癌の練習におけるメラトニンの使用

メラトニンは、松果体腺のホルモンであり、強力な抗酸化作用、免疫調節作用、解毒効果を有しています。最近の数十年間の研究は、メラトニンが多数の腫瘍形成特性に内在していることを示している。メラトニンは、細胞周期の調節、アポトーシスの誘発、細胞分化の刺激、転移の抑制に関与する。ホルモンは、テロメラーゼ活性、リノール酸の輸送、腫瘍増殖因子の前駆体代謝産物の1,3-マイトジェンgidroksioktadekadienovoy酸産生に対する阻害効果をマーク。腫瘍血管新生に対するメラトニンの阻害効果は、最も活性な血管新生因子である内皮血管成長因子発現の抑制によって媒介される。MLTの開始およびホルモン依存性腫瘍の増殖の抑制は、エストロゲン受容体およびアロマターゼ活性の発現の低下によって媒介されると考えられている。増加した免疫学的監視を改善するナチュラルキラー細胞の活性、およびサイトカイン産生の刺激（IL-2、IL-6、IL-12、IF-γ）も明らかホルモンonkostaticheskoeの作用に関与しています。臨床試験は、癌患者における抗腫瘍治療の副作用を制限し、メラトニンによる生存率を改善することを示唆している。このレビューの目的は、放射線、化学療法または緩和および支持療法を受けた癌患者におけるメラトニンの使用経験を分析することであった。

メラトニンと放射線療法

よくヒト腫瘍の大多数が悪いため、腫瘍への血液灌流及び拡散の制限、癌患者における貧血の微小循環と腫瘍内の重要な構造と機能の異常に酸素ことが知られています。腫瘍形成プロセスの結果として、そして化学療法および放射線療法の影響下で貧血が発症する可能性がある。彼らは、放射線療法中に癌患者の貧血を予防することの重要性に注目している。低酸素症は、全体と無病生存率の低下をもたらし、それは放射線療法と化学療法に対する腫瘍細胞の感受性を減少させることができるので、種々の腫瘍に局所領域制御を制限伴う貧血、。メラトニンは、貧血の患者に有益な効果をもたらすことができる。赤血球数の最も顕著な増加に伴って、健常者で観察された赤血球のレベルでのメラトニンの低用量の正規化作用が最小その内容始まる検査で発見されました。さらに、メラトニンは抗セロトニン作用を示し、これはセロトニンによる血流の抑制を制限する際に発現する。これは、血流の増加および腫瘍微小環境における損なわれた微小循環の回復をもたらし得る。メラトニンの作用により腫瘍への血流を改善することは、放射線抵抗を克服し、腫瘍細胞の放射線誘発死を増加させるのに役立つはずである。

放射線療法におけるメラトニンの臨床使用の経験は非常に限られており、その結果はあいまいである。我々の研究では、（14:00 3mgの睡眠前に30分当たり6mgの）9ミリグラムの日用量でのメラトニンの使用は、赤血球の数で照射誘起還元を妨げ、ヘモグロビンレベルは低下し、子宮体II-III期の癌患者におけるリンパ球の絶対数を減らします放射線治療の標準コースを受けた人。直腸癌および他松果体ホルモン、5-メトキシトリプタミンとの組み合わせでのみメラトニンまたはメラトニンを使用して、50.4 Gyの合計用量で骨盤領域を照射した子宮頸癌患者において、有意にリンパ球の発達を制限されません。

メラトニンが放射線治療の有効性に及ぼす影響も評価されている。研究P.リッソーニら、多形性膠芽腫を有する30人の患者が含まれ、最良の結果は、放射線受信と比較し、メラトニン（20 mg /日）と組み合わせて放射線（60グレイ）を受けた患者でした。メラトニンを用いた1年生存率は、対照群に対し、このインデックスは1/16（P <0.05）であった、6/14に達しました。P.リッソーニは、その目的が30 Gyの（遡及的制御）の総用量および付随照射が脳に転移性固形腫瘍を有する患者にメラトニンをとると、総脳分数照射の結果を比較した研究、臨床試験第二相RTOGを刺激しました。患者は、朝または夕方にメラトニン（20mg /日）を受けるように無作為化された。いずれの群においても、生存率は遡及的対照と有意に異なっていた。対照に、図は4.1ヶ月であったのに対し、朝と夕方のメラトニンで処理した群における生存期間中央値は、それぞれ、3.4および2.8ヶ月でした。メラトニンの経口投与による効果 - 著者はP.リッソーニデータとその結果の違いが原因生物学的特性の違いに低いバイオアベイラビリティーおよび用量を検討する必要性を正当化するフェイル選択された用量を有する薬物の吸収のメラトニン個人差を使用することができると推測しました。

