ジストニア

ジストニアは、病的な（ジストニアの）姿勢と、身体の一部における激しい、多くの場合は回転運動を特徴とする姿勢運動障害です。

ジストニアには原発性と二次性があり、その臨床症状は病因によって異なります。ジストニアは、主動筋と拮抗筋の同時不随意収縮の結果として生じる、変形した動作や姿勢を特徴とする症候群です。

[ 1 ]

ジストニアの原因

1. 原発性ジストニア。
2. 「ジストニアプラス」
3. 二次性ジストニア
4. 神経変性疾患。
5. 偽性ジストニア。

原発性ジストニアには、ジストニアのみが神経症状として現れる疾患が含まれます。これらはさらに、散発性と遺伝性に分類されます。原発性ジストニアの多くは散発性で、成人期に発症します。その多くは局所性または分節性の症状です（眼瞼痙攣、口顎ジストニア、痙性斜頸、痙性発声障害、書痙、足部ジストニアなど）。しかし、遺伝性の全身性捻転ジストニアもこの分類に含まれます。

原発性ジストニアでは、患者の脳に病理形態学的変化は見られず、その病因は主に脳幹皮質下層の神経化学的および神経生理学的障害に関連しています。

「ジストニアプラス」は、原発性ジストニアと遺伝性ジストニアの両方とは異なる疾患群を包括します。原発性ジストニアと同様に、ジストニアプラスは神経化学的障害を基盤とし、脳の構造変化を伴いません。しかし、原発性ジストニアが「純粋な」ジストニアとして現れるのに対し、ジストニアプラスはジストニア症候群に加えて、他の神経症候群も含みます。ここで言及しているのは、ジストニアプラスの2つの亜型、すなわちパーキンソン症候群を伴うジストニアとミオクローヌスを伴うジストニアです。パーキンソン症候群を伴うジストニアには複数の遺伝性疾患が含まれますが、その中でも主要な病型は、複数の遺伝子変異（DYT5、チロシン水酸化酵素欠損症、ビオプテリン欠損症、ドーパミン作動薬感受性ジストニア）を含む、いわゆるドーパ感受性ジストニアです。ジストニアプラスの2つ目の変異は、ミオクローヌスジストニア、またはアルコール感受性を伴う電光石火の速筋収縮（ピクピク）を伴う遺伝性ジストニアと呼ばれます。「ジストニア・ミオクローヌス」という名称も提案されています。この疾患の遺伝子は未だ同定されていません。この疾患は1926年にSNDアビデンコフによって初めて報告されました。

二次性ジストニアは、主に脳組織の損傷を引き起こす環境因子の結果として発症するジストニアと定義されます。近年、脊髄および末梢神経の損傷（多くの場合、非臨床的）がジストニアの発症に寄与する可能性があることが示されています。二次性ジストニアには、周産期中枢神経病変、脳炎、頭蓋脳外傷、視床切断、橋髄鞘融解症、抗リン脂質抗体症候群、その他の脳血管疾患、脳腫瘍、多発性硬化症、特定の薬剤（最も多くはレボドパ）の副作用、中毒など、幅広い疾患が含まれます。二次性ジストニアの多くの症例は、純粋なジストニアとしてではなく、ジストニアと他の神経症候群の混合として臨床的に現れます。

神経変性疾患。これらの神経変性の多くは遺伝性疾患によって引き起こされるため、「遺伝性変性」という用語がこのカテゴリーに当てはまります。しかし、このグループに含まれる疾患の中には原因不明のものもあり、その発生における遺伝的要因の役割は依然として不明です。これらの疾患では、ジストニアが主症状となる場合もありますが、通常は他の神経症候群、特にパーキンソン病を併発します。このグループには、X連鎖性ジストニア・パーキンソン病（ルバグ症候群）、急速発症型ジストニア・パーキンソン病、若年性パーキンソン病（ジストニアを伴う）、ハンチントン舞踏病、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳変性症の一種）、ウィルソン・コノバロフ病、ハレルフォルデン・スパッツ病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、一部の白質ジストロフィー、代謝疾患、その他の疾患など、多種多様な、しかし比較的まれな疾患が含まれます。

