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不安障害
最後に見直したもの： 04.07.2025
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原因 不安障害
不安障害の原因は完全には解明されておらず、精神的要因と身体的要因の両方が関与しています。多くの人が、明確な誘因なく不安障害を発症します。不安は、大切な関係の破局や生命を脅かす危険など、外的ストレス要因に対する反応である場合もあります。甲状腺機能亢進症、褐色細胞腫、副腎皮質機能亢進症、心不全、不整脈、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）など、身体疾患自体が不安を引き起こす場合もあります。その他の身体的原因としては、薬物の使用が挙げられます。グルココルチコイド、コカイン、アンフェタミン、さらにはカフェインの作用が不安障害に類似することがあります。アルコール、鎮静剤、一部の違法薬物の離脱症状も不安を引き起こすことがあります。
病因
誰もが時折、恐怖や不安を経験します。恐怖とは、すぐに認識できる外的脅威（例えば、攻撃や交通事故の可能性など）に対する感情的、身体的、そして行動的な反応です。不安とは、緊張や心配といった不快な感情状態であり、その原因は恐怖ほど明白ではありません。
不安は脅威と時間的な関連性が比較的低く、脅威を予期したり、危険が去った後も持続したり、具体的な脅威が存在しない状況でも発生することがあります。不安は、しばしば恐怖に似た身体的変化や行動を伴います。
ある程度の不安は適応的であり、身体機能のレベルを整え、向上させることで、潜在的に危険な状況においてより慎重に行動できるようになります。しかし、不安が一定レベルを超えると、機能不全や深刻な苦痛を引き起こします。このような状況では、不安は不適応的であり、障害とみなされます。
不安は様々な精神疾患や身体疾患にみられますが、中には主要な症状となるものもあります。不安障害は他の精神疾患よりも一般的ですが、認識されず、結果として治療されない場合もあります。慢性的な不適応性不安が未治療のまま放置されると、多くの身体疾患の治療が悪化したり、治療を妨げたりする可能性があります。
医学文献において「不安」という用語は、特定の生活状況に関連して過剰な恐怖や不安として理解されています。したがって、極度の恐怖や不安は、人間の発達レベルに見合わない場合（例えば、高校生が家を出ることへの恐怖）、または個人的な生活状況に見合わない場合（例えば、うまく対処している人が失業することへの恐怖）、「病的な不安」と定義されます。過去30年間の臨床研究は、不安障害の病理学的構造に関する理解を着実に深めてきました。20世紀初頭には、不安障害に対する理解は比較的曖昧でしたが、時が経つにつれて、薬理学的研究の影響もあって、他の精神障害における不安障害の位置づけがより明確に定義されるようになりました。
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症状 不安障害
不安はパニックのように突然発生することもあれば、数分、数時間、あるいは数日かけて徐々に増大することもあります。不安は数秒から数年続くこともあり、不安障害ではより長い期間続く場合が多く見られます。不安は、ほとんど気づかない程度の不安感からパニックに至るまで、多岐にわたります。
不安障害はうつ病を伴い同時に存在する場合もあれば、うつ病が先に発症し、その後に不安障害の症状が現れる場合もあります。
不安が蔓延し、重度であるため、それが障害を構成するかどうかの判断は、多くの要因によって決まります。医師は、これらの要因が診断をどの程度決定づけるかを評価します。医師はまず、患者の病歴、身体診察、適切な臨床検査に基づいて、不安が何らかの疾患によるものか、それとも物質使用障害によるものかを判断する必要があります。また、不安が他の精神障害の症状であるかどうかも判断する必要があります。不安の他の原因が見つからない場合、不安が著しい苦痛を引き起こし、日常生活に支障をきたしている場合、そして数日以内に自然に解消しない場合は、不安障害の可能性が高いため、治療が必要です。
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診断 不安障害
特定の不安障害の診断は、特徴的な症状と徴候に基づいて行われます。不安障害（急性ストレス障害および心的外傷後ストレス障害を除く）の家族歴は、診断の確定に役立ちます。患者の中には、血縁者と同様の不安障害に対する遺伝的素因や、一般的に不安障害を発症する素因を持つ人がいるためです。しかしながら、行動パターンの採用というメカニズムによって、血縁者と同様の不安障害を呈する患者もいます。
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連絡先
処理 不安障害
併存疾患の診断の重要性は強調されるべきです。例えば、不安障害の患者はうつ病を併発していることが多く、うつ病を認識し、治療しなければ治療は成功しません。さらに、不安障害は向精神薬への依存を併発することが多く、特別な治療アプローチが必要となります。別の例として、合併症のない全般性不安障害ではベンゾジアゼピン系薬剤が最適な薬剤となる場合がありますが、全般性不安障害に大うつ病が併発している場合は効果がなく、向精神薬を乱用している患者には不適切です。