メラトニンと化学療法

免疫抑制効果や細胞傷害効果を引き起こす化学療法は、患者の生理学的抗腫瘍防御機構に悪影響を及ぼし、特定の健康な器官や組織に損傷を与え、患者の生活の質を悪化させる。臨床研究では、メラトニンの防止を示すか、化学療法誘発性血小板減少症、骨髄抑制、神経障害、悪液質、心毒性、口内炎、倦怠感]の開発を削減しています。

メラトニンの使用は、化学療法を受けている患者の腫瘍反応の改善および生存率の改善にも寄与する。メラトニンの同時投与（就寝時に20 mg /日）の正の効果および細胞増殖抑制薬イリノテカン（CPT-11）、5-フルオロウラシル（5-FU）で処理した後の疾患の進行と転移性結腸直腸癌を有する30人の患者を含む研究において指摘しました。完全な腫瘍応答が部分的応答がCPT-11で処置した2/16患者において観察された、患者のいずれにおいても観察され、そして5/14患者においてCPT-11およびメラトニンで処理しました。安定した疾患は、CPT-11で処置した5/16患者において観察され、そして7/14には、追加メラトニンで処理しました。このように、メラトニンを挿入された治療の患者における疾患の制御は、CPT-11の治療（12/14対7/16、P <0.05）]で観察されるよりも有意に高かったです。

P.リッソーニに以前の研究では、進行した非小細胞肺癌（夕方に20mgの毎日）メラトニンを受信し（NSCLC）、シスプラチンおよびエトポシド、生存年間値を有する患者が治療された患者における指標と比較して有意に高かったことを示し化学療法のみ。より最近の研究では化学療法のみであった患者のグループでは、生存率は2年を超えていないのに対し、同様の治療を受け、このnosologyの患者の6％は、5年生存率に達したことがわかりました。

無作為化試験ではP.リッソーニは、不良な臨床状態を有する進行固形腫瘍を有する250人の患者において、いくつかの化学療法剤の組合せの効率に対するメラトニンの併用（20 mgの毎日）の正の効果を示します。化学療法のみを受けた患者と比較して、化学療法およびメラトニンを受けた患者では、1年生存率および腫瘍退縮の客観的大きさが有意に高かった。

転移性NSCLCを有する150人の患者を含む最近の研究では、腫瘍応答の程度は患者が化学療法のみ受信と比べて、（夕方に20 mg /日）メラトニンと組み合わせて、シスプラチンおよびゲムシタビンで治療した患者で有意に高かったことが示されています（ 21/50対24/100、p <0.001）。著者は、精神的な信仰（精神的な信仰を）持つ患者は、客観的腫瘍退縮の値は、メラトニン（42分の15対6/8、P <0.01）と化学療法と併用療法を受けた他の患者よりも高かったことを指摘しました。

NSCLCおよび胃腸管の転移性腫瘍を有する370人の患者を含む無作為化試験では、いくつかの化学療法剤の組合せの有効性および毒性に（夕方に毎日OSあたり20 mg /日、）メラトニンの効果を推定しました。NSCLC患者には、シスプラチンおよびエトポシドまたはシスプラチンおよびゲムシタビンを投与した。結腸直腸癌の患者には、オキサリプラチンおよび5-FU、またはCPT-11、または5-FUおよび葉酸（FC）を投与した。胃癌患者には、シスプラチン、エピルビシン、5-FUおよびFCまたは5-FUおよびFCを投与した。メラトニンを併用した患者の腫瘍の総退縮および2年生存の大きさは、化学療法薬の組み合わせのみを受けた患者よりも有意に高かった。

メラトニンによる治療成績の改善は、手術不能な原発性初代原発肝細胞癌患者100人を含む研究で認められた。患者は、経カテーテル動脈化学塞栓術（TACHE）のみ、またはそれをメラトニンと組み合わせた。0.5の値; TACE群では1年生存率は82％、2年生存率は26％であったのに対して、TAC群では100％、メラトニン群では2年生存率はそれぞれ40％、40％に上昇した。メラトニンの場合には、腫瘍の切除率の上昇が認められた。2段階切除は、TACEとメラトニンを組み合わせた後の14％（7/50）の患者と、TACEC後のわずか4％（2/50）の患者によって実施された。TACHEおよびメラトニンで処置された患者において、IL-2のレベルの増加が注目され、この群の患者における治療応答の増加に対するメラトニンの免疫刺激機能の寄与を示している。

