変形性関節症の危険因子と原因

変形性関節症は、複数の遺伝的要因と環境的要因（外傷性要因を含む）の相互作用によって発症します。様々な部位における変形性関節症の危険因子の分析が、疾患の異質性という概念の出現に貢献しました。こうして、股関節症と変形性膝関節症の危険因子には明確な違いがあることが証明されました。股関節の変形性関節症には男女差はなく、モンゴロイド系では稀にしか診断されず、先天性発達障害を併発することが多いです。変形性膝関節症は、コーカサス系よりも黒人系の女性に多く見られ、関節への外傷性損傷の既往が特徴的です。膝関節の膝蓋大腿骨領域の変形性関節症のリスク要因のグループは、内側脛大腿骨領域の損傷のリスク要因とは異なるという証拠があります。前者は変形性関節症の家族歴および手の結節性病変の存在と関連し、後者は肥満および膝関節への過去の外科的介入と部分的に関連しています。

性別は変形性関節症の発症に重要な役割を果たしており、ほとんどの部位で女性は変形性関節症を発症する可能性が高くなります。6,647人の農民を対象としたフィンランドの研究結果によると、女性は変形性膝関節症の発症に対する独立した素因です。14か国で行われた膝関節と股関節の変形性関節症に関する29の疫学研究のレビューのデータによると、股関節の変形性関節症は女性よりも男性に多く見られます。膝関節は女性、特に45歳以上の女性に多く見られます。ただし、他のほとんどの研究では、女性で股関節症の発生率が高いことが指摘されています。手の関節の変形性関節症では、女性では60歳まで発生率が急激に増加しますが、その後は、この部位の変形性関節症の発生率に大きな変化はありません。男性では、発生率の増加は緩やかで、70代から80代まで継続します。男女間では、単関節症、少数関節症、および全身性（多発性）変形性関節症の有病率に差が認められました。

変形性関節症の危険因子

遺伝的	性別（女性） II型コラーゲン遺伝子の遺伝性病理 II型コラーゲン遺伝子変異 骨や関節のその他の遺伝性疾患 人種/民族的起源
非遺伝的	老齢 太りすぎ 女性ホルモンレベルの低下（例えば、閉経後） 骨や関節の奇形 関節手術の既往（例：半月板切除術）
外因性	専門的な活動 関節損傷 スポーツ活動

これらの特徴は、内分泌因子が変形性関節症において一定の役割を果たしていることを示唆しています。実際、多くの研究、特に変形性関節症の動物モデルを用いた研究の結果は、性ホルモンが軟骨組織の代謝を変化させる可能性があることを示唆しています。エストロゲン受容体は多くの動物種の関節軟骨に存在しています。JAP Da Silvaら（1994年）の研究では、卵巣摘出が動物の軟骨における破壊過程の速度を上昇させることが指摘されています。変形性関節症の動物モデルでは、エストラジオールがプロテオグリカンの合成を阻害することが実証されています。生理学的用量を超えるエストラジオールは軟骨の「分解」を促進しますが、これは抗エストロゲン薬タモキシフェンによって阻害されます。高用量のエストロゲンを投与された卵巣摘出後のウサギでは、関節軟骨の菲薄化と擦り切れが生じ、これはヒトの変形性関節症に典型的な変化です。

性ホルモン、特にエストロゲンが変形性関節症の発症に関与していることを示す疫学的証拠もいくつかあります。例えば、女性では更年期前後に変形性関節症の発症率が高くなること、また、婦人科手術、骨量、肥満といった要因と広範囲にわたる変形性関節症との関連が挙げられます。これらは内因性性ホルモンの影響を反映している可能性があります。TDスペクターとGCチャンピオン（1989）によると、エストロゲン過剰産生の女性は、全身性変形性関節症になりやすいとされています。

さらに、骨粗鬆症と変形性関節症の「拮抗」関係、および肥満における変形性関節症リスクの上昇に基づき、変形性関節症の病態におけるエストロゲンの役割の可能性が示唆されています。エストロゲンは骨代謝を調節する役割を果たしており、閉経前後の女性では、エストロゲン欠乏により骨のミネラル成分が減少する傾向があります。閉経後における高い骨密度（BMD）は、エストロゲン過剰が長期にわたって維持されている可能性を示唆しています。変形性膝関節症、股関節症、手関節の変形性関節症、および多発性骨関節症を患う閉経後女性は骨密度が上昇しますが、これは肥満や閉経期の変形性関節症女性における骨組織の減少の遅延によるものではありません。骨密度が高いと、関節軟骨は機械的負荷の増加に耐えることができます。