不安障害の治療法を選択する際には、患者の身体的状態も考慮する必要があります。新たに不安を発症した患者は全員、不安障害の症状を引き起こす可能性のある身体的または神経学的疾患の兆候を検出するために、徹底的な身体検査を受ける必要があります。現在および過去の服薬歴の徹底的な把握も、治療法の選択に重要です。向精神薬の乱用が疑われる場合は、臨床検査が必要です。神経科医の診察は通常不要ですが、神経疾患の症状が認められた場合は、徹底的な神経学的検査が必要です。
選択的セロトニン再取り込み阻害薬
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）は、独特なクラスの薬剤です。1980年代に開発されるまで、不安症の治療薬の探索は、他の多くの精神疾患と同様に、無作為な臨床観察に基づく経験的なものでした。SSRI以前に開発された向精神薬は、多くの神経伝達物質系に作用しました。一方、SSRIは、セロトニンニューロンの末端にあるシナプス前セロトニン再取り込み部位にのみ選択的に作用するように設計されました。この選択は、不安症とうつ病の治療に有効な薬剤には、脳内のセロトニン再取り込みを阻害するという共通の特性があるという観察に基づいていました。
SSRI（セロトニン再取り込み阻害薬）が不安障害およびうつ病の治療に有効であることは、これらの疾患の病態形成におけるセロトニンの重要な役割を示唆しています。これは、実験動物を用いた精神疾患の新たなモデルの作成につながり、ヒトにおける遺伝子研究に新たな方向性を与えました。SSRIが幅広い精神疾患に有効であることは、不安障害およびうつ病の神経化学的基盤における類似点と相違点の探求を刺激しました。臨床現場では、SSRIは多くの精神疾患に対する高い有効性と、良好な忍容性と安全性を兼ね備えていることから、広く普及しています。
現在使用されているSSRIは5種類あります。フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、シタロプラムです。6つ目の薬剤であるジメリジンは、ギラン・バレー症候群の症例が複数報告されたため、販売中止となりました。本章では、これら5種類の薬剤を一つのグループとして概説し、個々の薬剤間の違いについては、臨床的に重要な場合にのみ言及します。
複数の大規模ランダム化比較臨床試験により、SSRIは様々な種類の不安障害の急性エピソードの治療に有効であることが実証されています。強迫性障害を除けば、SSRIに関する最も豊富な経験はパニック障害において蓄積されています。フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラムは、この疾患に有効であることが示されています。様々なSSRIの有効性を比較したデータはほとんどありませんが、パニック障害に対するSSRIの有効性はどれも同等であると推測できます。薬剤間の違いは、主に半減期の長さと他の薬剤との相互作用性にあります。後者の特徴は、薬物を代謝する肝酵素への影響の違いに大きく依存します。
パニック障害以外の不安障害におけるSSRIの有効性に関する論文はごくわずかです。3件の小規模研究のうち2件では、社会不安障害に対するフルボキサミンとセルトラリンの有効性が示されましたが、パロキセチンに関する研究は決定的なものではありませんでした。1件の研究では、PTSDに対するフルオキセチンの有効性が示され、民間人によるトラウマには有効でしたが、退役軍人への効果は認められませんでした。全般性不安障害（SSRI）単独におけるSSRIの有効性に関する論文は存在しません。パニック障害に対するSSRIの有効性についてはほとんどの薬剤にエビデンスがありますが、この適応症でFDAの承認を受けているのはパロキセチンのみです。
SSRIは、パニック障害にしばしば伴う大うつ病や気分変調症の治療にも効果があることが示されています。さらに、不安障害におけるSSRIの対照臨床試験では、併存する感情症状を持つ患者が必ずしも除外されているわけではありません。そのため、SSRIがより効果的な不安障害患者群、すなわち併存するうつ病を持つ患者群と持たない患者群のどちらに効果があるのかは依然として不明です。SSRIは大うつ病の再発を予防できることが知られていますが、不安障害との関連でこの特性を検討した研究はほとんどありません。それでもなお、SSRIが急性エピソードの治療に有効であった場合、SSRIは数ヶ月から数年にわたって不安障害の再発を予防するために処方されます。
SSRIと不安障害に有効な他の薬剤の有効性を直接比較した研究はほとんどありません。臨床医は、副作用プロファイルがより良好で、薬物依存を引き起こす可能性が低く、過剰摂取の深刻なリスクを伴わないため、三環系抗うつ薬、MAO阻害薬、ベンゾジアゼピン系薬剤よりもSSRIを好む傾向があります。
SSRIはシナプス前終末におけるセロトニンの再取り込みを阻害します。多くの科学的研究により、SSRIの抗うつ効果はこのメカニズムに関連していることが確認されています。特に、セロトニンの再取り込みを阻害する薬剤は、うつ病の動物モデルにおいて有効であることが示されています。一方、不安の動物モデルに関する研究結果はよりばらつきがありますが、これはモデル自体の不十分さに起因すると考えられます。例えば、接近回避葛藤実験がパニック障害のモデルとして有用であるかどうかは依然として不明です。
