ディジョージ症候群：症状、診断、治療

古典的ディジョージ症候群は、心臓奇形、顔面奇形、内分泌障害、胸腺低形成といった特徴的な表現型を示す患者で報告されています。また、他の発達異常を伴う場合もあります。

ディジョージ症候群の病因

ディジョージ症候群の表現型を示す患者の多くは、22qll.2欠失という特徴的なヘミ接合性染色体異常を有していました。この染色体異常は、人口全体において最も一般的なものの一つです（4000人に1人）。さらなる研究により、22qll.2領域の欠失は、この症候群の様々な臨床的変異につながることが示されました。免疫学的異常は、SCIDの臨床的特徴を伴う完全な胸腺形成不全（全異常症例の0.1%）から、実質的に正常な免疫機能まで多岐にわたります。

最も一般的な異常である22qll.2に加え、ディジョージ症候群の表現型は、10p13-14欠失（全症例の2%）を有する患者、ならびにアルコール性胎児障害、母体糖尿病、イソトレチノイド胎児障害を有する新生児にも検出されます。この点から、主要患者群の疾患は22qll.2欠失を伴うディジョージ症候群と名付けられました。

さらに、多くの患者における22qll.2欠失の表現型的所見は、口蓋心臓顔面症候群または頸部胴体顔面異常と呼ばれます。これらの症候群には免疫学的欠陥は含まれません。

現在までに、ディジョージ症候群の主要な欠陥の原因遺伝子は特定されていませんが、22番染色体に位置する複数の候補遺伝子が研究されています。22qll欠失症候群で損傷を受ける構造の多くは、神経節細胞膜に由来する腕頭器官由来のものです。中胚葉および内胚葉細胞で発現する転写因子をコードする遺伝子の欠損が、ディジョージ症候群の発症の根底にあると考えられています。これらの遺伝子が欠損すると、神経管、胸腺、心臓、および大血管の形成過程において、胚葉の細胞が正しく移動できなくなります。

ディジョージ症候群の症状

顕著な免疫学的異常を伴う、いわゆる「完全型」ディジョージ症候群は非常にまれです。そのため、この症候群の患者の多くは、まず他の専門医、特に心臓専門医の診察を受けます。

ディジョージ症候群の主な臨床症状は次のとおりです。

• 心臓および大血管の異常（動脈管開存症、大動脈弓異常、ファロー四徴症およびその亜型、大動脈転位症、右側大動脈弓、大動脈縮窄症、鎖骨下動脈異常）。大血管の異常は、心臓の異常（三尖弁形成不全または閉鎖、心室中隔および心房中隔の異常）と併発することがよくあります。
• 副甲状腺低形成および副甲状腺ホルモン欠乏の結果として起こる低カルシウム血症発作。
• 成長ホルモン欠乏症。
• 顔面骨格異常: ゴシック口蓋、顔面裂、広い鼻梁、開眼、魚のような口、耳の位置が低く、耳のカールが未発達で先端が尖っている。
• 眼科病理：網膜血管病変、前房形成不全、コロボーマ。
• 喉頭、咽頭、気管、内耳、食道の構造異常（喉頭軟化症、気管軟化症、胃食道逆流症、難聴、嚥下障害）。
• 歯の異常：遅い萌出、エナメル質形成不全。
• 中枢神経系の異常：脊髄髄膜瘤、皮質萎縮、小脳低形成。
• 腎臓の奇形：水腎症、萎縮、逆流。
• 骨格異常：多指症、爪の欠如。
• 消化管の奇形：肛門閉鎖、肛門瘻。
• 言語発達の遅れ。
• 運動発達の遅れ。
• 精神病理：多動性症候群、統合失調症。
• 免疫疾患。

前述のように、免疫疾患の程度は多岐にわたります。一部の患者は、複合免疫不全症の臨床像を呈し、重度のウイルス感染症（播種性CMV、アデノウイルス、ロタウイルス感染症）や肺炎を呈します。ほとんどの患者は生命を脅かす日和見感染症を呈しませんが、顔面骨格の構造異常に起因する反復性中耳炎や副鼻腔炎を呈します。

重度の T 細胞欠乏症がある場合、ディジョージ症候群の患者は自己免疫疾患（血球減少症、自己免疫甲状腺炎）を発症することが多く、癌を発症するリスクが高くなります。

完全型症候群の特徴的な免疫学的所見は、循環血中のCD3+、CD4+、CD8+細胞数の顕著な減少と、マイトジェンおよび抗原誘導による増殖活性の急激な低下です。B細胞およびNK細胞の数は正常です。一般的に、多糖体抗原に対する反応は低下しています。血清免疫グロブリン濃度はほとんどの症例で正常範囲内ですが、一部の患者では選択的IgA欠損症から無ガンマグロブリン血症まで、様々な疾患が検出されます。

ディジョージ症候群の治療

完全型ディジョージ症候群は、臨床症状と患者の平均余命においてSCIDに匹敵します。文献には完全型ディジョージ症候群の患者に対する骨髄移植の記述が散見されますが、胸腺上皮の欠如によりT細胞の成熟が阻害されるという症候群の発症機序を考慮すると、このような患者への移植は必ずしも効果的ではありません。完全型ディジョージ症候群の患者には胸腺上皮組織移植が適切です。胸腺上皮組織移植後、T細胞の数と機能活性の回復が認められました。

部分的な免疫障害を持つ患者には、予防的な抗菌療法と抗ウイルス療法が必要になることがよくあります。

血清中の免疫グロブリン濃度が低下した場合は、静脈内免疫グロブリンによる補充療法が行われます。また、発達障害を改善するために外科的治療が行われます。

予報

ディジョージ症候群の患者の予後と生活の質は、免疫学的欠陥ではなく、心臓学的および内分泌学的欠陥の重症度と矯正度によって決まることが多いです。