肥満は、閉経後における内因性エストロゲン値の上昇とも関連しています。肥満は、女性において膝、股関節、手の変形性関節症の発症リスクを高めますが、これが過剰な体重による軟骨への機械的影響によるものか、エストロゲン値の上昇によるものか、あるいはその他の全身的影響によるものかは、まだ解明されていません。

女性ホルモンと変形性関節症の関連性を示すエビデンスは、エストロゲン補充療法（HRT）を受けている女性における変形性関節症の危険因子を調べた研究でいくつか得られています。HRTは変形性膝関節症および変形性股関節症の発症リスクを低下させることが示されています。8年間HRTを受けた女性では、変形性関節症の進行が遅くなることが観察されました。HRTは骨代謝を低下させるため、エストロゲンは軟骨下骨のリモデリングを遅らせることで変形性関節症の安定化に寄与していると考えられます。

変形性関節症の発症におけるエストロゲンの役割は、炎症性サイトカインおよび同化性サイトカインへの影響を通じて発現すると考えられ、これらのサイトカインは軟骨代謝に影響を及ぼす。エストロゲンの骨への作用は、インターロイキン-1（IL-1）、IL-6、腫瘍壊死因子α（TNF-α）と一部関連していると考えられる。関節軟骨にはエストロゲン受容体が存在し、IL-1とIL-6はエストロゲンの代謝作用を媒介すると考えられる。インスリン様成長因子1（IGF-1）と形質転換成長因子β（TGF-β）は軟骨基質の合成と修復に関与しており、エストロゲンは成長因子に複雑な影響を及ぼすと考えられる。

全体として、女性における性ホルモン曝露に関連する因子と変形性関節症との関連性を示すエビデンスは一貫していません。エストロゲンの影響は、閉経の時期や変形性関節症の進行度によって異なる可能性があります。

変形性関節症の重要な遺伝的リスク要因は、染色体12に位置するプロコラーゲンII型遺伝子（硝子軟骨の主なコラーゲン）COL ₂ A _{bの遺伝的または後天的な変異です。初期の変形性関節症の表現型とCOL2} Aの遺伝的関連性に関する最も初期の記述は、前世紀の80年代後半から90年代前半に遡ります。そのうちの1つは、初期変形性関節症の親族におけるCOL ₂ Aの変異を報告しており、これはII型コラーゲン分子の位置519にあるアミノ酸アルギニンがシステインに置換される形で現れました。現在までに、同様の変異がさらに4つの家族で報告されています。CJ Williamsら（1995）は、COL ₂ Aの別の変異を発見しました。早期に変形性関節症を発症した家系において、75番目のシステインがアルギニンに置換されていた。著者らは、この家系における変形性関節症の表現型は、519番目のシステインがアルギニンに置換されていた家系とは異なると指摘している。JF Bleaselら (1995) は、別の家系においてCOL ₂ Aに同様の変異を発見した。上記に加え、早期に変形性関節症を発症した家系では、COL ₂ Aに他の変異も認められている。例えば、976番目のセリンがグリシンに置換されている変異や、493番目のセリンがグリシンに置換されている変異などである。

遺伝的素因は、変形性関節症の全身型（GOA）でより多く発現します。JH Kellgrenら（1963）は、変形性関節症の全身型患者において、男性親族の36%、女性親族の49%にブシャール結節およびヘバーデン結節を認めました。一般人口では、これらの数値はそれぞれ17%と26%でした。変形性関節症の全身型患者では、HLA Al B8ハプロタイプとα-アンチトリプシンのMZ型がより多く認められます。TD Spectorら（1996）は、双子における結節型の発生に対する遺伝の影響を研究した際に、この型の変形性関節症の発症に遺伝因子が一定の役割を果たしていることも指摘しました。

全身性変形性関節症の大家族において、連鎖解析により、変形性関節症とII型プロコラーゲン遺伝子（COL ₂ A）の対立遺伝子が共遺伝していることが示されています。この対立遺伝子はクローン化され、第一コラーゲン鎖の519番目の位置に単一の変異を有することが判明しました。この変異は罹患家族全員に見られましたが、健常者には見られませんでした。原発性全身性変形性関節症は異質な疾患と考えられ、他の遺伝子の変異と関連している可能性があります。38組の兄弟姉妹を対象に、II型コラーゲン、軟骨マトリックスタンパク質、リンキングタンパク質をコードする遺伝子の多型マーカーを最近調査しましたが、これらの遺伝子と変形性関節症感受性遺伝子座との関連に関する仮説は支持されませんでした。おそらく、この遺伝子異常によって説明できる症例はごくわずかでしょう。