記載されている疾患の多くは、診断に遺伝子検査が必要です。また、生化学的検査、組織生検の細胞学的・生化学的分析、その他の臨床的診断法が必要となる疾患も数多くあります。これらの広範な疾患に関する詳細な説明は、関連する神経学参考書やマニュアル（特に小児神経学に関するもの）に記載されています。ジストニア症候群自体は、臨床的にのみ診断されます。

他の運動亢進症の診断とは異なり、ジストニアの診断には、運動亢進症の運動パターンだけでなく、そのダイナミズムの徹底的な分析も考慮する必要があります。実際、体の個々の部位におけるジストニアの運動パターンは非常に異なり、多形性または非典型的である可能性があるため、そのダイナミズム（つまり、さまざまな外因性または内因性の影響を受けて運動亢進症を変化、強化、弱化、または停止する能力）の分析は、ジストニアの診断において決定的な意味を持つことがよくあります。私たちが話しているのは、日内変動の現象、アルコールの停止効果、臨床症状の感情的変化、矯正動作、逆説的運動、一部のジストニア症候群の段階的な変化、およびここで詳細に説明できないその他の動的特徴であり、最新の国内出版物で十分にカバーされています。

また、患者は原則として、上記のダイナミズムの兆候について積極的に話すことはなく、医師による適切な診察が必要となることも強調しておくべきであり、これによりジストニアの適切な臨床診断の可能性が高まります。外見上ジストニアに類似または類似する他の神経症候群（例えば、非ジストニア性眼瞼痙攣、脊椎性または筋性斜頸、多くの心因性症候群など）は、このようなダイナミズムを有しません。したがって、後者の臨床的認識は、ジストニアの診断プロセスにおいて根本的に重要です。

偽性ジストニアには、ジストニアに類似する疾患（ほとんどの場合、病的な姿勢の存在が原因）はあるものの、真のジストニアには属さない様々な疾患が含まれます。例えば、サンディファー症候群（胃食道逆流症が原因）、アイザックス症候群（アルマジロ症候群）、一部の整形外科疾患および脊椎疾患、まれにてんかん発作などが挙げられます。病的な頭位を伴う疾患は、ジストニアを除外する根拠となる場合があります。心因性ジストニアも偽性ジストニアに含まれる場合があります。

原発性ジストニアの診断は臨床的にのみ確定されます。

[ 2 ]

ジストニアの形態

足のジストニアは、足の伸展と内反、そして指の顕著な屈曲として現れることがあります。手のジストニアは、指の過伸展を伴う屈曲、首と体幹のジストニアは、指の回転運動として現れます。顔面のジストニアは、口を無理やり閉じたり開けたり、目を細めたり、唇を伸ばす、舌を突き出すなど、様々な動きとして現れます。ジストニア姿勢はしばしば奇妙な性質を示し、患者の日常生活に支障をきたします。睡眠中は常に消失し、時にはリラックスしている時にも消失することがあります。

ジストニアは体のあらゆる部位に影響を及ぼす可能性があります。発症頻度に応じて、局所性ジストニア（頭蓋部、頸部、体幹部など、体のどの部位に影響を及ぼすかによって分類されます）、分節性ジストニア（体の隣接する2つの部位に影響を及ぼす）、そして全身性ジストニアに分類されます。患者は、例えば顎に触れるなどの矯正動作によって不随意運動を弱めることができ、斜頸の重症度を軽減できる患者もいます。

二次性ジストニアは、遺伝性代謝疾患（例えば、アミノ酸尿症やリピドーシス）、一酸化炭素中毒、外傷、脳卒中、硬膜下血腫など、様々な原因によって発症します。二次性ジストニアの発症年齢や臨床症状は様々であり、病因によって異なります。

