胆石症 - 病態

胆汁の組成

胆汁中のコレステロールは、遊離型で非エステル化状態で存在します。その濃度は血清コレステロール値に依存しません。胆汁酸のプールとその分泌速度によってわずかに影響を受けます。

胆汁リン脂質水に溶けない脂質で、レシチン（90%）と少量のリゾレシチン（3%）およびホスファチジルエタノールアミン（1%）が含まれています。リン脂質は腸管で加水分解され、腸肝循環には関与しません。胆汁酸はリン脂質の排泄を調節し、合成を促進します。胆汁酸胆汁酸はトリヒドロキシコール酸とジヒドロキシケノデオキシコール酸です。これらはグリシンおよびタウリンと結合し、腸内細菌叢の影響を受けて、デオキシコール酸およびリトコール酸という二次胆汁酸に分解されます。コール酸、ケノコール酸、デオキシコール酸は吸収され、腸肝循環（1日に最大6～10回）されます。リトコール酸は吸収されにくいため、胆汁中に少量しか存在しません。胆汁酸のプールは通常2.5 gで、コール酸とケノデオキシコール酸の1日あたりの平均産生量はそれぞれ約330 mgと280 mgです。

胆汁酸の合成制御は複雑で、腸管から肝臓に流入する胆汁酸塩とコレステロールの量との負のフィードバック機構を介して行われる可能性があります。胆汁酸の合成はこれらの塩の摂取によって抑制され、腸肝循環の遮断によって促進されます。

コレステロール結石の形成に影響を与える要因：

コレステロール結石の形成は、肝臓胆汁中のコレステロールの過飽和、結晶の形でのコレステロール一水和物の沈殿、および胆嚢の機能不全という 3 つの主な要因の影響を受けます。

肝胆汁の組成の変化

胆汁は85～95%が水です。コレステロールは水に不溶性で、通常は胆汁に溶解しますが、単層のリン脂質小胞の形で毛細管膜から分泌されます。肝臓の胆汁はコレステロールで飽和しておらず、十分な量の胆汁酸を含んでいるため、小胞は溶解して混合組成の脂質ミセルを形成します。後者は親水性の外表面とコレステロールを含む疎水性の内表面を持っています。ミセルの壁にリン脂質が含まれることで、ミセルは成長します。これらの混合ミセルは、コレステロールを熱力学的に安定した状態で保持することができます。この状態は、コレステロール、胆汁酸、リン脂質のモル比から計算されるコレステロール飽和指数が低いことが特徴です。

コレステロール飽和指数が高い場合（胆汁中のコレステロールが過飽和状態、または胆汁酸濃度が低下している場合）、コレステロールは混合ミセルの形で輸送できません。過剰分はリン脂質小胞として輸送されますが、リン脂質小胞は不安定で凝集しやすいため、大きな多層小胞が形成され、そこからコレステロール一水和物の結晶が沈殿します。

気泡の凝集・融合のプロセス、そしてそれとコレステロールの結晶化に影響を与える因子は未だ解明されていません。胆石形成の必須条件である胆汁中のコレステロール過飽和が、病因における唯一の要素ではないという事実によって、これらのプロセスの重要性が強調されます。胆汁は、コレステロール結石が存在しない場合でも、しばしばコレステロール過飽和状態にあります。

しかし、欧米諸国では、胆石症のほぼすべての患者において、コレステロール／胆汁酸比の上昇による胆汁コレステロール過飽和が認められます。ほとんどの患者において、主な病態は肝臓からの胆汁酸分泌の低下であり、これは総胆汁酸プールの減少によって引き起こされます。胆汁酸の腸肝循環を強化することで、胆汁酸の合成が抑制されます。

ウルソデオキシコール酸は、胆汁中のコレステロールの飽和度を下げるだけでなく、沈降時間を延長させるため、胆石症の再発を予防するのに使用できます。

ビリルビンはコレステロール結石の中心に位置しており、胆嚢内のタンパク質-色素複合体上にコレステロール結晶が沈着する可能性があると考えられます。

コレステロールの沈殿

多層小胞からのコレステロール一水和物結晶の沈殿は、胆石形成における重要な経路です。胆汁の沈殿を促進または抑制する能力は、コレステロールによる過飽和よりも大きな役割を果たします。胆石患者における沈殿に要する時間（沈殿時間）は、胆石がない場合よりも大幅に短く、また、複数の胆石がある場合は、単一の胆石の場合よりも短くなります。コレステロールの沈殿につながる因子の相互作用は複雑です。結石形成胆汁はタンパク質濃度が高くなります。

沈降を促進するタンパク質（核形成因子）には、胆嚢ムチン、N-アミノペプチダーゼ、酸性α1糖タンパク質、免疫グロブリン、ホスホリパーゼCなどがあります。アスピリンは胆嚢による粘液の生成を減らすため、他の非ステロイド性抗炎症薬と同様に胆石の形成を抑制します。

沈殿を遅らせる因子（阻害因子）としては、アポリポタンパク質A1およびA2、そして分子量120kDaの糖タンパク質などが挙げられます。生体内における結石形成におけるpHとカルシウムイオン濃度の相互作用の役割は、未だ解明されていません。

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