多発性硬化症の悪化の治療

多発性硬化症の治療におけるグルココルチコイドおよびコルチコトロピン

1949年、Philip Genc（E. Hench）は、化合物E（コルチゾン）およびコルチコトロピンを用いた14人の関節リウマチ患者の改善を報告した。ステロイドの臨床的に重要な抗炎症効果の発見のために、Gench博士と2人の生化学者E. Kendall（ES Kenda11）とT. Reichstein（T. Reichstein）は、ノーベル医学生理学賞を受賞しました。その結果、自己免疫疾患および炎症状態の治療におけるこれらの薬物の広範な使用が得られた。多発性硬化症におけるこれらの薬剤の使用に関する最初の報告は、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）が、開かれた技術を用いて小グループの患者に使用された1950年にさかのぼります。これらの研究はACTHの有効性を証明することができなかったが、治療の背景にある患者の状態が改善した。しかし、ACTHの他の制御されない研究は、それが悪化の重篤度を軽減する、いくつかの利点をもたらすが、それが疾患の慢性経過に有意な影響を及ぼさないことを示した。同様に、視神経炎を伴うACTH検査では、治療の最初の1カ月間に視力機能の回復速度および完全性が有意に改善したが、1年後には群間に差はなかった。プレドニゾロンを使用したいくつかの研究では、悪化後に機能が同様に改善することが報告されていますが、2年間までのステロイドの長期使用は神経学的欠陥の進行に影響しませんでした。

1980年代初めに、プレドニゾロンを静脈内投与した結果、多発性硬化症を寛解させる患者の状態を短期間で改善することを示すオープンおよびブラインド研究が発表されました。ACTHと静脈内メチルプレドニゾロンとを比較した無作為化試験において、後者はACTHより劣っていないが、副作用がより少ないことが示された。静脈内メチルプレドニゾロンの初期用量は、3日間20mg / kg /日から7日間1gまでの範囲であった。これらの報告の結果、グルココルチコイド療法への関心は、静脈内メチルプレドニゾロンの短期コースが患者にとってより好都合であり、ACTH治療よりも副作用が少ないため、再び増加した。

静脈内投与のためのメチルプレドニゾロンの推奨投与量は、1日当たり500〜1500mgである。1日1回または3〜10日間、分割した用量で毎日投与される。急速な反応によって治療期間が短縮され、改善がない場合には治療期間が延長される。

静脈内メチルプレドニゾロンの短期間の合併症のリスクは最小限である。時折、心臓の律動障害、アナフィラキシー反応およびてんかん発作がある。薬物が2〜3時間以内に注入されると、これらの副作用のリスクを最小限に抑えることができます。最初のコースは、経験豊富な医療関係者の監督の下、病院で行うことが望ましい。薬の導入に関連する他の合併症 - 小さな感染症（尿路感染症、口腔または膣カンジダ症）、高血糖、胃腸障害（消化不良、胃炎、消化性潰瘍の増悪、急性膵炎）、精神障害（うつ病、陶酔感、感情的な不安定性）、顔面紅潮、味覚異常、不眠、軽度の体重増加、感覚異常、にきびの外観。ウェルステロイド離脱症候群としても知られている、場合ホルモンの高用量の投与の突然の停止及び筋肉痛、関節痛、疲労、発熱を発現生じます。これは、内側に1mg / kg /日の用量のプレドニゾンを介してグルココルチコイドの漸進的な離脱により最小限に抑えることができます。代わりに、プレドニゾンおよびイブプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬を使用することができます。

グルココルチコイドの高用量の導入は、おそらく血液脳関門の完全性の回復のために、ガドリニウムを蓄積するMRI上の病巣の数を減少させる。グルココルチコイドの多くの薬理学的性質は、これらの効果に寄与し得る。したがって、グルココルチコイドは、血管拡張を妨げ、一酸化窒素を含むその媒介物質の産生を阻害する。グルココルチコイドの免疫抑制効果は、炎症細胞の脳の周囲の空間への浸透を減少させることができる。さらに、グルココルチコイドは、炎症促進性サイトカインの産生を阻害し、免疫および内皮細胞上の活性化マーカーの発現を低下させ、抗体産生を低下させる。それらはまた、Tリンパ球およびマクロファージの活性を阻害し、IL-1、-2、-3、-4、-6、-10、TNFαおよびINFOの発現を低下させる。グルココルチコイドはまた、IL-2受容体の発現、したがってシグナル伝達ならびにマクロファージ上のクラスII MHC分子の発現を阻害する。さらに、これらの資金の使用の背景に対して、CD4リンパ球の機能はCD8リンパ球の機能よりも弱い。同時に、グルココルチコイドは、多発性硬化症における免疫パラメータに永久的な影響を及ぼさない。大部分の患者では、オリゴクローン抗体は治療の背景に変化せず、CSFにおけるIgG合成の一時的な減少は臨床的改善と相関しない。