原発性ジストニアは遺伝性疾患群です。その一部には、遺伝子異常が特定されています。これらの疾患は、常染色体優性、常染色体劣性、またはX連鎖性遺伝形式で遺伝し、ミオクローヌス、振戦、パーキンソン病などの他の錐体外路症候群を伴う場合があります。多くの家系において浸透率は様々で、小児期に発症する人もいれば、成人期に発症する人もいます。

遺伝性ジストニアはそれぞれ異なる特徴を持ちますが、共通のパターンがあります。典型的には、小児期発症のジストニアは最初に下肢に症状が現れ、その後、体幹、頸部、上肢へと進行します。通常は全身に広がり、重度の身体障害を引き起こしますが、認知機能は損なわれません。一方、成人発症のジストニアは全身に広がることは稀で、通常は局所的または分節的な症状にとどまり、体幹、頸部、上肢、または頭蓋筋（眼や口の筋肉）に症状が残ります。頸部ジストニアまたは体軸性ジストニアは通常20歳から50歳の間に発症し、頭蓋ジストニアは通常50歳から70歳の間に発症します。

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

ジストニアの分類

ジストニアの病因分類は現在も改良が続けられており、最終的な形は未だ確立されていないようです。ジストニアは4つのセクション（原発性ジストニア、「ジストニアプラス」、二次性ジストニア、遺伝性変性型ジストニア）に分けられます。また、いわゆる偽性ジストニアと呼ばれる別の形態を区別する人もいます。ほぼすべての形態のジストニアの診断は、臨床的な判断のみに基づいています。

• 原発性ジストニア。
• 「ジストニアプラス」
  • パーキンソン病を伴うジストニア（レボドパ反応性ジストニア、ドパミン作動薬反応性ジストニア）。
  • ミオクローヌスを伴うジストニア、アルコールに敏感。
• 二次性ジストニア。
  • ジストニー（アテトーゼ）症状を伴う脳性麻痺。
  • 脳性麻痺を背景とした遅延性ジストニア。
  • 脳炎（HIV感染を含む）。
  • 外傷性脳損傷。
  • 視床切除術後。
  • 脳幹病変（橋髄鞘溶解症を含む）。
  • 原発性抗リン脂質症候群。
  • 脳循環障害。
  • 動静脈奇形。
  • 低酸素性脳症。
  • 脳腫瘍。
  • 多発性硬化症。
  • 中毒（一酸化炭素、シアン化物、メタノール、ジスルフィラムなど）。
  • 代謝障害（副甲状腺機能低下症）。
  • 医原性（レボドパ、神経弛緩薬、麦角製剤、抗けいれん薬）。
• 遺伝性神経変性疾患。
  • X連鎖劣性疾患（ジストニア・パーキンソン病、X連鎖、メルツバッハ・ペリツェウス病）。
  • 常染色体優性疾患（急速発症性ジストニア・パーキンソン症候群、若年性パーキンソン症候群、ハンチントン病、マシャド・ジョセフ病、歯状赤核淡蒼球ルイス萎縮症、その他の脊髄小脳変性症）。
  • 常染色体劣性疾患（ウィルソン・コノバロフ病、ニーマン・ピック病、GM1_およびCM2_{ガングリオシド}ーシス、異染性白質ジストロフィー、レッシュ・ナイハン病、ホモシスチン尿症、グルタル酸血症、ハートナップ病、毛細血管拡張性運動失調症、ハレルフォルデン・スパッツ病、若年性セロイドリポフスチン症、神経無細胞症など）。
  • おそらく常染色体劣性疾患（家族性基底核石灰化症、レット病）。
  • ミトコンドリア疾患（リー病、レーバー病、その他のミトコンドリア脳症）。
  • パーキンソン症候群（パーキンソン病、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症）に伴って起こる疾患。
• 偽性ジストニア。

