多発性硬化症の増悪の治療

多発性硬化症の治療におけるグルココルチコイドと副腎皮質刺激ホルモン

1949 年、フィリップ ヘンチは、化合物 E (コルチゾン) と副腎皮質刺激ホルモンで 14 人の関節リウマチ患者の症状が改善したと報告しました。ヘンチ博士と 2 人の生化学者、E.C. ケンドールと T. ライヒシュタインは、ステロイドの臨床的に重要な抗炎症作用の発見によりノーベル医学・生理学賞を受賞しました。これにより、自己免疫疾患や炎症性疾患の治療にこれらの薬剤が広く使用されるようになりました。多発性硬化症での使用が初めて報告されたのは 1950 年で、副腎皮質刺激ホルモン (ACTH) が少数の患者に開腹手術で投与されました。これらの研究では ACTH の有効性は実証されませんでしたが、治療により患者の状態は改善しました。ただし、ACTH に関するその他の非対照試験では、ACTH は病気の慢性経過には有意な効果がないものの、増悪の重症度を軽減することでいくらかの利益をもたらすことが示されています。同様に、視神経炎に対するACTHの試験では、治療開始1ヶ月以内に視力回復率と視力回復範囲に有意な改善が見られましたが、1年後には両群間に差は見られませんでした。経口プレドニゾロンを用いた複数の研究では、増悪後の機能において同様の改善が報告されましたが、最長2年間の経口ステロイドの慢性使用は神経学的欠損の進行に影響を与えませんでした。

1980年代初頭、非盲検試験と盲検試験の両方が発表され、再発寛解型多発性硬化症患者の短期予後を改善することが示されました。ACTHとメチルプレドニゾロン静脈内投与を比較した無作為化試験では、メチルプレドニゾロン静脈内投与はACTHと同等の効果を示しながら、副作用が少ないことが示されました。メチルプレドニゾロン静脈内投与の初期用量は、20mg/kg/日を3日間投与から1gを7日間投与まででした。これらの報告を受けて、短期メチルプレドニゾロン静脈内投与はACTHよりも患者にとって簡便で副作用が少ないことから、グルココルチコイド療法への関心が再び高まりました。

メチルプレドニゾロンの静脈内投与の推奨用量は、1日500～1500mgです。1日1回または分割投与で、3～10日間投与します。効果が現れやすい場合は投与期間を短縮し、改善が見られない場合は投与期間を延長することができます。

メチルプレドニゾロンの静脈内投与による短期投与では、合併症のリスクは最小限です。不整脈、アナフィラキシー反応、てんかん発作はまれに発生します。これらの副作用のリスクは、2～3時間かけて点滴することで最小限に抑えることができます。初回投与は、経験豊富な医療従事者の監督の下、病院で実施することをお勧めします。この薬剤の投与に伴うその他の合併症としては、軽度の感染症（尿路感染症、口腔カンジダ症または膣カンジダ症）、高血糖、胃腸障害（消化不良、胃炎、消化性潰瘍の悪化、急性膵炎）、精神障害（うつ病、多幸感、情緒不安定）、顔面紅潮、味覚障害、不眠症、軽度の体重増加、知覚異常、ニキビなどがあります。ステロイド離脱症候群もよく知られています。これは、高用量のホルモン剤の投与を突然中止した際に起こり、筋肉痛、関節痛、倦怠感、発熱を特徴とします。プレドニゾンを1mg/kg/日から経口投与し、グルココルチコイドを徐々に中止することで、この症状を最小限に抑えることができます。プレドニゾンの代わりに、イブプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬を使用することもできます。

高用量のグルココルチコイドを投与すると、MRIにおけるガドリニウム増強病変の数が減少しますが、これはおそらく血液脳関門の完全性の回復によるものです。グルココルチコイドのいくつかの薬理学的特性がこれらの効果に寄与している可能性があります。例えば、グルココルチコイドは、一酸化窒素などの血管拡張のメディエーターの産生を阻害することで、血管拡張を抑制します。グルココルチコイドの免疫抑制効果は、脳の細静脈周囲腔への炎症細胞の浸潤を減少させる可能性があります。さらに、グルココルチコイドは炎症性サイトカインの産生を抑制し、免疫細胞および内皮細胞上の活性化マーカーの発現を減少させ、抗体産生を減少させます。また、Tリンパ球およびマクロファージの活動を抑制し、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-10、TNFa、およびINFγの発現を減少させます。グルココルチコイドは、IL-2受容体の発現を阻害し、それに伴うシグナル伝達、ならびにマクロファージ上のクラスII MHC分子の発現も阻害します。さらに、これらの薬剤の使用は、CD8リンパ球よりもCD4リンパ球の機能をより大きく弱めます。同時に、グルココルチコイドは多発性硬化症の免疫パラメータに永続的な影響を与えません。ほとんどの患者において、オリゴクローナル抗体指数は治療中に変化せず、脳脊髄液中のIgG合成の一時的な減少は臨床的改善と相関しません。

