診断、治療

エーラスダンロス症候群 (EDS; Q79.6) は、コラーゲン遺伝子またはコラーゲン繊維の成熟に関与する酵素の合成を担う遺伝子のさまざまな変異によって引き起こされる遺伝的に異質な疾患です。

疫学

正確な有病率は、検証の難しさと軽症型の多さから不明です。cEDSの有病率は2万人に1人と推定されています[Byers 2001]。しかし、以前はEDS II型と分類されていた、より軽症の症状を持つ人の中には、医療機関を受診せず、発見されないままになっている人もいると考えられます。

原因 エーラス・ダンロス症候群

エーラス・ダンロス症候群は、遺伝様式、臨床的特徴、生化学的欠陥がそれぞれ異なる結合組織疾患群です。ほとんどの場合、常染色体優性遺伝形式で遺伝し、コラーゲン量の減少または構造変化を伴います。テネイシンXタンパク質欠損とエーラス・ダンロス症候群の発症リスクとの関連が報告されています。[ 1 ]

エーラス・ダンロス症候群の遺伝には主に 2 つの方法があります。

1. 常染色体優性遺伝（過可動性、古典的および血管性EDS） - EDSを引き起こす欠陥遺伝子は片方の親から受け継がれ、その子供はそれぞれ50％の確率でこの疾患を発症する。
2. 常染色体劣性遺伝（脊柱後側弯症性EDS） - 欠陥遺伝子は両親から受け継がれ、それぞれの子供がこの疾患を発症するリスクは25％です。

エーラス・ダンロス症候群の患者は、その症候群の 1 つのタイプのみを子供に伝えることができます。

たとえば、過可動性 EDS の患者の子供は血管性 EDS を遺伝することはできません。

症状の重症度は家族内でも異なる場合があります。[ 2 ]

病因

これらの疾患の研究は、EDSの分子病態に関する新たな知見をもたらし、プロテオグリカンやテネイシンXといった他の細胞外マトリックス（ECM）分子の生合成における遺伝子異常、あるいはECMタンパク質の分泌および集合における遺伝子異常が関与していることを明らかにしました。[ 3 ] 血管型EDSでは、III型コラーゲン（EDS IV）の変異が同定されています（Kuivaniemi et al. 1997）。また、稀なEDS変異型（EDS VII AおよびB）では、プロコラーゲンIのNプロテアーゼによる切断に影響を与える構造変異が発見されています（Byers et al. 1997）。[ 4 ]

現在、古典的なエーラスダンロス症候群と臨床診断された患者の約50％は、それぞれV型コラーゲンのα1鎖とα2鎖をコードするCOL5A1遺伝子とCOL5A2遺伝子の変異を有すると推定されている。[ 5 ]

症状 エーラス・ダンロス症候群

皮膚の過弾性、皮下球状化、関節の過伸展、組織の脆弱性、出血性症候群を特徴とする。[ 6 ]

皮膚は脆弱で、比較的軽微な外傷の後にも、特に圧迫点（膝、肘）や外傷を受けやすい部位（脛、額、顎）に瘢痕や傷跡が残ります。傷の治りは悪く、傷跡は広がり、「タバコ」（パピルス）のような外観になります。

CEDS のその他の皮膚科学的特徴:

• 軟体動物偽腫瘍。
• 皮下球状体。
• 圧痛性丘疹: 立っているときに足の内側と外側などに生じる、下にある脂肪球が筋膜を通って真皮に陥入した、小さくて痛みを伴う可逆的なヘルニア。
• 蛇行性穿孔性弾性線維症: 赤色または紅斑性の角化性丘疹を特徴とする原因不明のまれな皮膚疾患で、一部は蛇行状または弓状に外側に広がり、わずかに萎縮した病変を残します。
• 先端チアノーゼ: 皮膚の小血管が狭くなったり収縮したりすることで起こる無痛性の症状で、主に手に発生し、患部が青くなり、冷たく汗ばむようになります。局所的に腫れが生じることもあります。
• 悪寒: 寒冷障害は、皮膚が赤く腫れ、触ると痛みと熱さを感じ、かゆみを伴うことが特徴で、寒冷にさらされた皮膚では 2 時間以内に発症することがあります。

一般的な組織の伸張性と脆弱性の兆候は、多くの臓器で観察されます。

• 妊娠中の頸管無力症。
• 鼠径ヘルニアおよび臍ヘルニア。
• 食道裂孔ヘルニアおよび術後ヘルニア。
• 幼少期における直腸脱の再発。

関節

• 関節過可動性亢進症の合併症として、肩関節、膝蓋骨、指関節、股関節、橈骨、鎖骨の脱臼などが挙げられますが、通常は自然に消失するか、患者自身で容易に管理できます。慢性型EDS患者の中には、骨格X線写真が正常であるにもかかわらず、慢性的な関節痛や四肢痛を呈する人もいます。

