I型多発性内分泌腫瘍症候群

多発性内分泌腫瘍性症候群（MEN I型、多発性内分泌腺腫症I型、ウェルマー症候群）は、副甲状腺、膵臓、および下垂体の腫瘍を特徴とする遺伝性疾患です。臨床症状は、寄生虫の過剰増殖と無症候性の高カルシウム血症で表されます。本疾患の保因者を特定するには、患者のゲノムを研究する必要があります。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

原因 MEN症候群I型の

MEN Iは、腫瘍抑制遺伝子の変異によって引き起こされる可能性が最も高い。この遺伝子は、細胞増殖を制御するタンパク質メニンをコードしている。

MEN I症例の約40%は、副甲状腺、膵臓、下垂体の3つの腺に腫瘍がみられます。以下に示す腫瘍と症状のほぼすべての組み合わせが考えられます。MEN I遺伝子変異を持つ患者とMEN I腫瘍を持つ患者は、将来的に腫瘍を発症するリスクがあります。発症年齢は4歳から81歳までと様々ですが、女性では20代、男性では30代にピークが見られます。女性は男性の2倍の頻度で発症します。

[ 7 ], [ 8 ]

症状 MEN症候群I型の

病気の臨床像は、影響を受ける腺の要素によって異なります。

フォーム

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

副甲状腺

副甲状腺機能亢進症は症例の90%に認められます。最も一般的な症状は無症候性の高カルシウム血症で、約25%の患者は腎結石症または尿細管髄質結石症を呈します。散発性の副甲状腺機能亢進症とは対照的に、孤立性腺腫よりもびまん性過形成または多発性腺腫の方が一般的です。

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

膵臓

この症候群の症例の30～74%に膵島腫瘍が認められます。腫瘍は通常多中心性で、びまん性過形成または多発性腺腫がよく見られます。症例の30%では、膵島腫瘍が悪性で転移しやすい傾向があります。MEN I型によって引き起こされる膵島悪性腫瘍は、偶発的に発生する膵島悪性腫瘍よりも良性であることが多いです。

膵島腫瘍の約40%はP細胞由来で、持続性低血糖を特徴とするインスリン分泌腫瘍です。細胞性腫瘍は40歳未満の患者に多く見られます。残りの60%は細胞外腫瘍で、40歳以上の患者に多く見られます。細胞外腫瘍は悪性である可能性が高いです。

ほとんどの膵島腫瘍は膵ポリペプチドを分泌しますが、その臨床的意義は不明です。ガストリンは腫瘍によって細胞外に分泌されます（MEN I でのガストリン分泌の増加は十二指腸に由来します）。ガストリン分泌の増加は胃酸度を高め、膵リパーゼを不活性化して下痢や脂肪便を引き起こす可能性があります。また、ガストリン分泌の増加は、MEN I 症候群の患者の 50% 以上で消化性潰瘍を引き起こします。潰瘍は通常多発性で発生場所が非定型であり、著しい出血や潰瘍穿孔がよく見られます。消化性潰瘍は治癒不能で合併症を伴う場合があります。ゾリンジャー・エリソン症候群の患者のうち、20～60% が MEN I 症候群です。

細胞外腫瘍では、重度の分泌性下痢が発生し、体液および電解質の枯渇を引き起こすことがあります。この複合症状は、水様便・低カリウム血症・無塩酸症候群（膵コレラ）と呼ばれ、血管作動性腸管ポリペプチドに起因すると考えられていますが、他のホルモンや分泌促進物質（プロスタグランジンなど）が関与している可能性もあります。グルカゴン、ソマトスタチン、クロモグラニン、カルシトニンの分泌増加、ACTHの異所性分泌（クッシング症候群の原因）、および成長ホルモン放出ホルモンの過剰分泌（先端巨大症の原因）は、細胞外腫瘍で時折認められます。

下垂体

MEN I症候群患者の15%～42%に下垂体腫瘍が認められます。そのうち25%～90%はプロラクチノーマです。下垂体腫瘍の約25%は成長ホルモン、または成長ホルモンとプロラクチンを分泌します。患者は先端巨大症を呈しますが、その臨床像は散発性先端巨大症と区別がつきません。腫瘍の約3%はACTHを分泌し、クッシング症候群を引き起こします。残りの腫瘍は非機能性です。腫瘍の局所的進展は、視覚障害、頭痛、下垂体機能低下症を引き起こすことがあります。