多発性硬化症において、グルココルチコイドの免疫抑制効果と直接的な抗炎症効果を切り離すことは困難です。しかしながら、視神経炎におけるグルココルチコイドの有効性に関する研究の結果は注目に値し、高用量メチルプレドニゾロン（プラセボまたは経口プレドニゾンと比較して）は、2年間にわたり脱髄の再発リスクを低下させたことを示しています。

Beck ら (1992) の研究では、457 人の患者が 3 つのグループに無作為に分けられました。第 1 グループには 1 g/日のメチルプレドニゾロンを 3 日間静脈内投与し、その後 1 mg/kg/日のプレドニゾンの経口投与に切り替えて 11 日間投与しました。第 2 グループには 1 mg/kg/日のプレドニゾンを経口投与して 14 日間投与し、第 3 グループには同期間プラセボを投与しました。15 日目に、視覚機能の回復の程度を評価し、メチルプレドニゾロンの静脈内投与を受けた患者グループでは、視野の状態とコントラスト感度 (視力ではない) が他の 2 つのグループよりも良好でした。治療後 6 か月までに、研究対象パラメータのわずかながら臨床的に有意な改善が維持されました。 2年間の追跡調査後、視神経炎の再発率はプレドニゾン投与群（27%）の方がメチルプレドニゾロン投与群（13%）またはプラセボ投与群（15%）よりも有意に高かった。研究参加時に多発性硬化症の確定診断または疑い診断の基準を満たさなかった患者のうち、13%（389人中50人）が2年以内に再発し、病気の診断が可能になった。参加時のMRIで多発性硬化症の典型的な大きさと位置の病変が少なくとも2つ見つかった場合、リスクはさらに高かった。このグループでは、メチルプレドニゾロンの静脈内投与（16%）の方がプレドニゾン（32%）またはプラセボ（36%）よりも再発リスクが有意に低かった。しかし、メチルプレドニゾロンの静脈内投与による、臨床的に重要な多発性硬化症の進行を遅らせる効果は、治療後3年および4年では維持されなかった。

これらの結果に基づくと、MRI スキャンで異常が認められる場合、回復を早めるためではないとしても、臨床的に明らかな多発性硬化症の発症を遅らせるために、高用量の静脈内メチルプレドニゾロンが視神経炎の悪化の治療に推奨される可能性があります。

しかし、その後、増悪治療において経口グルココルチコイド（プレドニゾンおよびメチルプレドニゾロン）と標準用量の静脈内メチルプレドニゾロンを比較した研究では、高用量の静脈内メチルプレドニゾロンの有益性は認められませんでした。しかし、この研究の結果は、用量が等しくなく、対照群が設定されておらず、他の研究で示されている静脈内療法による改善効果が示されていないため、慎重に解釈する必要があります。さらに、MRIは効果評価に使用されていません。したがって、静脈内グルココルチコイドの有用性を評価するには、血液脳関門評価（MRIを含む）を含む、より説得力のある臨床試験が必要です。

多発性硬化症の治療における慢性免疫抑制

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シクロホスファミドによる免疫抑制

細胞傷害性薬剤は、急速進行性多発性硬化症患者の長期寛解を誘導するために使用されます。多発性硬化症における有効性について最もよく研究されている薬剤は、40年以上前に癌治療用に開発されたアルキル化剤であるシクロホスファミドです。シクロホスファミドは、白血球やその他の急速に分裂する細胞に対して、用量依存的な細胞傷害作用を示します。初期には、リンパ球数が顆粒球数よりも大きく減少しますが、高用量では両方の細胞型に影響を及ぼします。600 mg/m ²未満の用量では、B細胞数がT細胞数よりも大きく減少し、この薬剤はCD細胞よりもCD8リンパ球に大きな影響を与えます。高用量では、両方のタイプのT細胞に等しく影響を及ぼします。急速に進行する疾患の患者では、高用量の静脈内シクロホスファミド（400～500 mgを10～14日間、毎日投与）を投与することで、最大1年間の一時的な安定化が達成され、白血球数が900～2000個/mm ³減少します。これらの試験では、シクロホスファミド投与患者に予期せぬ脱毛症が発生したため、盲検化を維持できませんでした。集中治療を受けた患者の3分の2で1年後に病状の再発が認められ、高用量シクロホスファミドの投与または1mgの月1回単回投与（「ブースター」）による寛解導入の繰り返しが必要になりました。この治療レジメンは、疾患期間が短い若年者でより効果的でした。別のランダム化プラセボ対照試験では、シクロホスファミドによる寛解導入の有効性は確認されませんでした。