人口研究では、変形性膝関節症の発症に人種／民族が関与していることが示唆されていますが、著者らはしばしば矛盾するデータを提示しています。例えば、JJ AndersonとDT Felson（1988）によると、アフリカ系アメリカ人女性は白人女性よりも変形性膝関節症を発症する可能性が高く、著者らは股関節症における人種差は認められないとしています。前述の14カ国で実施された29件の疫学研究のレビューでは、白人は非白人よりも股関節症のX線画像所見を示す可能性が高いことが示されていますが、両集団における変形性膝関節症の有病率は同じでした。

異なる民族/人種グループにおける変形性関節症の有病率

民族/人種グループ	年齢、年	OAの有病率、%
		女性	男性
イギリス人	35歳以上	70	69
アメリカ人は白人の代表である	40歳以上	44	43
アラスカのエスキモー	40歳以上	24	22
ジャマイカの農村人口	35～64歳	62	54
北米のピマ族インディアン	30歳以上	74	56
北米のブラックフット族インディアン	30歳以上	74	61
南アフリカ人はネグロイド人種の代表である	35歳以上	53	60
17の集団の平均	35歳以上	60	60

変形性関節症は主に高齢者に発症し、45～50歳未満での罹患率は極めて低いものの、加齢に伴う必然的な結果とは言えません。手、股関節、膝関節の変形性関節症の罹患率は、50～80歳の男女で急増します。しかしながら、加齢が変形性関節症の重要な危険因子の一つとなる理由は明らかではありません。一方では、加齢に伴い、ヒト軟骨細胞が損傷や（この年齢では）正常な代謝によって「失われた」関節軟骨の基質を補充・修復する能力を失い、その結果、骨粗鬆症のように基質成分の欠乏が生じる可能性があります。一方、老齢期の軟骨マトリックスは、通常の累積的な微小外傷に対してより敏感になる可能性があり、細胞の修復メカニズムはこの感受性の増加を補うことができません。どちらの場合も、関節軟骨に対する外部環境の影響と、これらの影響に対する軟骨細胞またはマトリックスの応答能力との間に矛盾があります。関節の初期変化の出現から変形性関節症の症状およびX線画像所見の発現までの時間はさまざまですが、通常は数年から数十年単位で測定されます。同時に、個々の患者における変形性関節症の進行速度は、同じ年齢層内および同じ疾患部位内であっても異なります。これは、遺伝的素因、身体活動レベル、関節間の差異などの要因が変形性関節症の発症に関与していることを示唆しています。

L. Burattiら（1995）によると、股関節、膝関節、手関節の変形性関節症の発生率は加齢とともに増加しますが、頸椎の変形性関節症の発生率は低下します。さらに、高齢層では、変形性関節症に罹患する関節数の増加が観察されています。

年齢層別の変形性関節症の影響を受ける関節の数（Ciocci A, 1996による、変更あり）

年齢、年	患者数、％
	単関節症	少数関節症	全身性OA
50未満	54.8	33.9	11.3
51～60	56.5	34	9.5
61～70	38.2	45.3	16.5
70歳以上	19.4	20	60.6

加齢が変形性関節症の発症に重要な役割を果たすことは一般的に認識されているものの、加齢が変形性関節症の進行に及ぼす影響を検討した研究は比較的少ない。ある研究によると、ケルグレンとローレンスによる11年間の観察期間中、変形性関節症患者の大多数（検査された膝関節の60%）にX線画像上の変化は見られず、33%には軽微な変化しか見られなかった。したがって、変形性関節症の進行は必ずしも避けられない過程ではなく、損傷後の関節組織の修復能力と分解能力の違いによって左右されると考えられる。

人口調査により、太りすぎの人は変形性膝関節症を発症するリスクが高いことが明確に立証されています。変形性膝関節症を発症するリスクが最も高いのは、ボディマス指数（BMI）が25を超える人です（米国疾病予防管理センター）。NHANES-1研究では、BMIが30以上35未満の肥満女性は、BMIが25の女性と比較して変形性膝関節症を発症するリスクが4倍高いことが示されました。同じ過剰体重の男性では、標準体重の男性と比較してリスクが4.8倍増加しました。男女ともに、BMIと変形性膝関節症の間には有意な直接的な関連性が認められました。BMI 5単位ごとに、変形性膝関節症との関連の相対比（95%信頼区間）は、男性で2.1（1.7、2.58）、女性で2.2（1.95、2.5）でした。これらのデータは、他の研究の結果と同様です。 T. MacAlindenら（1996）によると、過剰体重は膝関節の脛大腿骨部と膝蓋大腿骨部の両方の変形性膝関節症と関連していた。著者らは、変形性膝関節症発症後に体重が増加するのは、身体活動の制限によるものだと示唆している。しかし、変形性膝関節症が極めて稀な37歳において過剰体重が存在すると、70歳までに変形性膝関節症を発症するリスクが高まるというエビデンスがある。人口ベースの前向き研究と反復的なX線観察の結果は、変形性膝関節症のない人における過剰体重は、将来の変形性膝関節症の潜在的な危険因子であると断言する根拠となった。