多発性硬化症におけるグルココルチコイドの直接的な抗炎症効果から免疫抑制効果を分離することは困難である。しかし、結果は非常に顕著であるメチルプレドニゾロンの高用量を示し、視神経炎、とグルココルチコイドの有効性に関する研究は、（口によって撮影されたプラセボまたはプレドニゾンとは対照的に）2年以内に、脱髄の再発のリスクを減少させます。

VeckらA1（1992）の研究では、457人の患者を3つの群に無作為に分けた：一方は、11日間経口的に1mg / kg /日の投与量でプレドニゾンへ転送続く3日間、1 g /日の用量でオン/メチルを注入しました。第2群は1日1mg / kg /日の用量のプレドニゾンを14日間投与し、同期間の第3群にはプラセボを投与した。視野の状態とコントラスト感度（ただし、視力が）/にある患者群で良好であった一方で、視覚機能の回復の評価度の15日には、は、他の2つの群に比べてメチルプレドニゾロンを投与しました。治療後6ヵ月目までに、容易に、しかし臨床的に有意な改善が観察された指標で観察された。観察の2年間は、視神経炎を有する再発の発生率はメチルプレドニゾロン（13％）またはプラセボ（15％）を注射した患者よりも、プレドニゾン（27％）を受けている患者において有意に高かったことが明らかになりました。ベースライン時の信頼性や可能性の多発性硬化症の基準を満たしていなかった患者のうち、13％（389の50）は、2年以内に病気を診断するために、第2の悪化が来ました。包含時のMRIが多発性硬化症のサイズおよび局在化に典型的な少なくとも2つの病巣を検出した場合のリスクは高かった。この群では、プレドニゾン（32％）またはプラセボ（36％）と比較して、静脈内メチルプレドニゾロン（16％）で再攻撃のリスクが有意に低かった。しかし、臨床的に信頼できる多発性硬化症の発症を遅らせることからなるメチルプレドニゾロンの静脈内注射の効果は、治療後3年目および4年目には持続しなかった。

これらの結果に基づいて、高用量メチルプレドニゾロンの静脈内投与は、臨床的に明確な多発性硬化症の発症を遅らせるために、回復の速度を増加させない場合には、MRI上の病変の存在下で、視神経炎の増悪を治療することをお勧めすることができます。

しかし、その後の研究は、内向きにグルココルチコイド（プレドニゾン及びメチルプレドニゾロン）、急性の治療において、静脈内投与メチルプレドニゾロンの標準用量で任命比較して、静脈内にない利点メチルプレドニゾロンの還元可能な高用量を示しませんでした。非等価な用量が使用されたので、この研究の結果は、批判的に見なければならない、全く対照群はなかった他の研究で実証された静脈内療法の背景に改善を示しませんでした。さらに、その効果を評価するためにMRIを使用しなかった。その結果、（MRI含む）、血液脳関門の状態の評価を含めた、より説得力のある臨床試験の必要性 - グルココルチコイドの静脈内投与の実現可能性を評価するために。

多発性硬化症の治療における慢性免疫抑制

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シクロホスファミドによる免疫抑制

急性進行性多発性硬化症の患者に長期寛解を誘導するために、細胞傷害性薬物が使用される。40年以上前に癌治療のために開発されたアルキル化剤であるシクロホスファミドの多発性硬化症の有効性が最もよく研究されています。シクロホスファミドは、白血球および他の急速に分裂する細胞に用量依存的な細胞毒性効果を発揮する。当初、リンパ球の数は顆粒球の数よりも減少するが、より高い用量は両方のタイプの細胞に影響を及ぼす。未満600ミリグラム/ mの用量で² B細胞の数は、T細胞の数よりも大幅に減少し、そして薬物におけるCD8リンパ球CD細胞よりも大きい程度に影響を及ぼす。より高い用量は両方のタイプのT細胞に等しく影響を及ぼす。シクロホスファミドの高用量（10〜14日間、一日当たり400〜500 mg）を静脈内投与によって提供急速進行性疾患を有する患者で最大1年間の一時的な安定化、白血球数を1mmあたり900から2000個の細胞に減少³。これらの研究は、シクロホスファミドを投与された患者の脱毛症の予期せぬ発症のために盲目的な特徴を維持することができなかった。1年に再開進行は、1mgの用量のシクロホスファミド、または毎月の単一（「ブースター」）投与の高用量を用いて繰り返し寛解導入を必要とする、積極的に治療された患者の2/3で観察されました。この治療スキームは、病気の期間がより短い若者でより効果的であった。別の無作為化プラセボ対照研究では、シクロホスファミドによる寛解誘発の有効性を確認することはできなかった。