セロトニン再取り込み阻害がSSRIの治療効果の根底にあることは広く認められていますが、この神経化学的メカニズムがどのように臨床的改善につながるのかは依然として不明です。そのため、実験動物においてもヒトにおいても、SSRIの治療効果は数日後に初めて現れます。明らかに、すぐに発現する再取り込み阻害だけでは直接説明できません。SSRIの長期使用により、縫線核のセロトニンニューロンが前頭前皮質および大脳辺縁系構造に与える影響が増大すると考えられています。しかし、これがヒトにおける不安障害およびうつ病の軽減とどのように相関するかは依然として不明です。
SSRIが他の薬剤に比べて優れている主な利点は、副作用プロファイルがより少ないことです。特に、SSRIは心血管系への影響が最小限であることが非常に重要です。一方、三環系抗うつ薬は心臓伝導障害や血圧低下を引き起こす可能性があります。SSRIの最も一般的な副作用は、易刺激性や不安（特に高用量で治療を開始した場合、睡眠を妨げる可能性があります）、および頭痛です。胃腸障害もよく見られ、吐き気、便秘、下痢、食欲不振などが挙げられます。SSRIの使用で最も不快な側面の1つは、男女ともに性機能障害、特に性欲減退や無オルガスム症を引き起こすことが多いことです。まれな副作用としては、尿閉、発汗、視覚障害、アカシジア、めまい、疲労感の増加、運動障害などがあります。他の抗うつ薬と同様に、SSRIは躁病を引き起こす可能性があります。異なるクラスの抗うつ薬の使用による躁病発症リスクの直接比較研究は実際には行われていないため、この点で SSRI がより安全であるかどうかは不明のままです。
SSRIの使用には、絶対的な禁忌はほとんどありません。しかし、他の薬剤との併用には注意が必要です。SSRIは、多くの薬剤を代謝する肝酵素ファミリーであるシトクロムP450アイソザイムの活性を阻害します。その結果、SSRIと併用すると、一部の薬剤の血中濃度が毒性レベルに達する可能性があります。例えば、三環系抗うつ薬とフルオキセチンまたはセルトラリン、テオフィリンまたはハロペリドールとフルボキサミン、フェニトインとフルオキセチンを併用すると、このような症状が起こります。ただし、SSRIは三環系抗うつ薬と併用できますが、その場合は三環系抗うつ薬の血中濃度を定期的にモニタリングする必要があります。同時に、セロトニン症候群などの重篤な副作用のリスクがあるため、SSRIとMAO阻害薬の併用は避けるべきです。いずれにしても、SSRI を処方する前に、患者が服用している他の薬剤との相互作用の可能性について、関連する出版物を確認する必要があります。
SSRIは、治療用量の5倍または10倍の用量であっても、重篤な合併症を引き起こすことはありません。成人では、興奮、嘔吐、そしてまれにてんかん発作が起こる可能性がありますが、SSRI単独の過剰摂取による致死的転帰は報告されていません。一方で、フルオキセチンの高用量（1800mg以上）を他の薬剤と併用した際に、2件の致死的転帰が報告されています。
アザピロン
アザピロンは、体表面およびセロトニンニューロンの終末、そしてセロトニン終末が接触するシナプス後ニューロンの樹状突起に存在するセロトニン5-HT1A受容体に高い親和性を示す薬剤群です。このグループには、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロンの3つの薬剤が含まれます。動物実験における不安症モデルにおいて、アザピロンはベンゾジアゼピン系薬剤と同様の作用を示しますが、その効果はベンゾジアゼピン系薬剤ほど顕著ではありません。この作用は、アザピロンがシナプス前5-HT1A受容体の部分作動薬であるという事実によって説明されると考えられます。アザピロンの有効性は、うつ病の動物モデルにおいても実証されています。
ブスピロンは全般性不安障害の治療薬として承認されています。SSRIと同様に、ブスピロンの全般性不安障害に対する効果は、数日間連続して使用することで初めて現れます。ブスピロンはベンゾジアゼピン系薬剤と同等の効果がありますが、ベンゾジアゼピン系薬剤ほど速効性はありません（Rickels et al., 1988）。ランダム化臨床試験では、特に重度の不安を伴う重度のうつ病において、ブスピロンの有効性が実証されました。しかし、試験の脱落者数が多いため、この結果の妥当性は疑問視されています。また、ランダム化試験では、全般性不安障害を併発しているアルコール依存症患者において、解毒後にブスピロンが不安を軽減することが示されました。
同時に、SSRIとは異なり、アザピロンはパニック障害には効果がないことが複数の研究で示されています。アザピロンが社会恐怖症に効果がある可能性を示すエビデンスはあるものの、対照試験では証明されていません。したがって、既存のデータは、アザピロンが全般性不安障害にのみ効果があることを示しています。同時に、アザピロンは、耐性や薬物依存のリスクがない点で、この障害の主な治療薬であるベンゾジアゼピン系薬剤に匹敵する効果があります。