他の研究では、二次進行性または寛解期の多発性硬化症患者において、初回投与または導入療法後にシクロホスファミド維持療法を投与することの有効性が確認されています。導入療法後にシクロホスファミドを毎月「ブースター」投与することで、40歳未満の二次進行性多発性硬化症患者における治療抵抗性の発現を有意に（最大2.5年）遅らせることができます。しかし、この薬剤の使用は、吐き気、嘔吐、脱毛症、出血性膀胱炎などの副作用によって大幅に制限されています。現在、シクロホスファミドは、他の治療法に抵抗性を示し、病気が進行し続けている、自力で移動できる若年患者のごく一部に使用されています。

クラドリビンによる免疫抑制

クラドリビン（2-クロロデオキシアデノシン）は、アデノシンデアミナーゼによる脱アミノ化に抵抗性のあるプリン類似体です。クラドリビンは、分裂リンパ球および休止リンパ球が優先的に使用するバイパス経路に作用することで、これらの細胞に選択的な毒性作用を示します。1回の治療コースで、最長1年間持続するリンパ球減少症を引き起こす可能性があります。ある二重盲検クロスオーバー試験では、治療により急速に進行する疾患の患者が安定化したことが示されましたが、これらの結果は一次性または二次性進行性多発性硬化症の患者では再現されていません。クラドリビンは骨髄機能を抑制し、すべての血液成分の形成に影響を及ぼす可能性があります。CD3、CD4、CD8、およびCD25マーカーを持つリンパ球数の有意な減少は、治療後1年間持続します。クラドリビンは現在、試験的な治療に留まっています。

ミゴキサントロンによる免疫抑制

ミトキサントロンは、DNAおよびRNAの合成を阻害するアントラセンジオン系抗腫瘍薬です。再発寛解型および二次進行型多発性硬化症の両方において、12 mg/m²^および5 mg/ ^m²の用量を3ヶ月ごとに2年間静脈内投与することで、本薬の有効性が検証されました。その結果、プラセボと比較して、ミトキサントロンの高用量投与により、増悪頻度およびMRIにおける新規活動性病変の数が大幅に減少し、神経学的欠陥の蓄積率も低下することが示されました。一般的に、ミトキサントロンは忍容性に優れています。しかし、心毒性を引き起こす可能性が特に懸念されるため、生涯にわたるミトキサントロンの総投与量を制限することが推奨されています。この点において、12 mg/m²の用量で四半期ごとに本薬を継続的に投与する場合、2～3年を超えて継続する^{ことはできません}。現在、この薬は再発寛解型多発性硬化症（進行傾向があり、他の薬が効かない）と二次進行型多発性硬化症の両方の患者に使用することが承認されています。

その他の免疫抑制剤

多発性硬化症の長期治療の必要性から、長期投与においてより安全な他の免疫抑制剤の研究と使用が求められています。これらの薬剤の中には、部分的に効果があり、病気の進行をいくらか遅らせる効果があることが研究で示されているため、現在でも一定数の患者に使用されています。

アザチオプリン

アザチオプリンはプリン拮抗薬であり、腸壁、肝臓、赤血球で活性代謝物である6-メルカプトプリンに変換されます。この薬は主に、同種移植拒絶反応の予防、移植組織の宿主に対する反応の抑制、および他の治療に抵抗性のある関節リウマチの治療に使用されます。6-メルカプトプリンはプリン産生を促進する酵素の活性を阻害し、細胞内のプリン貯蔵量の枯渇とDNAおよびRNA合成の抑制をもたらします。その結果、この薬は抗原に反応する複製細胞に対して比較的選択的な白血球に対して遅延型の毒性作用を示します。神経疾患において、アザチオプリンは特に重症筋無力症および多発性硬化症に2.0～3.0 mg/kg/日の用量で広く使用されています。しかし、多発性硬化症患者に対するこの薬の治療効果は限られていることが示されています。英国とオランダの多発性硬化症アザチオプリン試験グループ（1988年）が354人の患者を対象に実施した3年間の二重盲検ランダム化試験では、平均EEDSスコアが治療中に0.62ポイント減少したのに対し、プラセボ投与中には0.8ポイント減少したことが示されました。増悪頻度の平均は2.5から2.2へとわずかに減少しましたが、統計的に有意ではありませんでした。別の試験では、増悪頻度が中程度に減少したことが示され、治療2年目にはより顕著になりました。アザチオプリンの盲検試験の広範なメタアナリシスでは、アザチオプリン投与患者に有利なわずかな差が確認されましたが、これは治療2年目と3年目にのみ明らかになりました。