他の研究では、二次漸進的または寛解型の経過を有する患者において、主にまたは誘導レジメンの後に投与されるシクロホスファミド支持療法の有効性が確認されている。誘導スキームの後のシクロホスファミドの毎月の「ブースター」注入は、二次進行性多発性硬化症の40歳未満の患者における治療に対する耐性の出現の瞬間を有意に（最長で2.5年まで）遅延させる可能性がある。しかしながら、薬物の使用は、吐き気、嘔吐、脱毛症、出血性膀胱炎を含むその副作用によって著しく制限される。現在、シクロホスファミドは少数の若年患者で使用されており、独立した運動が可能であり、この疾患は他の治療方法に対して耐性であり、進行し続けている。

クラドリビンによる免疫抑制

クラドリビン（2-クロロデオキシアデノシン）は、プリンアナログであり、アデノシンデアミナーゼによる脱アミノに対して耐性である。クラドリビンは分裂および休止リンパ球に対する選択的毒性作用を有し、これらの細胞によって主に使用されるシャント経路に影響を及ぼす。1回の治療コースでは、1年まで続くリンパ球減少を誘導することができます。二重盲検クロスオーバー試験の一つでは、急速進行性疾患の患者の状態の安定後、これらの結果は、原発性または二次進行性多発性硬化症の患者において再現されなかったことが示された。クラドリビンは、骨髄の機能を阻害し、血液のすべての要素の形成に影響を及ぼすことができる。マーカーCD3、CD4、CD8およびCD25を有するリンパ球の数の有意な減少は、治療経過後も1年間持続する。現在、クラドリビンの使用は、実験的な治療方法のままである。

MiGoxantroneによる免疫抑制

ミトキサントロンは、DNAとRNAの合成を阻害するアントラセンジオン抗腫瘍薬です。効力は、再発寛解型多発性硬化症、12 MG / Mの試験用量でプログレッシブ二次の両方を検討した²および5mg / M ² 2年間3ヶ月毎に静脈内投与しました。結果は、プラセボと比較して、また、増悪の頻度の有意な減少でミトキサントロン結果の高用量とMRI上の新しいアクティブな病変の数、および神経学的欠陥の蓄積速度を減少させ、ことを示しています。一般に、ミトキサントロンは十分に耐容される。しかし、特に懸念されるのは、心毒性効果を有する能力であり、そのために生命の過程で受けるミトキサントロンの総用量を制限することが推奨される。これに関して、12mg / m ^2の用量での薬物の一定の四半期投与は、²〜3年を超えて持続することはできない。現在、この薬剤は、寛解型多発性硬化症（他の薬剤の進行および非有効性を伴う傾向）および二次進行性多発性硬化症の両方の患者での使用が認可されている。

他の免疫抑制剤

多発性硬化症の長期治療の必要性から、長期間の投与でより安全な他の免疫抑制薬を調査し、使用する必要がある。この研究では、これらの薬物の一部に部分的な効果があり、疾患の進行をやや遅くすることが示されているため、それらは依然として患者の特定の部分で使用されている。

アザチオプリン

アザチオプリン - プリンアンタゴニスト、腸壁、肝臓および赤血球中でその活性代謝産物6-メルカプトプリンに変換されます。薬物は、主に、同種移植片拒絶を防止するために、対宿主病、移植された組織の反応を抑制するために、ならびに他の治療に対して耐性慢性関節リウマチの治療に使用されます。6-メルカプトプリンは、プリン生成物を提供する酵素の活性を阻害し、プリン細胞ストックの枯渇およびDNAおよびRNA合成の抑制をもたらす。その結果、この薬物は、抗原に反応する細胞を複製するために比較的選択的な白血球に対する毒性効果が遅くなる。神経疾患は、特に広く2.0から3.0ミリグラム/ kg /日の用量で乳児および多発性硬化症に使用アザチオプリン。それにもかかわらず、多発性硬化症の患者では、薬物の限られた治療効果しか示されていない。3年間の二重盲検、無作為化研究Vritishと354人の患者を含んオランダの多発性硬化症アザチオプリン裁判グループ（1988）、には、治療中の平均スコアEEDSは、プラセボによる治療に対し、0.62ポイント減少していることが示されました - 0.8ポイント。増悪の平均頻度の2.5から2.2へのわずかな減少は、統計的に有意ではなかった。別の研究では、悪化の頻度の中等度の低下が示され、これは治療の2年目に顕著であった。アザチオプリンの盲検試験により行わ豊富なメタ分析は、治療の2年目および3年目にのみ表示され、アザチオプリンで治療された患者に有利な小さな違いを確認しています。