アザピロンの作用部位は明らかになっているものの、このメカニズムがどのように治療効果をもたらすのかは依然として不明です。アザピロンは、海馬および前頭前皮質のシナプス後セロトニン5-HT1A受容体、ならびにセロトニンニューロン細胞体のシナプス前自己受容体において部分作動薬として作用する可能性があります。アザピロンの効果は数日かけて発現するため、受容体への直接作用によるものではないと考えられます。動物実験では、これらの薬剤の抗不安作用はシナプス前受容体への作用によるものであり、抗うつ作用はシナプス後受容体への作用によるものであることが示唆されています。
アザピロンは副作用をほとんど引き起こしません。特に重要なのは、アザピロンの使用によって耐性、薬物依存、ベンゾジアゼピンに特徴的な精神運動および認知機能の副作用が引き起こされず、使用中止時に離脱症候群が発生しないことです。三環系抗うつ薬とは異なり、アザピロンは心血管系に悪影響を与えません。しかし、服用中に胃腸障害、頭痛、場合によっては不安、易刺激性、睡眠障害が起こる可能性があります。これらの副作用が著しく、服用中止が必要となることは稀です。アザピロン服用中に錐体外路障害が発生したという報告はいくつかありますが、それらはあくまでも仮説的なものです。
アザピロンは血圧上昇のリスクがあるため、MAO 阻害剤と慎重に併用する必要があります。
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三環系抗うつ薬
長期使用される他の多くの薬剤と同様に、三環系抗うつ薬のうつ病および不安障害に対する治療効果は偶然発見されました。これらの薬剤のうつ病軽減効果は精神病の臨床試験で認められ、不安障害に対する有益な効果は、そのような患者を助けるために様々な薬剤を用いた実証的試験の結果でした（Carlsson, 1987）。
「三環系抗うつ薬」という用語は、薬剤の一般的な化学構造を指します。これらはすべて、7員環で連結された2つのベンゼン環で構成されています。化学構造に応じて、三環系抗うつ薬はいくつかのグループに分類されます。例えば、あるグループには第三級アミン（イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン）が含まれ、別のグループには第二級アミン（デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン）が含まれます。2つの第二級アミン（デシプラミンとノルトリプチリン）は、第三級アミン（それぞれイミプラミンとアミトリプチリン）の脱メチル化誘導体です。第三級アミンは脱メチル化によって部分的に代謝されるため、アミトリプチリンとイミプラミンを服用している患者の血中は、第三級アミンと第二級アミンの両方が循環しています。三環系抗うつ薬はかつて様々な不安障害の第一選択薬と考えられていましたが、現在ではそれほど多く使用されていません。三環系抗うつ薬の人気が低下しているのは、新しい薬に比べて効果が低いからではなく、新しい薬の方が安全だからです。三環系抗うつ薬は、依然として様々な不安障害の治療に非常に効果的であると考えられています。
三環系抗うつ薬は、パニック障害において特によく用いられます。その使用の歴史は、三環系化合物を服用した患者においてパニック発作の軽減がみられたという臨床観察から始まりました。その後、多くの研究者が、広場恐怖症の有無にかかわらず、パニック障害におけるこれらの薬剤の有効性に注目しました。当初、パニック発作の治療には主にイミプラミンが使用されていましたが、その後の対照試験では、クロミプラミン、ノルトリプチリン、およびこのグループの他の薬剤の有効性も実証されました。セロトニン再取り込み阻害薬の有効性に関する研究では、治療効果はセロトニン系への影響に依存しており、三環系抗うつ薬の中ではクロミプラミンが特に顕著であることが示唆されています。しかし、これはおそらく単純化しすぎた仮説です。SSRIもノルアドレナリン系に間接的に影響を及ぼす可能性があります。実際、主にノルアドレナリン伝達に作用するデシプラミンがパニック障害に有効であるという事実は、セロトニン系とノルアドレナリン系の両方に作用することでこの疾患の治療効果が得られることを裏付けています。
クライン博士は初期の研究において、三環系抗うつ薬には反応するがベンゾジアゼピンには反応しないパニック障害と、ベンゾジアゼピンには反応するが三環系抗うつ薬には反応しない全般性不安障害との薬理学的差異を強調しました。しかし、対照試験によって三環系抗うつ薬が全般性不安障害にも有効であることが示されたため、この結論は最近疑問視されています。したがって、三環系抗うつ薬は全般性不安障害の治療にも有用である可能性があり、特にベンゾジアゼピンの薬物依存の可能性が懸念される場合に有効です。
PTSD における薬効についての比較試験は比較的少数しか実施されていないが、少なくとも 4 件の研究で PTSD における三環系抗うつ薬の有効性が評価されているが、結果はまちまちである。1 件の研究ではアミトリプチリンにいくらかの有効性が認められ、別の研究ではイミプラミンは無効であることが、3 番目の研究ではイミプラミンはフェネルジンより劣っていることがわかった。決定的な臨床試験がないため、PTSD 治療における三環系抗うつ薬の役割を決定的に判断することは現時点では不可能である。SSRI はより安全で忍容性が高く、PTSD における有効性を示すエビデンスがいくつかあるため、三環系抗うつ薬は SSRI が無効であった場合にのみ、このカテゴリーの患者に推奨される。さらに、三環系抗うつ薬は、特異的または全般的な社会不安障害の治療に選択される薬剤とは見なされていない。これは、この障害における MAO 阻害薬と SSRI の有効性を示す強力なエビデンスがあるためである。