腫瘍応答の増加は、転移性メラノーマ患者において、ダカルバジンおよびインターフェロン-αを服用した後に疾患の進行が認められたことからも認められた。メラトニンは、低用量のIL-2およびシスプラチンと組み合わせて使用された。客観的な腫瘍反応が31％（4/13）の患者で観察された。5人の患者に疾患の安定化が認められた。

したがって、メラトニンの使用は、種々の癌の癌の患者における化学療法レジメンの毒性を低減し、有効性を高めるのに役立つ。

緩和治療のためのメラトニン

進行癌を有する患者は、多症候性の症状を特徴とする。最も一般的な症状は、痛み、疲労、衰弱、食欲不振、口渇、便秘、10％以上の体重減少です。抗癌、抗喘息薬、血小板症などの生物学的活性を示すメラトニンは、癌患者の緩和治療に有用であり得る。

進行固形腫瘍を有する1440人の患者の研究では、メラトニン（暗所で経口的に20 mg /日）のみ支援治療を受けたものよりも支持療法で治療された患者で有意に低い悪液質周波数、無力症、血小板減少症およびリンパ球減少することを示しています。

悪液質におけるメラトニンの正の効果は、悪液質の発生に関与する前炎症性サイトカインのレベルに対するその効果によって媒介され得ると考えられている。一般的な固形腫瘍患者100人を対象とした研究では、維持療法のみを受けている患者と比較して、メラトニンと併用して維持療法を受けている患者では、体重の10％を超える損失が有意に少なかったことが示された。腫瘍壊死因子の含有量は、メラトニンを受けている患者で有意に低かった（p <0.05）。

メラトニンは、たとえ抗腫瘍効力がないとしても、癌患者の睡眠を改善する重要な利益をもたらすことができると考えられている。抗腫瘍治療終了後4ヶ月間メラトニンを投与された乳がん患者では、睡眠の質および持続期間の改善がプラセボ投与群に比べて顕著であった。

進行がんの患者が先行標準的な抗腫瘍治療に反応しない、またはこの治療を受けた人たちが禁忌である、メラトニンの使用はまた、ランダム化比較試験の結果によって証明されるように、腫瘍の応答と生存に関して有益な効果を有します。

最初のライン化学療法（シスプラチン）の背景に進行転移性NSCLCを有する63人の患者の研究では、メラトニンを用いた処理（19:00経口で10mg /日）は、疾患の安定化をもたらしたのみ時マークに比べ年間生存率を増加させます維持療法。メラトニンを投与されている患者群の全身状態の改善もあった。

メラトニンの脳の使用に切除不能転移性固形腫瘍（20:00 20 mg /日）の患者は、ステロイドおよび抗痙攣薬維持療法で治療された患者と比較して、1年間、無病および全生存率を増加させました。

進行性メラノーマ患者のメラトニンによる治療で陽性結果が得られた。地域リンパ節転移の手術を受けた30人の黒色腫患者を対象とした小規模な研究では、メラトニン（20mg /日の夕方経口）を毎日使用すると、対照と比較して無病生存期間が増加した。

メラトニンの使用は、疾患の制御をもたらした治療不可能な転移性腫瘍を有する患者は、免疫調節性T細胞の量の統計学的に有意な減少があった、コルチゾールリズムの正規化は、血管内皮増殖因子の分泌を減少させました。