アザチオプリンの治療では、がん発症の可能性のある程度の増加に伴う長期的なリスクは最小限に抑えられますが、治療期間が5年を超える場合にのみ検出されます。胃腸管への副作用は粘膜炎につながる可能性があり、投与量を減らすか、または食事中に薬物を服用することによって、症状が弱い場合は弱くなる可能性があります。

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シクロスポリン

シクロスポリンAは、土壌菌Tolypocladium inflatumから単離される。そのシグナル伝達経路に対する阻害効果を発揮するブロック自己反応性T細胞の増殖を、臓器移植における移植片拒絶反応の予防に有効であり、同種骨髄移植の結果を改善します。シクロスポリンは、細胞内イムノフィリン受容体に結合し、カルネリン、セリントレオニンホスファターゼに作用する。2年間、310から430 ng / mlでの血中濃度を維持するのに十分な用量で急速に進行型多発性硬化症の患者に対するシクロスポリンの導入は、統計学的に有意になったが、機能欠損の表現はやや低下し、患者が判明した瞬間を遅らせることが許さ車いすに鎖を張った。しかし、研究の過程でそのシクロスポリンで処置した群（44％）のような、およびプラセボ（33％）で処理した群の患者のかなりの数が減少しています。初期用量は6mg / kg /日であり、その後、血清クレアチニンレベルがベースラインレベルから1.5倍を超えないように修正された。腎毒性および動脈性高血圧症は、薬物の中断を必要とする2つの最も一般的な合併症である。別の2年間では、無作為化、二重盲検試験では、多発性硬化症、その周波数および増悪の重症度、機能不良の進行速度に対する薬物の有益な効果を示しました。一般に、多発性硬化症におけるシクロスポリンの使用は、低い効率、腎毒性および薬物の長期使用に伴う他の副作用の可能性のために制限される。

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メトトレキセート

メトトレキセートの低用量の摂取は、種々の炎症性疾患、特に関節リウマチおよび乾癬の有効な、比較的非毒性の治療であることが判明しています。葉酸のアンタゴニストであるメトトレキセートは、様々な生化学反応を阻害し、タンパク質、DNA、RNAの合成に影響を及ぼす。多発性硬化症におけるメトトレキセートの作用機構は不明であるが、我々は薬物がIL-6の活性を阻害することを発見した、IL-2受容体とのTNFαのレベルを低下させる、単核細胞に対する抗増殖効果を有しています。再発性多発性硬化症では、メトトレキセートは悪化の頻度を有意に減少させる。しかし、18ヶ月の研究では、二次的に進行するコースでの薬物の有効性を実証することはできませんでした。二次進行性疾患を有する60人の患者を含む大規模な無作為化二重盲検試験において、メトトレキサートの低用量（週あたり7.5 mg）を歩行の劣化なく容易に保存上肢機能に警告しませんでした。したがって、メトトレキセートは、独立して動く能力を保持する進行性多発性硬化症の患者のための比較的安全な治療法である。

免疫療法の他の非特異的方法

総リンパ節照射

総照射リンパ節は、悪性新生物、およびホジキン病および他の療法に耐性の関節リウマチを含む自己免疫疾患の両方を治療するために使用されます。さらに、この方法は、臓器移植中の移植の生存時間を延長し、免疫抑制の延長を引き起こし、リンパ球の数が絶対的に減少する。二重盲検、プラセボ対照試験（照射は、対照群でシミュレート）それが2週間のリンパキャッチ1980 C1Pの総照射線量は、病気の進行を遅らせることが示されました。その効果は、リンパ球減少の程度と相関し、少量のグルココルチコイドの投与によって延長された。