三環系抗うつ薬の作用機序は完全には解明されていません。ほとんどの薬剤は、カテコールアミン、インドールアミン、コリンなど、複数の神経伝達物質系に直接作用します。前臨床研究では、これらの薬剤が脳内のセロトニンとノルエピネフリンの再取り込みに影響を与えることが示されています。このグループの薬剤は、様々な神経伝達物質を再取り込みするトランスポーターを様々な程度に阻害します。例えば、デシプラミンはノルエピネフリンの再取り込みに比較的選択的であり、クロミプラミンはセロトニンの再取り込みに選択的です。他の薬剤は、多かれ少なかれ両方のタイプのトランスポーターに影響を与えます。SSRIと同様に、三環系抗うつ薬の神経伝達物質の再取り込みへの直接的な作用だけでは、数日から数週間かけて発現する薬剤の治療効果を完全に説明することはできません。治療効果が遅延して現れることから、脳内の緩やかなプロセスに関連していることが示唆されます。三環系抗うつ薬が不安に与える良い効果は、セロトニンおよびカテコールアミン伝達の段階的な変化、セカンドメッセンジャーシステムの変化、および遺伝子装置の活性の変化によって説明できると考えられます。
三環系抗うつ薬の使用は、その副作用によって制限されます。最も重大な副作用は、用量依存的に心電図の変化につながる心臓内伝導への影響です。これらの薬剤の使用により、頻脈、QT間隔の延長、脚ブロック、ST間隔およびT波の変化が生じる可能性があります。一部のデータによると、これらの変化は成人よりも小児に多く見られます。したがって、小児に三環系抗うつ薬を処方する際には特別な注意が必要です。三環系抗うつ薬は、シナプス後α1アドレナリン受容体を遮断することで起立性低血圧を引き起こすこともあります。これらの副作用は三環系抗うつ薬の使用を複雑にし、過剰摂取の場合にはSSRIよりもはるかに危険です。
三環系抗うつ薬の他の副作用はそれほど危険ではありませんが、患者が薬の服用を拒否する理由となる可能性があります。これらの副作用には、抗コリン作用（眠気、尿閉、口渇、便秘などの胃腸障害、調節障害）が含まれます。これらは特に第三級アミンを服用しているときに多く発生します。さらに、ヒスタミン受容体の遮断に関連する認知障害、性機能障害（無オルガスム症、射精遅延、性欲減退）が発生する場合があります。SSRIと同様に、三環系抗うつ薬は躁病エピソードを引き起こす可能性があります。すべての薬剤が同様の程度にこの特性を持つかどうかは不明です。しかし、躁病エピソードを引き起こす能力は、このクラスのすべての薬剤に共通するという証拠があります。
三環系抗うつ薬の最も重要な禁忌は、心臓病または過量投与の深刻なリスクです。閉塞隅角緑内障は、それほど一般的ではありませんが、同様に深刻な禁忌です。抗コリン作用により散瞳が起こり、これらの患者では眼圧上昇の一因となります。三環系抗うつ薬は開放隅角緑内障にも使用できますが、事前に眼科医に相談することをお勧めします。三環系抗うつ薬は、併存疾患がない場合でも高齢者には特に慎重に処方する必要があります。起立性低血圧による転倒リスクが高いためです。また、これらの薬は、心毒性作用の可能性を考慮して小児にも、また過量投与のリスクが比較的高い青少年にも慎重に処方されます。
三環系抗うつ薬を使用する場合は、薬物相互作用の可能性を考慮する必要があります。シトクロムP450の活性を阻害する薬剤（例：SSRI）と併用すると、低用量であっても三環系抗うつ薬の濃度が毒性レベルに達する可能性があります。抗コリン作用を持つ他の薬剤との併用は、せん妄や尿閉を引き起こす可能性があります。鎮静作用および催眠作用を持つ薬剤（例：ベンゾジアゼピン系薬剤、抗ヒスタミン薬）と併用すると中枢神経抑制が生じる可能性があり、神経遮断薬またはβ遮断薬と併用すると、低用量であっても心毒性作用が生じる可能性があります。
三環系抗うつ薬による中毒の場合、最も危険なのは心臓伝導障害と致死的な不整脈の発現です。治療量と中毒量の差は非常に小さく（治療域が狭い）、1gの服用で致死的結果に至る可能性があります。この量は、患者が通常1週間に服用する薬剤量よりも少ない量です。中毒は起立性低血圧、コリン溶解作用および抗ヒスタミン作用の発現を引き起こすこともあります。三環系抗うつ薬を、血圧を低下させ、コリン作動性伝達を阻害し、鎮静作用を引き起こす薬剤と併用すると、毒性作用のリスクが高まります。
モノアミン酸化酵素阻害剤
モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）の治療効果は、1950年に抗結核薬イプロニアジドにおいて偶然発見されました。それ以来、MAOIはうつ病や不安障害の治療に効果的に使用されてきました。他の薬剤群に耐性のある患者にも高い有効性を示すことから、不安障害の治療薬として確固たる地位を築いています。しかしながら、比較的稀ではあるものの、致命的となる可能性のある副作用があるため、その使用は制限されています。