体重が多すぎると、膝関節の骨関節炎を発症するリスクが高くなるだけでなく、長期の観察で示されているように、病気の進行のリスクも高く、女性の場合は両側の骨関節炎を発症するリスクもあります。

MA Davisら（1989）は、過剰体重と、X線画像で診断された片側性／両側性膝関節症との関係を調査した。NHAINS-1には45歳から74歳までの3,885人が参加し、そのうち226人（4.9%）が両側性膝関節症、75人（1.8%）が片側性膝関節症であった。BMIが30を超える患者は、両側性膝関節症患者の65%、右膝関節の変形性膝関節症患者の37.4%、左膝関節の変形性膝関節症患者の43.3%、健常者の17.7%であった。過剰体重と両側性変形性膝関節症の関連の相対比（95％信頼区間）は6.58（4.71; 9.18）であったのに対し、右側および左側の変形性関節症との関連の相対比はそれぞれ3.26（1.55; 7.29）、2.35（0.96; 5.75）であった。

MA Davis ら (1990) は、NHAINS-I に参加した 45～74 歳の個人における皮下脂肪組織 (SFA) の分布と過剰体重と変形性膝関節症との関係を調査しました。皮下脂肪組織の中心分布は肩甲骨角の下の皮膚のひだの厚さを測定することで決定し、末梢分布は肩の三頭筋領域のひだを測定することで決定しました。著者らは、性別、年齢、人種、BMI にかかわらず、対応する皮膚のひだの厚さと膝関節の片側または両側の変形性膝関節症の存在との間に関係を見つけませんでした。ただし、BMI と両側変形性膝関節症の関係は男女とも強く、片側変形性膝関節症は男性のみにみられました。

MS Hochberg ら (1995) は、ボルチモア老化縦断研究に参加した白人男性 465 名と女性 275 名、およびレントゲン検査で変形性関節症と診断された男性 169 名と女性 99 名で、皮下脂肪の分布と皮下脂肪率の関係を調査しました。皮下脂肪の分布は手首と大腿部の周囲径比を使用して決定し、皮下脂肪率は肩甲骨角のひだの厚さ、腹部、上腕三頭筋などのパラメータを含む標準方程式を使用して計算しました。予想どおり、BMI は男女ともに変形性膝関節症の存在と強く関連していました。しかし、著者らはレントゲン検査で診断された変形性膝関節症と皮下脂肪 (中心/末梢) の分布または皮下脂肪率との関連を見つけられませんでした。

K. Martin ら (1997)、Davis MA ら (1988) による研究では、肥満の場合、代謝要因ではなく機械的要因が膝関節の骨関節炎の発生に影響を与えることが示されました。

肥満者は変形性股関節症を発症するリスクが高くなりますが、この関連性は変形性膝関節症ほど強くはありません。こうした研究結果は矛盾しています。肥満者は、片側性ではなく両側性の変形性股関節症になりやすいことが指摘されています。

前向き（23年間）観察によると、過体重は手の関節の変形性関節症の発症リスクの上昇とも関連しています。ロンドンで実施された双子を対象とした研究でも、過体重と人差し指の手根中手骨関節の変形性関節症との関連が明らかになりました。

過剰な体重と変形性関節症の関係は、関節への負荷が増大し、軟骨の機械的な「破壊」が起こり、それが変形性関節症の発症につながるという説明ができます。しかし、この説明は膝関節と股関節の変形性関節症にのみ当てはまり、手の関節の変形性関節症には当てはまりません。肥満者には、軟骨の「破壊」を促進し、疾患の発症に寄与する、まだ知られていない要因が存在する可能性もあります。さらに、肥満者は骨密度が高く、これも変形性関節症の危険因子と考えられています。

フレーミングハム研究では、40年間にわたり2年ごとに患者を調査し、体重増加は女性における明らかな膝関節症の危険因子であり、BMI25（つまり平均以上）の女性では体重を5kg減らすと関節症の発症リスクが50％減少することが判明しました。

BMIが平均以下の女性では、体重増加も減量も、この疾患の発症リスクに有意な影響を与えませんでした。したがって、肥満は膝関節炎、股関節炎、手の変形性関節症の重要な危険因子であり、これらの患者は進行性疾患のリスクも高くなります。減量は、特に膝関節OAにおいて、この疾患を予防することができます。