ジストニアは、その分布特性に応じて 5 つの分類が可能です。

1. 焦点、
2. 分節的、
3. 多焦点。
4. 一般化され、
5. 片側ジストニア。

局所性ジストニアは、顔（眼瞼けいれん）、首の筋肉（痙性斜頸）、腕（書痙）、脚（足のジストニア）など、体の 1 つの領域に観察されるジストニアです。分節性ジストニアは、体の 2 つの隣接した（連続した）領域に観察される症候群です（眼瞼けいれんと口顎ジストニア、斜頸と肩の筋肉の捻転けいれん、斜骨盤ジストニアと下腿ジストニアなど）。

多巣性ジストニアは、互いに隣接していない2つ以上の身体部位にジストニア症候群が認められる場合（例えば、眼瞼痙攣と足のジストニア、口腔下顎ジストニアと書痙など）、このような分布を反映しています。片側ジストニアは、身体の片側（顔面の同じ側が侵されることはまれ）に上腕ジストニアと下腿ジストニアが出現する症候群です。片側ジストニアは、ジストニアの症状（二次性）の性質を常に示し、対側半球の一次性器質性病変を示唆するため、実臨床上重要な徴候です。その病変の性質を明らかにする必要があります。全身性ジストニアは、体幹、四肢、顔面の筋肉のジストニアを指す用語です。この症候群性のジストニアにのみ、「捻転性ジストニア」や「変形性筋ジストニア」という用語が当てはまります。人口の中で顕著に優勢な局所形態は、「ジストニア」という用語で指定されます。

局所性ジストニアと全身性ジストニアの間には、非常に明確な関連性があります。局所性ジストニアには、比較的独立した6つの形態があります。眼瞼痙攣、顎口蓋ジストニア（頭蓋ジストニア）、痙性斜頸（頸部ジストニア）、書痙（腕部ジストニア）、痙性発声障害（喉頭ジストニア）、足部ジストニア（下腿ジストニア）です。まれな形態として、「ベリーダンス」と呼ばれる症候群があります。これらの形態が比較的独立しているということは、これらの症候群が、全身化しない単独のジストニア症候群として現れる場合もあれば、疾患の初期段階として現れ、その後ジストニアが体の他の部位に広がり、最終的に全身化に至る段階として現れる場合もあることを意味します。したがって、局所性ジストニアは、疾患の全段階において他のジストニア症候群が併発しない独立した症候群である場合と、全身性ジストニアの最初の症状である場合とがあります。局所性ジストニアと全身性ジストニアの関連性は年齢によって左右されます。ジストニアが初めて発症する年齢が高いほど、その後の全身性化の可能性は低くなります。例えば、小児における痙性斜頸の出現は、必然的に全身性捻転ジストニアの形成を予兆します。成人における痙性斜頸は、原則として全身性ジストニアには発展しません。

ジストニアの病因分類は現在改良が進められており、まだ最終的な形は確立されていないようです。病因分類は、一次性ジストニア、ジストニアプラス、二次性ジストニア、遺伝性変性型ジストニアの4つのセクションに分かれています。私たちは、これに偽性ジストニアと呼ばれるもう1つの病型を追加すべきだと考えています。ほぼすべてのジストニアの診断は、臨床的にのみ行われています。

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

ジストニアの診断

診断研究には幅広い検査が必要になる場合があり、その選択はそれぞれの症例で適応症に応じて行われます (ジストニアを伴う可能性のある多数の後天性疾患および遺伝性疾患のリストについては上記を参照してください)。

[ 11 ], [ 12 ]

神経化学的変化

様々な形態のジストニアにおける神経化学的変化は、依然として十分に解明されていません。原発性ジストニアのいずれの形態においても、脳の局所的な変性変化は認められません。モノアミン作動性神経系の研究では、通常、変化は認められません。しかしながら、ジストニアを有する個々の家系を対象とした研究は稀です。患者は通常、ジストニアではなく併存疾患により死亡するため、十分な病理形態学的材料が不足しています。