モノアミン酸化酵素は、カテコールアミンおよびインドールアミンの代謝分解に関与する主要な酵素の一つです。アイソフォームの一つであるMAO-Aは、消化管、脳、肝臓に存在し、主にノルアドレナリンおよびセロトニンを代謝します。もう一つのアイソフォームであるMAO-Bは、脳、肝臓、血小板（消化管には存在しない）に存在し、主にドーパミン、フェニルエチルアミン、ベンジルアミンを代謝します。フェネルジンとトラニルシプロミンは、MAO-AとMAO-Bの両方の活性を阻害する非選択的MAO阻害剤です。MAO-Aの阻害は不安障害およびうつ病の治療に重要と考えられており、MAO-Bの阻害はパーキンソン病の治療に用いられています。セレギリンは少量ではMAO-Bの活性を選択的に阻害し、大量では酵素の両方の形態を阻害します。そのため、通常はパーキンソン病の治療に用いられますが、不安障害やうつ病の治療には用いられません。これらの薬剤はMAOに不可逆的に結合するため、治療中止後には新たな分子の合成によってのみ酵素活性が回復し、通常1～2ヶ月かかります。新薬のモクロベミドは、可逆的かつ選択的なMAO-A阻害剤です。薬剤中止後に新たな酵素分子の合成を待つ必要がないため、この薬剤は治療抵抗性症例においてより自由な治療選択を可能にします。これまでの研究は、不安障害やうつ病における「従来の」非選択的MAO阻害剤の有効性評価に重点が置かれてきましたが、近年の研究は、新しい可逆的MAO阻害剤の臨床的可能性の研究に焦点が当てられています。
MAOIは、パニック障害、社会不安障害、PTSDの治療に効果的です。特に、非定型うつ病など、パニック発作を合併する特定の種類のうつ病では、MAOIが特に効果的である場合があります。さらに、MAOIは社会不安障害の治療にも効果的です。少なくとも4つの大規模研究において、MAOIが特にこの障害の全般型に有効であることが示されています。
脳内のMAOは生体アミンを分解するため、MAO阻害剤はモノアミン神経伝達物質の代謝を阻害し、バイオアベイラビリティを高め、作用を持続させます。不安障害における即効性と治療効果の関係は依然として不明です。SSRIや三環系抗うつ薬と同様に、MAO阻害剤の臨床効果は数日または数週間後に発現しますが、酵素は薬剤の初回投与によって阻害されます。MAO阻害剤の治療効果を説明する理論はいくつかあります。その本質は、神経伝達物質の利用可能性の即時的な変化が遺伝子発現の適応的変化につながるというものです。そして、これが受容体の数や感受性、つまり受容体後シグナル伝達系の状態の変化を引き起こします。
MAO阻害薬（MAOI）の最も深刻な副作用は、チラミンを含む食品や飲料の摂取による高血圧（「チーズ反応」）です。通常、MAOIは消化管内でチラミンを代謝分解し、血圧上昇を引き起こし、内因性カテコールアミンの放出を促進します。チラミンは、肉、チーズ、ワインなど、多くの食品や飲料に含まれています。MAO阻害薬が作用している状況下でチラミンを摂取すると、交感神経活動亢進の兆候（発熱、震え、多量の発汗、そして場合によっては生命の危険）を伴う重度の高血圧クリーゼが引き起こされます。クリーゼ中には、生命を脅かす不整脈が発生することがあります。MAOIを服用している患者は、高血圧クリーゼの兆候が現れた場合、直ちに集中治療室に入院する必要があります。
この稀ではあるものの危険な副作用に加え、MAO阻害薬は起立性低血圧、興奮、眠気、体重増加、性機能障害など、使用を制限する他の合併症を引き起こす可能性があります。他の抗うつ薬と同様に、MAO阻害薬は躁病素因を持つ患者において躁病エピソードを誘発する可能性があります。
MAO阻害薬（MAOI）は、治療の安全性確保の鍵となる食事制限に関する医師の指示を厳守できる患者にのみ処方する必要があります。例えば、重度の認知障害や行動制御不全の患者には、これらの薬は通常推奨されません。MAOIを服用している患者における高血圧クリーゼは、チラミン含有製剤だけでなく、交感神経刺激作用を持つあらゆる薬剤によっても誘発される可能性があります。MAOIと麻薬性鎮痛薬、経口血糖降下薬、レボドパとの薬物相互作用により、危険な結果が生じる可能性があります。三環系抗うつ薬と同様に、MAOIは起立性低血圧のリスクがあるため、高齢患者には慎重に処方する必要があります。
MAO阻害薬は過剰摂取すると極めて毒性が強く、毒性症状は必ずしもすぐに現れるわけではありません。具体的には、発作、不整脈、横紋筋融解症、凝固障害などが挙げられます。
ベンゾジアゼピン
1960年代のベンゾジアゼピンの出現は、精神薬理学に革命をもたらしました。このクラスの薬物は、ベンゼン環と7員環ジアゼピン環が結合した共通の化学構造にちなんで名付けられました。ベンゾジアゼピンの個々の薬理学的特性は、環の置換基に依存します。ベンゾジアゼピンの出現以前は、バルビツール酸系薬剤が鎮静剤および睡眠薬として主に使用されていました。しかし、バルビツール酸系薬剤は重度の呼吸抑制を引き起こし、長期使用後には危険な離脱症候群を引き起こす可能性があるため、ベンゾジアゼピンはすぐにバルビツール酸系薬剤に取って代わりました。ベンゾジアゼピンはより安全であるため、現在では不安症や不眠症の日常的な治療にバルビツール酸系薬剤が使用されることはほとんどありません。
