リンパ球状赤血球症の病因

原発性の血液貪食性リンパ球状赤血球症の遺伝的性質は、初期の研究ですでに仮定されていた。通常の両親の間に血球貪食症候群、複数のプイグ病水溶液世代と家族に近親交配高い周波数は、シャフトと継承の常染色体劣性モード令が、唯一の遺伝子解析の近代的な技術の開発に部分的起源家族血球貪食症候群（SGLG）をデコードしました。

遺伝的欠陥をローカライズする最初の試みは、Tリンパ球およびマクロファージの活性化の調節に関与する遺伝子と関連する多型マーカーの連鎖分析に基づいて、90年代初期に行われました。この研究のデータはSTLA-4、インターロイキン（IL）-10、CD80 / 86などの候補このような遺伝子のリストから除外させました。1999年に、クラッチにおける多型マーカー家族性血球貪食症候群を有する20の以上の家族の何百もの分析の結果、二つの重要な遺伝子座を同定した：9q21.3-22と10qHl-22。9q21.3-22軌跡は4つのパキスタンの家族の分析にマッピングされているが、他の民族の患者の研究では、この遺伝子座の関与が可能な「創始者効果」を示す、登録されていません。この領域に位置する候補遺伝子はこれまで同定されていない。間接的に推定された周波数9q21.3-22関連血球貪食症候群によって座10q21-22は異なる民族起源の17人の家系の解析で同定された全ての患者の10％以下です。初期分析の際に、この領域に位置する遺伝子のどれもが、血球貪食リンパ組織球症の開発で主導的な役割のための明白な候補者を思えませんでした、しかし、10q21-22関連血球貪食症候群の家族と患者における10q21に位置パーフォリン遺伝子の直接配列解析は、明らかにしました遺伝子の第2および第3エキソンにおけるナンセンスおよびミスセンス変異が含まれる。パーフォリン変異の病原性役割はPRF1-HLHとそれらの細胞傷害活性の急激な減少を伴う患者の細胞傷害性細胞におけるタンパク質発現の欠如によって確認されました。PRFL-HLHは、この遺伝的欠陥の臨床症状の広いスペクトルを示し、22と25歳の年齢での通信の開発に存在パーフォリンの20個の異なる変異、古典的な表現型血球貪食症候群に関連付けられているの大部分を同定し、しかし。この変異の選択の重要性は同種骨髄移植のための潜在的な疾患関連ドナーを排除する能力に関連付けられている出生前診断の可能性と、（同様の悲劇的なケースが記載されています）。様々な推計によると、血球貪食症候群の患者の間でパーフォリン変異率は約30％です。2003年、FHL2呼ばれる血球貪食症候群のバージョンを決定する1つのパーフォリン（PRF1）の遺伝子における突然変異に加えました。Feldmann J.et al。突然変異はMunc13-4遺伝子（UNC13D）、パーフォリンlozitivnym FHL有する10人の患者に記載されています。これは、17q25軌跡がMuncl3-4タンパク質、タンパク質Munc13のファミリーのメンバーを含んでいることがわかった、その欠乏は、細胞溶解性顆粒のエキソサイトーシスで混乱につながります。この変異をsledstaiem血球貪食症候群は、FHL3と命名されました。最後に、ごく最近、二つの異なる家族の血球貪食症候群に関連したこれらの変異に加えて - FHL2とFHL3、ツールシュタットら。病気の次の変異体であるFHL4の原因となった。実際には密接に関連クルド人の大家族の中でホモ接合体の解析中に血球貪食リンパ組織球症と5人の子供を識別していることです。関与した遺伝子座は6q24であり、これを「新しいFHL遺伝子座」と定義した。候補遺伝子のスクリーニングにより、科学者は、彼らは、タンパク質シンタキシン11がホモ接合欠失5BRを有する患者の細胞mononuklernoy画分中に存在しなかったことを示すことができた遺伝子5BRのシンタキシン11（シンタキシン11）（STX11）にホモ接合体欠失を同定しました。このファミリーに加えて、STH11ホモ接合変異は、他の5つの密接に関連し、トルコ、クルド人家族で発見されました。遺伝子Munc13-4とSTH11における血球貪食症候群同定された変異を持つ一部の患者では、近年では、著者らはそれぞれのタンパク質を含む、エンド - およびzhzotsitozaの違反が病因とFHL3 FHUに重要であると考えているという事実に基づいています。

従って、突然変異および一次血球貪食症候群の病因に関与する遺伝子の多様性を与え、それが識別されるいくつかの異なる遺伝子の欠陥は、類似の臨床表現型の形成につながる可能性が遺伝的に不均一な疾患として考慮されるべきです。FHL2の臨床症状は、パーフォリン遺伝子の変異の性質に依存するため、最も異質である。hMunc13-4は、遺伝子変異と結果シンタキシン-11欠乏であるFHL4、起因する、より均質なFHL3です。おそらく、主血球貪食症候群のヘルプの分子機構は二血球貪食症候群の発症における遺伝的要因の役割を理解解読します。これに関連し、我々の見解では、特定の家族性血球貪食症候群の主は、リンパ組織球症プロトタイプとして見るべきです。

血球貪食リンパ組織球の病因の中心的要素は、T細胞および組織マクロファージの外乱制御の活性化および増殖です。ほとんどの場合、「起動」感染に対する免疫応答の生理学的な開発は、臨床的に明白な血球貪食症候群の開発は、感染性病原体の効率的な根絶などの免疫細胞の活性化を制限します。免疫応答の負の調節の分子機構は、部分的にしか理解され、そのようなエフェクター細胞の活性化により誘導される死、クローンアネルギー、製品免疫メディエーターとしてプロセスを含むされます。主血球貪食症候群の患者における研究は、免疫応答の負の調節における細胞毒性の重要な役割を示しています。Tリンパ球の制御不能な活性化は、サイトカイン、特にTh1サイトカインの過剰産生につながる：INF-γ、IL-2、IL-12、TNF-α、および間接的 - 単球、マクロファージの活性化および炎症性サイトカインの産生IL1A、IL-Bに、TNF-アルファ。臓器や器官の損傷に対する全身効果の高サイトカイン血症リードと血球貪食症候群の特徴的な臨床症状のリンパ組織球浸潤。高サイトカイン血症は、発熱、gipofibrinogeniemiya、gipertrigletsiridemiya（リポタンパク質リパーゼの阻害）giperferritinemiya、浮腫症候群、gemofagatsitozとして血球貪食症候群の症状を説明します。骨髄の低細胞性は、おそらくはサイトカインの作用とも関係していると思われる。

NK細胞の不能性。細胞傷害性顆粒TおよびNK細胞の主成分 - WASPはIVE zffe ktorkye細胞傷害機能が一次血球貪食症候群における普遍的な現象であると遺伝子パーフォリンにおける突然変異を有する一部の患者に接続されているschestvd。二次血球貪食症候群はまた、NK細胞の機能低下を示してもよいが、この欠陥は、すべての患者ではない明らかに、ほとんど決して完了したとき。

Tリンパ球の過剰活性化は、原発性血球減少症のリンパ球増殖性細胞症における絶対的な発見である。活性化マーカーは、活性化（CD25 + HLA-DR + CD69の増加である +） 末梢血中のTリンパ球、可溶性受容体の高レベルの IL-2および血清中のサイトカインの数。

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