その他の特徴としては、運動発達の遅れを伴う筋緊張低下、疲労感、筋痙攣、青あざができやすいことなどが挙げられます。僧帽弁逸脱症はまれな場合もあります。

フォーム

エーラス・ダンロス症候群は、軟部結合組織の脆弱性と、皮膚、靭帯、関節、血管、内臓など広範囲にわたる症状を特徴とする、多様な疾患群です。臨床症状は、軽度の皮膚および関節の過弛緩から、重度の身体障害や生命を脅かす血管合併症まで多岐にわたります。

当初、エーラス・ダンロス症候群の11の病型は、ローマ数字を用いて型（I型、II型など）で命名されていました。1997年、研究者らはより簡略化された分類法（ヴィルフランシュ命名法）を提案しました。この分類法では、病型を6つに絞り、主な特徴に基づいた説明的な名前を付けました。[ 7 ]

現在のヴィルフランシュ分類では6つのサブタイプが認識されており、そのほとんどはコラーゲン線維タンパク質をコードする遺伝子またはこれらのタンパク質の翻訳後修飾に関与する酵素の1つの変異に関連している。[ 8 ]

1. タイプI クラシックタイプ（OMIM 606408）
2. タイプII古典型、テネイシンX欠損を伴うエーラスダンロス症候群
3. タイプIII過可動性型
4. タイプ VIA、タイプ VIB 血管タイプ (OMIM 225320)
5. VIIA 型および VIIB 型関節弛緩症型 (OMIM 130060、617821)、VIIC 型皮膚麻痺 (OMIM 225410)、早老症型
6. VIII型歯周炎型、エーラス・ダンロス変異型、脳室周囲異所性

EDSの正しいサブタイプを特定することは、遺伝カウンセリングと管理に重要な意味を持ち、特定の生化学的および分子生物学的研究によって裏付けられています。[ 9 ]

診断 エーラス・ダンロス症候群

検査の範囲は、疾患の主要な臨床症状の有無によって決定されます。系譜学的調査と分子遺伝学的診断法は非常に重要です。

エーラス・ダンロス症候群を診断するには、以下の要件を満たす必要があります。

• 臨床診断には、少なくとも1つの主要基準を満たす必要があります。可能であれば、1つ以上の主要基準を満たすことで、エーラス・ダンロス症候群の臨床検査による確定診断が保証されます。
• 軽微な基準とは、診断の特異度が低い特徴です。1つ以上の軽微な基準の存在は、エーラス・ダンロス症候群の何らかの型の診断に寄与します。
• 主要基準が欠如している場合、副基準だけでは診断を確定するには不十分です。副基準が存在することは、エーラス・ダンロス症候群に類似した病態を示唆しており、その性質は分子論的基盤が解明されるにつれて明らかになっていくでしょう。副基準の発生率は主要基準の発生率よりも有意に高いため、ヴィルフランシュ改訂版と完全に一致し、副基準のみの存在はエーラス様表現型の診断根拠となります。

古典的症候群の診断は、最小限の臨床および診断基準（皮膚の過弾性および萎縮性瘢痕の存在）と、病原遺伝子 COL5A1、COL5A2、または COL1A1 の分子遺伝学的検査による特定に基づいて患者において確定されます。

モルファン症候群およびエーラス・ダンロス症候群の診断基準には、関節可動性亢進が含まれます。該当する基準を満たさない場合は、可動性亢進は独立した病態として考慮されるべきです。

処理 エーラス・ダンロス症候群

理学療法と認知行動療法を組み合わせた学際的なリハビリテーションプログラムでは、日常活動に対する認識に有意な変化が見られ、筋力と持久力に有意な向上が見られ、運動恐怖症の有意な減少が見られました。痛みの認識には若干の変化が見られました。参加者は日常活動への参加度も向上したと報告しました。

骨スープ、ゼリー、ゼリー状の料理を含むタンパク質を豊富に含む食事。マッサージ、理学療法、運動療法のコース。[ 10 ]臓器の変化の重症度に応じた症候群治療。アミノ酸（カルニチン、ニュートラミノ）、ビタミン（ビタミンD、C、E、B1 _、 B2 _、 B6 _）、ミネラル複合体（マグネBカルシウム-D3-ニコメッド、マグネロット）、経口および局所投与のコンドロイチン硫酸、グルコサミン、オセイン-ヒドロアパタイト複合体（オステオケア、オステオゲノン）、栄養薬（ATP、イノシン、レシチン、コエンザイムQ10）を使用した薬物治療。上記の薬剤は、1年に2～3回、1～1.5ヶ月間、複合コースで服用されます。

予測

エーラス・ダンロス症候群IV型（EDS）は重症型です。大口径動脈（脾動脈、大動脈など）の自然破裂や内臓穿孔のため、患者はしばしば短命となります。動脈瘤、弁逸脱、自然気胸などの合併症がよく見られます。この型の予後は不良です。

他のタイプは一般的にそれほど危険ではなく、この診断を受けた人でも健康的な生活を送ることができます。タイプVIも、まれではありますが、やや危険です。

子どもたちには、肉体的な負担や立ち仕事に関係のない職業を選ぶように奨励されるべきです。