最も重要な例外は瀬川病です。これは常染色体劣性遺伝疾患で、ジストニアが日内変動（朝は軽減し、午後と夕方には増加する）し、低用量のレボドパによって著しく改善します。瀬川病遺伝子は、チロシン水酸化酵素の必須補因子であるビオプテリンの合成に関与する酵素であるGTPシクロヒドロラーゼIをコードする遺伝子として特定されています。瀬川病患者では、チロシン水酸化酵素の活性とシナプスドーパミン濃度が低下しています。シナプスドーパミン濃度は睡眠中に部分的に回復しますが、覚醒後に急速に減少し、午後にジストニアが増加すると考えられています。

ルベグ病は、フィリピン人にみられるX連鎖性疾患で、ジストニアとパーキンソン症候群を伴います。PETスキャンでは、11C-フルオロドーパの取り込みが減少していることが示され、脳内のドーパミン代謝の異常が示唆されます。

DYT-1遺伝子のGAGコドンの欠損は、常染色体優性遺伝により引き起こされる小児ジストニアのほとんどの症例の根底にあります。この変異は特にアシュケナージ系ユダヤ人に多く見られ、約300年前にリトアニアに住んでいた彼らの祖先の一人に初めて現れました。この遺伝子は、黒質のドパミン神経細胞、小脳の顆粒細胞、歯状核の細胞、および海馬錐体細胞に存在するタンパク質、トルシンAをコードしています。このタンパク質の機能、およびドパミン神経系の機能への影響は未だ解明されていません。しかし、この疾患におけるレボドパ薬の無効性は、ドパミン神経系の活動が影響を受けていないことを示唆しています。

ジストニアの治療

ジストニアの治療を開始する際には、まずレボドパまたはドパミン作動薬に反応するかどうかを判定する必要があります。反応しない場合は、ムスカリン性コリン受容体拮抗薬（抗コリン薬）、バクロフェン、カルバマゼピン、長時間作用型ベンゾジアゼピンなどを試してみる必要があります。特定の薬剤が治療効果を有するかどうかを明確に判断するために、様々な薬剤による試験治療を体系的に行う必要があります。多くの患者において、薬物療法は非常に穏やかな効果しか得られません。小児期に発症したジストニアでは、高用量のムスカリン性コリン受容体拮抗薬を長期投与することで、著しい改善が認められる場合があります。このような患者では、治療効果がすぐに現れない場合があるため、少なくとも6ヶ月間は試験治療を継続する必要があります。

ジストニアは、特に定位視床切開術や淡蒼球切開術といった外科手術によって治療することも可能です。全身性ジストニアや痙性斜頸の治療には両側手術が不可欠ですが、その手術には重度の構音障害やその他の合併症のリスクが伴います。しかし、現代の神経画像診断技術と神経生理学的技術の進歩により、重症症例では定位視床切開術が不可欠な治療法となっています。近年では、脳深部構造に対する破壊的介入だけでなく刺激的介入もますます多く行われています。一つの方法として、片側の淡蒼球または視床への微小刺激と、反対側の淡蒼球または視床切開術を組み合わせることが挙げられます。局所性ジストニアには、2～4ヶ月ごとのボツリヌス毒素局所注射が効果的な治療法です。注射は過運動に関与する筋肉に投与され、筋肉を部分的に弱めますが、ジストニア性収縮の重症度を軽減するには十分です。注射は定期的に繰り返す必要があります。副作用は最小限です。一部の患者様では、注射後すぐに過度の筋力低下が現れる場合がありますが、これは1～2週間で治まります。この合併症の再発を防ぐため、次回の注射では投与量を減らします。ボツリヌス毒素を過度に頻繁に注射すると、毒素に対する抗体が形成され、長期的な効果が低下する患者様もいます。