真性多血症：原因、症状、診断、治療

真性多血症（原発性多血症）は、赤血球数の増加（赤血球増多症）、ヘマトクリット値の上昇、血液粘度の上昇を特徴とする特発性の慢性骨髄増殖性疾患であり、血栓症の発症につながる可能性があります。この疾患では肝脾腫が発現することがあります。診断を確定するには、赤血球数を測定し、赤血球増多症の他の原因を除外する必要があります。治療は定期的な瀉血で、場合によっては骨髄抑制薬が使用されます。

疫学

真性多血症（PV）は最も一般的な骨髄増殖性疾患であり、発症率は100万人あたり5例で、男性に多く見られます（約1.4：1の比率）。診断時の平均年齢は60歳（範囲：15～90歳、小児ではまれ）で、発症時の年齢は40歳未満が5%です。

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原因 真性多血症

タイプ	原因
主要な	真性多血症
二次	組織酸素化の低下：肺疾患、高地、心内シャント、低換気症候群、異常ヘモグロビン症、喫煙者の一酸化炭素ヘモグロビン血症。異常エリスロポエチン産生：腫瘍、嚢胞
相対的（偽またはガイズベック症候群）	血液濃縮：利尿薬、火傷、下痢、ストレス

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病因

真性多血症は、赤血球、白血球、血小板系を含むすべての細胞系の増殖が亢進することを特徴とする。赤血球増殖の単独増加は原発性赤血球増多症と呼ばれる。真性多血症では、エリスロポエチン（EPO）とは独立して赤血球産生が増加する。髄外造血は、脾臓、肝臓、および造血能のあるその他の部位で起こる。末梢血細胞のライフサイクルは短縮する。病気の末期には、約25％の患者で赤血球生存率が低下し、造血が不十分になる。貧血、血小板減少症、および骨髄線維症が発生する可能性があり、赤血球および白血球前駆細胞が全身循環に放出される可能性がある。治療法に応じて、急性白血病への移行率は1.5％から10％まで変化する。

真性多血症では、血液量と粘稠度が増加し、血栓症の素因となります。血小板機能が低下するため、出血リスクが高まります。代謝が急激に亢進する可能性があり、細胞のライフサイクルの短縮が高尿酸血症につながります。

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症状 真性多血症

真性多血症は多くの場合無症状です。血液量と粘稠度の増加に伴って、脱力感、頭痛、めまい、視覚障害、疲労、息切れなどの症状が現れることがあります。特に熱いシャワーやお風呂に入った後には、かゆみがよく見られます。顔面充血や網膜静脈瘤が認められることもあります。下肢は充血し、触ると熱感と疼痛を呈するほか、指の虚血（肢端紅痛症）がみられることもあります。肝腫大が特徴的で、患者の75%に脾腫が認められ、非常に顕著になることがあります。

血栓症はさまざまな血管で発生し、脳卒中、一過性脳虚血発作、深部静脈血栓症、心筋梗塞、網膜動脈または静脈閉塞、脾臓梗塞、バッド・キアリ症候群などを引き起こします。

出血（通常は消化管内）は患者の 10 ～ 20% に発生します。

合併症とその結果

高尿酸血症の合併症（例：痛風、腎結石）は、通常、真性多血症の後期に現れます。代謝亢進により、微熱や体重減少がみられることがあります。

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診断 真性多血症

特徴的な症状（特にバッド・キアリ症候群の存在）のある患者ではPVを除外する必要がありますが、この疾患の最初の疑いは、一般的な血液検査で異常が検出された場合（たとえば、男性でHt> 54%、女性でHt> 49%）に発生することがよくあります。好中球と血小板の数が増加する可能性があり、これらの細胞の形態学的構造が破壊されている可能性があります。PVは汎骨髄症であるため、二次性赤血球増多症の原因がなく、脾腫と組み合わされた3つの末梢血系統すべての増殖の場合は診断は明確です。ただし、上記の変化のすべてが常に存在するわけではありません。骨髄線維症の存在下では、貧血、血小板減少症、および巨大脾腫が発生する可能性があります。末梢血中に白血球および赤血球の前駆細胞が認められ、顕著な赤血球不同および変形赤血球増多が認められ、小赤血球、楕円赤血球、涙滴状赤血球が認められる。骨髄検査が通常行われ、汎骨髄症、巨核球の肥大・凝集、そして（ときに）網状線維が認められる。骨髄の細胞遺伝学的検査では、骨髄増殖症候群に特徴的な異常クローンが明らかになることがある。