進行癌患者の治療の有効性の増加が、IL-2と組み合わせたメラトニンで観察された。そのような患者において、メラトニンはIL-2の免疫刺激特性を増強し、Tリンパ球、NK細胞、CB25 +細胞および好酸球の数を増加させた。転移性固形腫瘍患者では、メラトニンがIL-2誘発リンパ球増加を有意に増加させた。メラトニンがIL-2の臨床効果に及ぼすモルヒネの負の作用を打ち消すことができることも報告されている。進行性腎細胞癌の患者では、慢性的にモルヒネで処理され、メラトニンの使用が大幅に患者の3年生存率を高め、IL-2、免疫療法の抗腫瘍効果を増加させました。情報はまた、IL-2の使用によって引き起こされるメラトニン副作用の制限についても示されている。300万IU /毎日m2及びMLT（20:00経口10mg /日）の用量でのIL-2の33の5日間のコースを受けた転移性腎がんの患者は、低血圧のエピソードの頻度の減少をマークし、重度の抑うつ症状を比較します患者はIL-2のみを受けている。70％の症例においてメラトニンと一緒にIL-2を受けた持続性血小板減少症を有する一般的な固形腫瘍を有する患者は、血小板数の正常化を観察した。IL-2のみの処理では、マクロファージ系IL-2の活性化に起因する末梢血小板の破壊に関連する血小板数の減少が認められた。

メラトニンとの組み合わせで（4週間20:00300万IU /日、6日/週）IL-2の治療の結果を比較する（黒色腫および腎臓癌を除く）、局所進行または一般的な固形腫瘍を有する患者およびIL-2 （20:00毎日40mgの、IL-2の注射の7日前開始）は、IL-2のみを受信するもの（11/41 1 /と比べてIL-2及びメラトニンで処置した患者においてより高い客観的な腫瘍退縮を示しました。 39、p <0.001）。同じグループの患者では、より高い年間生存率が認められた（19/41対6/39、p <0.05）。

唯一の支持療法を受けている患者の生存率と比較して、年間の生存療法IL-2（3 300万IU /日、4週間、6日/週）とメラトニン（40 mg /日）を増加させる、転移性結腸直腸癌を有する患者において観察されました5-FUおよびPKによる治療後に進行した（9/25対3/25、p <0.05）。

インターロイキン2（4週間3 300万IU /日）とメラトニン（40 mg /日）、および維持療法を含め治療の結果の比較は、標準的な抗腫瘍治療は禁忌とされた固形腫瘍を有する100人の患者で行いました。免疫療法を受けている患者の9/52（17％）では部分的な腫瘍退縮が観察され、支持療法を受けた1人の患者では観察されなかった。メラトニンで処置したIL-2も、1年生存率（21/52対5/48、p <0.005）および全身状態の改善率（22/52対8/48、p <0.01）を示した。

改善された腫瘍応答および増加3年生存率は、転移性の固形腫瘍（NSCLC又は胃腸管の腫瘍）を有する846人の患者を含む大規模な試験に設定されているのみ支持療法、支持療法、および経口メラトニン（20 mg /日を受けるように無作為夕方）またはメラトニンおよびIL-2（300万IU /日、皮下、4週間、5日/週）。メラトニンおよびIL-2の維持療法とともに投与された群で最良の結果が認められた。

小規模無作為化研究の結果は、固形、血液学的および内分泌性悪性疾患を有する患者におけるIL-2と組み合わせたメラトニンの有効性も示した。

化学療法、放射線療法、支持療法または緩和療法を受けたがん患者におけるメラトニンのプラスの効果は、メタアナリシスの結果によって確認される。

したがって、固形腫瘍の患者におけるメラトニンの治療の有効性に関する21の臨床試験のメタアナリシスにより、平均死亡率の相対リスク（RR）が平均37％低下した。効果の改善は、完全および部分的な腫瘍応答ならびに疾患の安定化に関して注目された。ORは2.33（95％信頼区間（CI）= 1.29-4.20）、1.90（1.43-2.51）および1.51（1.08-2.12）であった。化学療法と組み合わせたメラトニンの使用が年間死亡率（RR = 0.60,95％CI = 0.54-0.67）の減少、および完全および部分応答の数の増加および疾患の安定化を示した治療結果の分析。一般化PRは、それぞれ2.53（1.36-4.71）、1.70（1.37-2.12）および1.15（1.00-1.33）であった。

このような多官能性化合物を使用して、新しい複合戦略の開発のために、腫瘍性増殖の制御に関与している癌患者の治療の実践におけるIL-2との組み合わせで、さらなる研究の神経内分泌や免疫疾患の重要性に注意する必要がある、メラトニンとして使用しての肯定的な結果を示す一般化メラトニン、および他の松果体ホルモンであり、その生物学的活性は研究されていない。

カン ハニー P. P. Sorochan、I. S. Gromakova、Cand。ハニー N.E. Prokhach、Cand。Biol。科学IA Gromakova、MO O. Ivanenko。メラトニンの腫瘍学実践への応用// International Medical Journal - №3 - 2012