KD Brandtら（1986）によると、特発性股関節症の症例の約80%は、形成不全や亜脱臼といった認識されていない発達異常に関連しています。しかしながら、これらの発達異常の頻度だけでは、欧州や米国における股関節症の有病率の高さを明確に説明することはできません。

職業上の要因と変形性関節症の発症との関連を示す強力な証拠があり、特定の関節への過度の負荷は、その関節の変形性関節症の発症リスクの上昇と関連しています。リスクの高い職業としては、鉱山労働者（膝および腰椎の変形性関節症）、港湾労働者および造船所労働者（膝および手首の変形性関節症）、綿摘み作業員および工場労働者（手首の各関節の変形性関節症）、空気圧工具操作者（肘および手首の変形性関節症）、塗装工およびコンクリート作業員（膝の変形性関節症）、農業従事者（股関節の変形性関節症）などが挙げられます。

プロスポーツ（サッカー、陸上競技など）は、変形性関節症の発症リスクが高いことが知られています。専門的な身体活動に従事していない人の場合、膝関節や股関節の変形性関節症の発症リスクは一般人と変わりません。

変形性膝関節症の非常に重要な危険因子は、関節への外傷／損傷です。膝関節（特に前十字靭帯）への外傷は、プロサッカー選手における変形性膝関節症の発症リスクの上昇と関連しています。

MA Davisら（1989）は、前述のNHAINS-Iにおいて、膝の外傷と片側または両側のX線画像で確認された膝関節炎との関連性を調査しました。右膝の外傷歴は、両側性膝関節炎患者の5.8%、右膝関節炎患者37名中15.8%、対照群1.5%に報告されました。一方、左膝の外傷歴は、両側性病変患者の4.6%、左膝関節炎患者の27%、対照群1.8%に報告されました。得られたデータの統計分析により、膝関節損傷と両側性変形性膝関節症の関連の相対比（95％信頼区間）は3.51（1.8; 6.83）、右側変形性膝関節症は16.3（6.5; 40.9）、左側変形性膝関節症は10.9（3.72-31.93）であることが示されました。

S. Terreg と MC Hochberg (1993) は、NHAINS-I に参加した 55 歳から 74 歳の 2,359 人を対象に、股関節外傷とレントゲン写真で確認された股関節症との関係を調査しました。このうち、片側または両側の股関節に変形性関節症と診断されたのはわずか 73 人 (3.1%) でした。統計分析により、股関節外傷の履歴と変形性股関節症（相対比（95%信頼区間）- 7.84（2.11; 29.1））の間に有意な関連性があることが明らかになりました。股関節外傷と片側/両側損傷の関係を分析した結果、著者らは、両側変形性股関節症（相対比（95%信頼区間）- 4.17（0.5; 34.7））よりも片側（相対比（95%信頼区間）- 24.2（3.84; 153））との関連性の方が顕著であることを確認しました。したがって、股関節および膝の外傷は、特に片側の場合、変形性股関節症および変形性膝関節症の発症の重要な危険因子です。

上記に加えて、KD Brandt (2000) は、関節周囲の筋肉の弱さが変形性膝関節症の発症の危険因子であると特定しています。

膝関節の変形性関節症患者では、大腿四頭筋の筋力低下がしばしば認められますが、これは通常、患肢の運動制限による萎縮を伴います。しかし、この筋肉の筋力低下は、検査時および病歴の両方で関節の痛みがなく、筋肉量が減少していないだけでなく、時には増加している可能性のある潜在性変形性膝関節症の患者にも認められます。前向き研究では、大腿四頭筋の筋力低下は顕性変形性膝関節症の結果であるだけでなく、変形性膝関節症の危険因子にもなり得ることが示されている。観察開始時にX線画像で変形性膝関節症の徴候がなく、30か月後にX線画像で変形性膝関節症と診断された女性では、膝伸筋の初期強度は、変形性膝関節症を発症しなかった女性よりも有意に低かった（p < 0.04）。

S. Slemendaら（1997）は、膝伸筋の筋力が10 lb/ft2増加するごとに、変形性膝関節症の発症リスクが20%、顕性変形性膝関節症の発症リスクが29%減少すると結論付け^ました。膝伸筋の筋力が比較的わずかに増加すると（男性では平均の約20%、女性では平均の約25%）、変形性膝関節症の発症リスクがそれぞれ20%、30%減少します。

大腿四頭筋が膝関節を損傷から守る役割は、関節を安定させる機能と、下肢全体に重力に対する抵抗力を与えることに関係しています。

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