Ht値は全血の単位体積あたりの赤血球の割合を反映するため、Ht値の上昇は血漿量の減少（相対的赤血球増多症または偽性赤血球増多症、ストレス性多血症またはガイズベック症候群とも呼ばれる）によっても引き起こされる可能性があります。真の多血症と血液量減少によるヘマトクリット値の上昇を区別するのに役立つ最初の検査の一つとして、赤血球数を測定することが提案されました。真性多血症では、特に脾腫がある場合、血漿量も増加する可能性があり、赤血球増多症が存在するにもかかわらず、Ht値が正常と偽って表示される可能性があることに留意する必要があります。したがって、真性赤血球増多症の診断には、赤血球量の増加が必要です。放射性クロム（ ^51Cr ）で標識した赤血球を用いて赤血球量を測定する場合、男性では36 ml/kg（正常範囲28.3 ± 2.8 ml/kg）、女性では32 ml/kg（正常範囲25.4 ± 2.6 ml/kg）を超える赤血球量は病的とみなされます。残念ながら、多くの検査室では血液量検査を行っていません。

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真性多血症の診断基準

赤血球増多症、二次性多血症の欠如、および骨髄の特徴的変化（汎骨髄症、凝集体の存在を伴う巨大核球の肥大）が以下のいずれかの要因と組み合わさっている場合：

• 脾腫。
• 血漿エリスロポエチン濃度<4mIU/ml。
• 血小板数 > 400,000/µl。
• 陽性の内因性コロニー。
• 感染がない場合、好中球数は10,000/µLを超える。
• 骨髄中のクローン性細胞遺伝学的異常

赤血球増多症の原因（多種多様）について検討する必要があります。最も一般的な原因は、低酸素症（動脈血HbO2濃度92%未満）による二次性赤血球増多症、一酸化炭素ヘモグロビン値の上昇による喫煙性多血症、そしてエリスロポエチンおよびエリスロポエチン様物質を産生する腫瘍です_。動脈血酸素飽和度、血清EPO濃度、そしてP（ヘモグロビン飽和度が50%に達する酸素分圧）を測定する必要があります。AP検査により、ヘモグロビンと酸素の親和性を測定し、赤血球増多症の原因としてヘモグロビン親和性亢進症（遺伝性疾患）の可能性を除外することができます。代替の診断アプローチも使用できます。つまり、赤血球量を決定する前に赤血球増多症の原因を検索する方法です。二次性赤血球増多症の原因がなく、男性で Ht が 53% 以上、女性で 46% 以上の場合、真性多血症の可能性は 99% 以上になります。ただし、このアプローチの正当性については現在のところ合意が得られていません。

血清EPO値は、真性多血症患者では通常低値または正常、低酸素性赤血球増多症患者では高値、腫瘍性赤血球増多症患者では正常または高値です。EPO値の上昇または顕微鏡的血尿を認める患者は、腎病変またはEPOを分泌し二次性赤血球増多症を引き起こす他の腫瘍を検出するためにCT検査を実施する必要があります。健常者の骨髄とは異なり、真性多血症患者の骨髄培養では、EPOを添加しなくても赤血球コロニー（すなわち、陽性内因性コロニー）を形成できます。

真性多血症では他の臨床検査が異常となる場合もありますが、そのほとんどは不要です。ビタミンB12値とB12結合能はしばしば上昇しますが、これらの検査は費用対効果が高くありません。骨髄生検も通常は不要です。骨髄生検では、典型的には全ての血球系の過形成、巨核球クラスター、鉄貯蔵量の減少（骨髄穿刺液で最もよく評価されます）、および網状赤血球値の上昇が明らかになります。高尿酸血症と高尿酸尿は、患者の30%以上に認められます。最近、白血球におけるPRV-1遺伝子発現の増加と、巨核球および血小板におけるC-Mpl（トロンボポエチン受容体）発現の低下という新たな診断検査が提案されています。

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処理 真性多血症

真性多血症は、骨髄抑制療法が適応となる唯一の赤血球増多症であるため、正確な診断を確立することが非常に重要です。治療は、患者の年齢、性別、全身状態、臨床症状、および血液学的パラメータを考慮して個別に決定する必要があります。

瀉血。瀉血は血栓症のリスクを低減し、症状を改善するため、唯一の治療法となる場合もあります。瀉血は、出産可能年齢の女性および40歳未満の患者にとって、変異原性作用がないため、最適な治療法です。一般的に、瀉血の適応は、男性ではヘモグロビン濃度が45%以上、女性では42%以上です。治療開始時には、1日おきに300～500 mlの血液を輸血します。高齢患者、および心臓・脳血管疾患を併発している患者には、より少量の輸血（週2回、200～300 ml）を行います。ヘマトクリット値が閾値を下回った後は、月に1回ヘマトクリット値を測定し、必要に応じて追加の瀉血を行い、この値を維持する必要があります。計画された外科的介入を行う前に、瀉血によって赤血球数を減らす必要があります。必要に応じて、結晶溶液またはコロイド溶液を注入することで血管内容量を維持できます。