血漿交換

急性播種性脳脊髄炎を含む中枢神経系脱髄の劇症形態の患者の状態を安定化するための血漿交換の能力についての報告がある。多発性硬化症の患者では、シクロホスファミドのACTHとの組み合わせで血漿交換や多発性硬化症の再発形式の患者の回復をスピードアップし、しかし、一年後、重要な臨床効果に注目することはできませんでした。二次進行コースの比較plazferezaとアザチオプリンの患者で小さな、無作為化、シンプルなブラインドクロスオーバー研究ではMRI上のアクティブな病変の数に有意な差は認められませんでした。

静脈内免疫グロブリン

二重盲検で、無作為化研究では、2年間は0.2g / kgでの毎月の用量で投与された場合IVIGが再発寛解型多発性硬化症を有する患者における神経学的欠陥の増悪の頻度および重症度を低減することが可能であることを示しました。しかし、これらの結果を確認する必要があります。血漿交換と同様に、免疫グロブリンは、OREMおよび多発性硬化症の劇症形態を有する患者を安定化させるために使用される。現在、薬剤は、耐性型の視神経炎および二次性進行性多発性硬化症の治療において試験されている。一般に、多発性硬化症の治療における静脈内免疫グロブリンの場所およびその使用の最適なスキームは不明である。

酢酸グラチラマー

酢酸グラチラマー、以前に知られている共重合体は、1996グラムで再発寛解型多発性硬化症を有する患者での使用が承認されている。薬物は20mgの一日用量で皮下投与されます。血液中の物質レベルは決定できません。調製物は、グルタミン、アラニン、チロシンおよびリシンの4つのL-アミノ酸の酢酸塩からなる合成ポリペプチドの混合物である。グラチラマーアセテートの注入後、アセテートは急速に分解してより小さな断片になる。この薬物は、再発性多発性硬化症の患者における悪化の頻度を減少させるために使用される。フェーズⅢの主な臨床試験では、酢酸グラチラマーは悪化の頻度を1/3に減少させました。最小または軽度の機能的欠陥を有する患者では、悪化の頻度のより顕著な減少が認められた。注射部位では、紅斑または浮腫を含む軽度の皮膚反応が起こることがある。この薬剤は全身の副作用を引き起こすことはめったにありませんが、投与直後に「血管新生」反応を起こしている患者ではその使用が制限されることがあります。妊娠動物に投与した場合にインターフェロンを妊娠免疫調節剤の見通しで、従ってB.として分類されているが、合併症がないことを示すカテゴリCに割り当てられた妊娠薬、の間の安全度が好まれるべきである酢酸グラチラマーです。

グラチラマー・アセテートは、実験的アレルギー性脳脊髄炎を研究するために、1970年代初期にワイズマン研究所で開発された一連の薬物の1つです。これは主ミエリンタンパク質に多数存在するアミノ酸を含む。しかし、EAEを引き起こす代わりに、フロイント完全アジュバントを含む白質エキスまたは主ミエリンタンパク質を注射した数多くの実験動物で、その物質の発生を予防しました。作用機序は知られていないが、薬物が複合体形成を伴うMHCクラスII分子に直接結合するか、または主ミエリンタンパク質へのその結合を妨げると考えられている。さらに、MBM特異的サプレッサー細胞の誘導も可能である。

主な研究の結果は、悪化の頻度の有意な減少および悪化のない患者の割合の増加を明らかにしたプラセボ対照研究のデータを再現した。しかし、2施設研究では、二次進行性多発性硬化症の機能的欠陥の成長の有意な遅延を検出することはできませんでしたが、センターの1つはわずかながらも統計的に有意な効果がありました。

メイン第III相試験は、11の中心に251人の患者に行われた患者における最初の増悪までの時間を長く、再発のない患者の割合を増加させる、酢酸グラチラマーの導入の背景に増悪の頻度の有意な減少があることがわかりました。間接的に、プラセボで治療された患者のかなりの割合は、1ポイント以上EDSSの悪化および活性薬剤で治療された患者のかなりの割合、スコアEDSSは1ポイント改善していることを経験しているという事実によって証明される神経学的欠陥の進行を遅らせるための薬剤の能力についてともっと。しかし、症状が悪化しなかった患者の割合は、両群でほぼ同じであった。酢酸グラチラマーの治療における副作用は、一般に、インターフェロンの治療における副作用と比較して、最小限であった。それにもかかわらず、患者の15％は、一過性の反応、胸部圧迫感、動悸、不安、および呼吸困難を特徴とする過渡反応を示した。同様の感覚は、プラセボで治療された患者の3.2％のみで生じた。この反応は、原因は不明であり、30秒〜30分持続し、ECGの変化を伴わない。