医師がベンゾジアゼピンを処方する主な理由は、比較的低用量で得られる抗不安作用のため、および睡眠薬としてです。ベンゾジアゼピンは、抗不安作用の強さによって、高効力（クロナゼパム、アルプラゾラム）または低効力（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、および他のほとんどの経口薬）に分類されることがよくあります。抗不安作用の強さは、薬物の分布や半減期と混同しないでください。薬物の効力は、所定の効果を生み出すのに必要な用量によって決まります。半減期とは、薬物が代謝され、排出されるのに必要な時間です。分布半減期とは、脳などの脂質に富む組織に分布するのに必要な時間であり、排出半減期とは、代謝に必要な時間です。多くのベンゾジアゼピンは臨床的に活性な代謝物を生成することに注意する必要があります。高力価ベンゾジアゼピン系薬剤は一般的に半減期が比較的短いですが、低力価ベンゾジアゼピン系薬剤の中にも同様の半減期を持つものがあります。薬剤の力価は臨床的に重要な意味を持ちます。例えば、高力価ベンゾジアゼピン系薬剤はパニック障害の治療に最も多く用いられます。半減期は耐性、依存、離脱症候群の発生確率を左右します。つまり、分布と排泄が速い薬剤は薬物依存を発症する可能性が高くなります。
多数のランダム化比較試験により、低力価ベンゾジアゼピンの全般性不安障害に対する有効性が実証されている。しかし、これらの発表の多くはDSM-IV導入以前のものであるため解釈が困難である。全般性不安障害の定義は大きく変更されたため、以前の試験結果が現在の基準で定義された症状にどの程度当てはまるかは不明である。しかしながら、診断基準に関わらず、ベンゾジアゼピンは全般性不安障害に有効であると考えられている。パニック障害の治療においては、アルプラゾラムとクロナゼパムという2種類の高力価ベンゾジアゼピンに関する最も包括的なデータが得られている。高力価ベンゾジアゼピンの対照試験が社会恐怖症を対象に3件実施されている。そのうち1件ではクロナゼパムがプラセボよりも有効であったが、他の試験では、方法論的欠陥により最終的な結論に至らなかったなど、有効性が実証されなかった。 PTSD におけるアルプラゾラムの対照試験では、この薬の有効性は実証されませんでした。
γ-アミノ酪酸（GABA）は、脳内で最も重要な抑制性神経伝達物質です。受容体には、GABAとGABAの少なくとも2つのクラスがあります。ベンゾジアゼピンはGABA受容体にのみ作用します。GABA受容体は、ベンゾジアゼピン結合部位（ベンゾジアゼピン受容体）とリガンド依存性塩素イオンチャネルを含む高分子複合体です。GABAが受容体に結合するとチャネルが開き、塩素イオンが細胞内に流入します。これにより、細胞は過分極し、興奮閾値が上昇します。バルビツール酸、アルコール、ベンゾジアゼピンなど、多くの物質がGABA受容体の活性化を介して作用します。ベンゾジアゼピンと他の薬物は、GABA複合体の異なる部分に作用します。そのため、例えばアルコールとベンゾジアゼピンを同時に服用すると、それらの効果が相乗的に作用し、致命的な結果につながる可能性があります。三環系抗うつ薬やSSRIとは異なり、ベンゾジアゼピン系薬剤の治療効果は初回投与後から発現します。したがって、臨床効果はベンゾジアゼピン系薬剤とGABA受容体との相互作用によって決定されます。ベンゾジアゼピン受容体は脳全体に分布しているため、抗不安作用をもたらす特定の神経系を特定することはできませんでした。最近の研究では、条件反射による恐怖の発生は、中隔海馬複合体や扁桃体などの大脳辺縁系構造によって規定されていることが示唆されています。
三環系抗うつ薬やMAO阻害薬とは異なり、ベンゾジアゼピンは心血管系に深刻な影響を与えないため、不安を伴うさまざまな身体疾患に不可欠な薬剤となっています。中程度の用量のベンゾジアゼピンは呼吸抑制を引き起こす可能性がありますが、この影響は他の鎮静剤や睡眠薬ほど劇的ではありません。ベンゾジアゼピンの最も一般的な副作用は、中枢神経系への抑制作用に関連しています。これらには、特に高用量を服用した場合の急速な疲労、眠気、集中力の低下が含まれます。ベンゾジアゼピンはまた、認知機能（記憶、学習能力を含む）を悪化させ、運動失調を引き起こす可能性があります。ベンゾジアゼピンはうつ病を悪化させる可能性がありますが、このグループの高効力の代表的なものは、うつ病の症状の重症度を軽減することができます。小児および器質性脳損傷のある患者では、ベンゾジアゼピンは、怒りの爆発、興奮、衝動性を特徴とする脱抑制を引き起こす可能性があります。しかし、ベンゾジアゼピン系薬剤の使用における主な制約は、身体依存と離脱症候群のリスクにあるようです。中枢神経系を抑制する他の薬剤と同様に、ベンゾジアゼピン系薬剤も依存を引き起こす可能性があります。
薬物乱用または依存の既往歴のある患者には、ベンゾジアゼピン系薬剤の使用は避けるべきです。必要であれば、このカテゴリーの患者に細心の注意を払って使用する必要があります。認知障害を伴う器質性脳損傷も、ベンゾジアゼピン系薬剤の相対的禁忌です。ベンゾジアゼピン系薬剤は、脱抑制行動を引き起こし、認知障害を悪化させる可能性があるためです。ベンゾジアゼピン系薬剤の活性代謝物は、肝機能障害のある患者に蓄積する可能性があるため、高齢者は認知障害がない場合でも、これらの薬剤を慎重に使用する必要があります。呼吸器疾患のある患者にも、ベンゾジアゼピン系薬剤の呼吸抑制作用を考慮し、同様の注意を払う必要があります。ベンゾジアゼピン系薬剤をアルコールやバルビツール酸系薬剤などの他の中枢神経抑制剤と併用することは危険です。これらの薬剤をそれぞれ少量投与した場合でも、重度の呼吸抑制を引き起こし、致死的な結果につながる可能性があります。