アザチオプリン治療には、がん発症リスクのわずかな上昇を伴う長期的なリスクが伴いますが、これは治療期間が5年を超えた場合にのみ認められます。消化管への副作用として粘膜炎が現れることがありますが、その症状（軽度の場合）は、投与量を減らすか、食事と一緒に服用することで軽減できます。

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シクロスポリン

シクロスポリンAは土壌菌類Tolypocladium inflatumから単離される。シグナル伝達経路を阻害することで自己反応性Tリンパ球の増殖を阻害し、臓器移植における拒絶反応の予防に有効であり、同種骨髄移植の転帰を改善する。シクロスポリンは細胞内イムノフィリン受容体に結合し、カルニューリンおよびセリン-スレオニンホスファターゼに作用する。急速に進行する多発性硬化症患者に、血中濃度を310～430 ng/mlに維持するのに十分な量のシクロスポリンを2年間投与したところ、機能障害の重症度が統計的に有意に、しかし中等度に軽減し、患者が車椅子生活を送るようになる時期を遅らせた。しかしながら、試験期間中、シクロスポリン群（44%）およびプラセボ群（33%）の両群において、相当数の患者が試験を中止した。初回投与量は6mg/kg/日で、その後、血清クレアチニン値が初回投与量の1.5倍を超えないように調整されました。投与中止を要した合併症で最も多かったのは、腎毒性と動脈性高血圧でした。別の2年間のランダム化二重盲検試験では、多発性硬化症の進行速度、増悪頻度、および機能障害の重症度に対するシクロスポリンの良好な効果が示されました。一般的に、多発性硬化症におけるシクロスポリンの使用は、有効性の低さ、腎毒性、および長期使用に伴うその他の副作用の可能性のために制限されています。

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メトトレキサート

メトトレキサートの少量経口投与は、様々な炎症性疾患、特に関節リウマチや乾癬の治療において、効果的で比較的毒性のない方法であることが証明されています。葉酸拮抗薬であるメトトレキサートは、様々な生化学反応を阻害し、タンパク質、DNA、RNAの合成に影響を与えます。多発性硬化症におけるメトトレキサートの作用機序は未だ解明されていませんが、IL-6の活性を阻害し、IL-2およびTNFα受容体のレベルを低下させ、単核細胞に対して抗増殖作用を有することが確立されています。再発寛解型多発性硬化症において、メトトレキサートの使用は増悪頻度を著しく減少させます。しかしながら、18ヶ月間の試験では、二次進行期における本剤の有効性は実証されませんでした。二次性進行性多発性硬化症患者60名を対象とした大規模ランダム化二重盲検試験において、低用量メトトレキサート（週7.5mg）は歩行能力の低下を予防しなかったものの、上肢機能は維持しました。したがって、メトトレキサートは、自立歩行を維持している進行性多発性硬化症患者にとって比較的安全な治療薬です。

その他の非特異的免疫療法

全リンパ節照射

全リンパ節照射は、悪性腫瘍だけでなく、ホジキン病や関節リウマチなど、他の治療法に抵抗性のある自己免疫疾患の治療にも用いられます。さらに、この治療法は臓器移植における移植片生存期間を延長させ、リンパ球数の絶対的な減少を伴う長期的な免疫抑制効果をもたらします。2つの二重盲検プラセボ対照試験（対照群は偽照射）において、1980 c1pの線量で2週間の全リンパ節照射を実施したところ、疾患の進行が遅くなりました。この効果はリンパ球減少症の程度と相関しており、低用量のグルココルチコイド投与によってさらに持続しました。