アスピリン（81～100mg、1日1回経口投与）は、血栓性合併症の発生率を低下させます。瀉血のみ、または骨髄抑制療法と併用して瀉血を受ける患者は、禁忌がない限りアスピリンを服用する必要があります。

骨髄抑制療法。骨髄抑制療法は、血小板数が1/μlを超える患者、内臓肥大による不快感、ヘマトクリット値45%未満であるにもかかわらず血栓症を呈する患者、代謝亢進症状または制御不能な掻痒を呈する患者、ならびに60歳以上の患者、または瀉血に耐えられない心血管疾患患者に適応となる場合があります。

放射性リン（^32P）療法は、80～90%の症例で効果があります。寛解期間は6か月から数年にわたります。Pは忍容性が高く、病状が安定している場合は通院回数を減らすことができます。しかし、P療法は白血病転化の発生率増加と関連しており、リン療法後に白血病を発症した場合、導入化学療法に抵抗性となることがよくあります。そのため、P療法は慎重な患者選択が必要です（例えば、5年以内に他の疾患により死亡する可能性が高い患者にのみ実施されます）。

リボヌクレオシド二リン酸還元酵素の阻害剤であるヒドロキシウレアは、長年にわたり骨髄抑制に使用されてきましたが、その白血病誘発能については現在も研究が続けられています。瀉血によりヘモグロビン濃度（Ht）が45%未満まで低下した後、患者は1日1回、20～30 mg/kgのヒドロキシウレアを経口投与されます。患者は毎週、全血球計算によってモニタリングされます。状態が安定したら、対照血液検査の間隔を2週間に延長し、その後4週間に延長します。白血球数が4,000/μl未満、または血小板数が100,000/μl未満に減少した場合は、ヒドロキシウレアの投与を中止します。これらの指標が正常に戻った場合は、50%減量した投与量で再開します。病勢コントロール不良、頻繁な瀉血、または血小板増多症（血小板数 > 600,000/μL）の患者では、用量を毎月5mg/kgずつ増量することができます。急性毒性はまれですが、発疹、胃腸症状、発熱、爪の変化、皮膚潰瘍などが生じる可能性があり、ヒドロキシウレアの投与中止が必要となる場合があります。

インターフェロンA2Bは、ヒドロキシウレアで血球数がコントロールできなかった場合、または忍容性が不良であった場合に使用されました。通常の開始用量は、3単位を週3回皮下注射します。

アナグレリドは、他の薬剤と比較して巨核球の増殖に特異的な作用を有する新薬であり、骨髄増殖性疾患患者の血小板レベルを低下させるために使用されます。この薬剤の長期使用における安全性は現在研究中ですが、入手可能なデータによると、急性白血病への移行に寄与することはありません。この薬剤の使用により、頭痛、動悸、体液貯留を伴う血管拡張が生じる可能性があります。これらの副作用を最小限に抑えるため、最初は0.5 mgを1日2回投与し、その後、血小板数が450,000/mcL未満に減少するか、1日2回5 mgの投与量になるまで、毎週0.5 mgずつ増量します。この薬剤の平均投与量は2 mg/日です。

ほとんどのアルキル化剤、および程度は低いものの放射性リン（以前は骨髄抑制に使用されていた）には、類白血病作用があるため、使用を避ける必要があります。

真性多血症の合併症の治療

高尿酸血症の場合、症状を伴う場合、または骨髄抑制療法を受けている場合は、アロプリノール300mgを1日1回経口投与する必要があります。抗ヒスタミン薬を服用することで痒みが軽減されることもありますが、必ずしもそうとは限りません。多くの場合、骨髄抑制療法がこの合併症に対する最も効果的な治療法です。コレスチラミン4gを1日3回経口投与、シプロヘプタジン4mgを1日3～4回経口投与、シメチジン300mgを1日4回経口投与、パロキセチン20～40mgを1日1回経口投与も痒みを軽減するために使用できます。入浴後は、皮膚を優しく乾かしてください。アスピリンは肢端紅痛症の症状を緩和します。真性多血症における選択的外科的介入は、Ht レベルが 42% 未満に低下し、血小板数が 600,000/μl 未満になった後にのみ実施する必要があります。

予測

治療を受けない場合、この疾患の症状を有する患者の50%は診断後18ヶ月以内に死亡します。治療を受ければ、生存期間の中央値は10年を超え、若い患者は数十年生存することも可能です。患者の最も一般的な死因は血栓症であり、次いで骨髄化生の合併症、そして白血病への移行が続きます。

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