三環系抗うつ薬やMAO阻害薬と比較すると、ベンゾジアゼピンは過剰摂取（単独服用）では比較的安全ですが、他の中枢神経抑制剤と併用すると生命を脅かす可能性があります。
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その他の薬物
上記の薬は不安障害の治療の中心ですが、これらの症状には他の薬が使用されることもあります。
ベータ遮断薬
ベータ遮断薬は様々な精神疾患に使用されていますが、その有効性は証明されていません。このグループの薬剤は、パニック障害と全般性不安障害の両方に効果がありません。特に興味深いのはPTSDにおけるベータ遮断薬の使用に関するデータですが、この場合でも有効性を裏付ける説得力のあるデータは存在しません。ベータ遮断薬の唯一の確立された適応症は、おそらく「パフォーマンス不安」です。これは、例えば試験中や人前でのスピーチ中に発生する、社会不安障害の一種です。ベンゾジアゼピン系薬剤と比較したこれらの薬剤の主な利点は、認知機能への影響が最小限であることです。「パフォーマンス不安」に対しては、ベータ遮断薬は単回投与されますが、必要に応じて反復投与も可能です。ほとんどの場合、プロプラノロールは10～40mgの用量で使用され、パフォーマンスの1時間前に服用する必要があります。これらの薬剤は、社会不安障害の全般性には効果がないことに注意してください。
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アルファアレルギー受容体作動薬
一説によると、青斑核ニューロンの過活動は、パニック障害および関連する不安状態の発症に重要な役割を果たしていると考えられています。α2アドレナリン受容体作動薬であるクロニジンは青斑核ニューロンの興奮性を低下させるため、これらの障害に効果がある可能性があります。この仮説は、薬物中毒者の離脱症候群（不安と青斑核ニューロンの活動亢進を伴う）に関する研究で確認されました。クロニジンはこの症状に好ましい効果を示し、補助剤として使用できることが分かりました。対照臨床試験では、クロニジンはパニック障害にも中程度の効果がある可能性が示されていますが、副作用により使用が制限されています。
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抗けいれん薬
様々な精神疾患における抗てんかん薬の使用への関心が高まっています。双極性障害におけるカルバマゼピンとバルプロ酸の効果は、最もよく研究されています。双極性障害患者への抗てんかん薬の使用は、実験データに促されました。動物実験におけるてんかんモデルの研究により、双極性障害に特徴的な神経生物学的現象が明らかになりました。予備データは、バルプロ酸がパニック障害に有効である可能性を示唆していますが、この結果はランダム化臨床試験で確認される必要があります。PTSDにおけるバルプロ酸の有効性に関するデータもあります。現在、バルプロ酸は不安障害の治療における第三選択薬と考えられています。これは、双極性障害の兆候が疑われる場合に他の薬剤が無効である場合に適応されます。
セロトニンおよびノルアドレナリンの伝達に作用する他の抗うつ薬。トラゾドンは、おそらく代謝物であるメタクロロフェニルピペラジンを介して、セロトニン系を活性化する抗うつ薬です。トラゾドンはほとんどの不安障害の第一選択薬ではありませんが、ランダム化臨床試験において全般性不安障害に有効であることが示されています。トラゾドンは心臓伝導には有意な影響を与えませんが、起立性低血圧を引き起こす可能性があります。持続勃起症は、この薬のまれではあるものの重大な副作用です。
不安障害の治療に用いられる従来の薬剤の特性を一部備えた新薬が数多く登場しています。例えば、セロトニンとノルエピネフリンの両方の再取り込みを阻害するベンラファキシンなどが挙げられます。パニック障害に効果がある可能性はありますが、その使用経験は限られています。トラゾドンと構造的に類似し、同様にクロロフェニルピペラジンに代謝されるネファゾドンも、一部の不安障害に有益な効果がある可能性があります。予備データによると、5-HT 2受容体拮抗薬であるリタンセリンは、不安障害には効果がないことが示されています。不安障害に有益な効果がある可能性のある他のセロトニン作動薬としては、5-HT 3受容体拮抗薬であるオダンセトロンなどがあります。予備データによると、全般性不安障害に効果があることが示唆されています。
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実験的な治療法
パニック障害の基礎研究は、この疾患やその他の不安障害に対する新たな治療選択肢をもたらしています。精神障害におけるセカンドメッセンジャーシステムにおけるカルシウム依存性メカニズムの仮説に基づき、科学者たちはパニック障害、強迫性障害、そして大うつ病におけるイノシトールの有効性を調査してきました。1件の小規模な対照臨床試験でパニック障害の治療において良好な結果が示されましたが、この治療法はまだ実験段階と考えられています。パニック障害における過換気と脳血流の関係に関するデータに基づき、カルシウム拮抗薬の研究が行われ、一定の効果が示されました。コレシストキニンの点滴は、パニック素因を持つ人にパニック発作を誘発する可能性があるため、コレシストキニン受容体拮抗薬は現在、抗パニック薬および抗不安薬として開発されています。
治療の詳細