血漿交換

急性散在性脳脊髄炎を含む劇症型中枢神経系脱髄症患者の状態を安定化させる血漿交換療法の有効性が報告されている。多発性硬化症患者においては、ACTHおよびシクロホスファミドと併用した血漿交換療法により、再発寛解型多発性硬化症患者の回復が促進されたが、1年後には有意な臨床効果は認められなかった。二次進行性疾患患者を対象とした小規模な無作為化単盲検クロスオーバー試験では、血漿交換療法とアザチオプリンを比較したが、MRIデータによる活動性病変の数に有意差は認められなかった。

静脈内免疫グロブリン

二重盲検ランダム化試験では、再発寛解型多発性硬化症患者において、静脈内免疫グロブリンを0.2 g/kgの用量で2年間毎月投与することで、増悪頻度と神経障害の重症度を軽減できることが示されました。しかし、この結果は確認が必要です。血漿交換療法と同様に、免疫グロブリンはADEMおよび劇症型多発性硬化症の患者の病状を安定させるために使用されます。この薬剤は現在、治療抵抗性の視神経炎および二次進行性多発性硬化症の治療薬として試験されています。一般的に、多発性硬化症治療における静脈内免疫グロブリンの位置づけ、およびその最適な使用法は依然として不明です。

グラチラマー酢酸塩

酢酸グラチラマー（以前は共重合体と呼ばれていた）は、1996年に再発寛解型多発性硬化症の患者への使用が承認されました。この薬は、1日20mgを皮下注射します。血中濃度は検出されません。この薬は、4種類のL-アミノ酸（グルタミン、アラニン、チロシン、リジン）の酢酸塩からなる合成ポリペプチドの混合物です。注射後、酢酸グラチラマーはすぐに小さな断片に分解されます。この薬は、再発寛解型多発性硬化症の患者の増悪頻度を減らすために使用されます。主要な第III相臨床試験では、酢酸グラチラマーによって増悪頻度が3分の1に減少しました。最小限または軽度の機能障害のある患者では、増悪頻度のより顕著な減少が認められました。紅斑や浮腫などの軽度の皮膚反応が注射部位に発生することがあります。本剤は全身性の副作用を引き起こすことは稀ですが、投与直後に血管性反応が現れる患者には使用が制限される場合があります。妊娠中の安全性については、インターフェロンがカテゴリーBに分類されているのに対し、本剤は妊娠動物に投与しても合併症が生じないことを示すカテゴリーCに分類されています。したがって、妊娠した場合は、免疫調節薬の中でグラチラマー酢酸塩を優先的に使用する必要があります。

グラチラマー酢酸塩は、1970年代初頭にワイツマン研究所で実験的アレルギー性脳脊髄炎（EAE）の研究のために開発された一連の薬剤の一つです。本薬剤はミエリン塩基性タンパク質に豊富に含まれるアミノ酸を含んでいます。しかし、白質抽出物またはミエリン塩基性タンパク質と完全フロイントアジュバントを投与した複数の実験動物において、本薬剤はEAEを引き起こすどころか、その発生を阻害しました。作用機序は不明ですが、MHCクラスII分子に直接結合して複合体を形成するか、ミエリン塩基性タンパク質への結合を阻害すると考えられています。MBP特異的抑制細胞の誘導も考えられます。

主試験の結果は、再発率の有意な低下と再発のない患者の割合の増加を示した以前のプラセボ対照試験の結果を再現しました。しかし、2施設共同試験では、二次進行性多発性硬化症における機能障害の進行の有意な遅延は認められませんでした。ただし、1施設ではわずかながら統計的に有意な効果が認められました。

主な第III相試験は11施設で251人の患者を対象に実施され、酢酸グラチラマーの導入により、増悪頻度が有意に減少し、増悪を経験しない患者の割合が増加し、患者の初回増悪までの期間が延長することが明らかになりました。神経学的欠陥の進行を遅らせるこの薬剤の能力は、プラセボを投与された患者でEDSSが1ポイント以上悪化した割合が高く、実薬を投与された患者でEDSSスコアが1ポイント以上改善した割合が高くなったという事実によって間接的に証明されました。しかし、症状が悪化しなかった患者の割合は両群でほぼ同じでした。酢酸グラチラマーによる治療中の副作用は、インターフェロンによる治療中の副作用と比較して、概ね最小限でした。しかし、15%の患者が、顔面紅潮、胸の締め付け感、動悸、不安、息切れを特徴とする一過性の反応を経験しました。プラセボを投与された患者のうち、同様の感覚が認められたのはわずか3.2%でした。この反応の原因は不明ですが、30秒から30分間持続し、心電図の変化は伴いません。