その他の症状

MEN I症候群の患者では、甲状腺および副腎の腺腫および腺腫性過形成が時折認められます。その結果、ホルモン分泌が障害されることは稀であり、これらの異常の重要性は不明です。カルチノイド腫瘍、特に胎児期の前腸に発生するものはまれです。皮下脂肪腫および内臓脂肪腫が多発することもあります。

診断 MEN症候群I型の

病気の診断には、ホルモンの血液検査やさまざまな検査が用いられます。

副甲状腺、膵臓、および下垂体の腫瘍を有する患者、特に内分泌障害の家族歴がある患者は、MEN Iの他の腫瘍についても臨床評価を受ける必要があります。評価には、消化性潰瘍、下痢、腎結石、低血糖、および下垂体機能低下症の症状に関する問診、欠陥の有無、女性における乳汁漏出症、先端巨大症および皮下脂肪腫の徴候の確認、血清カルシウム、単純性副甲状腺ホルモン（PTH）、ガストリン、およびプロラクチンの測定が含まれます。

スクリーニング検査の結果、MEN I症候群に関連する内分泌異常が示唆される場合は、追加の臨床検査または放射線学的検査を実施する必要があります。膵臓腫瘍細胞からのインスリン分泌は、血漿インスリン値の上昇を伴う空腹時低血糖を検出することで診断されます。

膵臓および十二指腸の細胞外ガストリン分泌腫瘍は、血漿ガストリン基礎値の上昇、カルシウム注入に対するガストリン値の上昇、およびセクレチン注入後のガストリン値の逆説的上昇によって診断されます。膵ポリペプチドまたはガストリンの基礎値の上昇、あるいは通常の食事に対するこれらのホルモンの過剰な反応は、膵臓病変の初期徴候である可能性があります。CTまたはMRIは腫瘍の局在同定に役立つ場合があります。これらの腫瘍はしばしば小さく、局在同定が困難なため、他の画像検査（例：ソマトスタチンシンチグラフィー、超音波内視鏡検査、術中超音波検査）も併用する必要があります。

先端巨大症は、ブドウ糖投与によって抑制されない成長ホルモン値の上昇と、血漿中のインスリン様成長因子 1 値の上昇によって診断されます。

MEN I症候群に関連する2つ以上の内分泌疾患を有する、血縁関係のない患者（発端者）では、MEN I症候群遺伝子の直接DNAシークエンシングにより、80～90%の症例で特徴的な変異が同定されます。発端者が検出された場合、一親等親族は遺伝子検査または臨床検査を受けることが推奨されます。臨床検査結果が陽性であった一親等親族は、毎年の臨床検査を受ける必要があります。軽微な症状があり、遺伝子検査を受けていない、または発端者検査で特徴的な変異が認められなかった患者は、毎年の検査を受ける必要があります。

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

処理 MEN症候群I型の

副甲状腺および下垂体の病変の治療は主に外科手術です。膵島腫瘍は、病変が小さく、局在が困難な場合が多く、また病巣が多数存在することが多いため、治療がより困難です。単一の腫瘍が見つからない場合は、インスリンショックを適切にコントロールするために膵臓全摘出が必要になる場合があります。ジアゾキシドは低血糖治療の有用な補助薬となる可能性があり、ストレプトゾシンなどの細胞傷害性薬剤は腫瘍量を減らすことで腫瘍の症状を改善する可能性があります。

ガストリン分泌性細胞外腫瘍の治療は複雑です。腫瘍の局在を特定し、切除する必要があります。局在を特定できない場合は、プロトンポンプ阻害薬によって潰瘍の経過を緩和できる場合が多くあります。これらの薬剤が利用できるようになったことで、胃切除が必要となることは極めて稀です。

ソマトスタチン類似体であるオクトレオチドは、ガストリン非分泌性膵腫瘍からのホルモン分泌を阻害することができ、特に4週間ごとに長時間作用型製剤として投与した場合、忍容性は良好です。転移性膵腫瘍の緩和治療には、肝動脈塞栓術とインターフェロンα（オクトレオチドとの併用）が含まれます。