単発性疾患の診断

単一遺伝子性疾患（1つの遺伝子によって規定される）は、染色体性疾患よりも多く見られます。疾患の診断は通常、臨床および生化学データの分析、発端者（疾患が最初に発見された人）の家系、そして遺伝形式の分析から始まります。単一遺伝子性疾患には、常染色体優性遺伝、常染色体劣性遺伝、X連鎖遺伝があります。現在、4,000以上の単一遺伝子性疾患が特定されています。

常染色体優性疾患。優性疾患は、ヘテロ接合性、すなわち1つの異常遺伝子（変異アレル）のみが存在する状態で発症する遺伝性疾患です。以下の特徴は、常染色体優性遺伝型の疾患の特徴です。

• 罹患した人には必ず、罹患した親が 1 人います (新生突然変異の場合を除く)。
• 健康な配偶者と結婚した罹患した人の場合、平均して、子供の半数は病気で、残りの半数は健康です。
• 罹患した人の健康な子供には、健康な子供や孫がいます。
• 男性と女性は同程度の頻度で影響を受けます。
• この病気はどの世代でも発症します。

常染色体劣性疾患は、ホモ接合状態、すなわち特定の遺伝子座の両アレルに変異が存在する場合にのみ臨床的に発現します。以下の特徴は、常染色体劣性遺伝型疾患の特徴です。

• 表現型的に健康な両親から病気の子供が生まれるということは、父親と母親が病的遺伝子に対してヘテロ接合性であることを意味します [子供の 4 分の 1 は影響を受け (病的遺伝子に対してホモ接合性)、4 分の 3 は健康です (4 分の 2 はヘテロ接合性、4 分の 1 は正常遺伝子に対してホモ接合性)]。
• 劣性疾患を持つ人が正常な遺伝子型を持つ人と結婚した場合、彼らの子供は全員、表現型的には健康ですが、病的遺伝子についてはヘテロ接合性になります。
• 病気の人とヘテロ接合性保因者が結婚した場合、彼らの子供の半数は病気になり、残りの半数は健康だが病的遺伝子についてはヘテロ接合性になります。
• 同じ劣性疾患を持つ二人が結婚すると、生まれた子供は皆病気になります。
• 男性と女性は同程度の頻度で影響を受けます。
• ヘテロ接合体の個体は表現型的には正常ですが、変異遺伝子のコピーを 1 つ持っています。

X連鎖性疾患。欠陥遺伝子はX染色体上に存在するため、臨床症状と重症度は男性と女性で異なります。女性はX染色体を2本持つため、変異遺伝子のヘテロ接合性またはホモ接合性を持つ可能性があり、疾患を発症する確率はその遺伝子の劣性／優性性に依存します。男性はX染色体を1本しか持たないため、病的な遺伝子を受け継いだ場合、欠陥遺伝子の劣性／優性性に関わらず、必ず疾患を発症します。

以下の特徴は、X 連鎖優性遺伝の特徴です。

• 罹患した男性は娘全員に病気を伝染させるが、息子には伝染させない。
• ヘテロ接合性の女性は、性別に関係なく、子供の半数に病気を伝えます。
• ホモ接合体の女性は、その病気をすべての子供に伝えます。

以下の特徴は、X 連鎖劣性遺伝の特徴です。

• 影響を受けるのはほぼ男性のみです。
• この変異は常に、表現型的に健康なヘテロ接合性の母親を通じて伝達されます。
• 病人はその病気を息子に決して伝えない。
• 罹患した男性の娘は全員ヘテロ接合性保因者となります。
• 女性のキャリアは息子の半数に病気をうつしますが、娘は誰も発病しませんが、半数はキャリアになります。

単一遺伝子性遺伝性疾患の診断には、直接的および間接的なDNA診断法が用いられます。直接的な診断法は、全長コードDNAのヌクレオチド配列が既知のクローン遺伝子に対してのみ可能です。直接的な方法（DNAプローブ、PCR）を用いる場合、分子分析の対象は遺伝子そのもの、より正確には遺伝子の変異であり、その同定が研究の主な目的となります。このアプローチは、対応する遺伝子の最も一般的な（頻度が優勢な）変異の性質、頻度、および局在に関する正確な情報がある場合に特に効果的です。直接的な方法の主な利点は、最大100%という高い診断精度です。

しかし、研究対象の集団において、変異が確立されていない、または主要な（主要な、最も頻繁な）変異が見つかっていない単一遺伝子性遺伝性疾患が多数存在します。さらに、ほとんどすべての単一遺伝子性疾患では、主要な変異に加えて、多数のマイナーな（まれな）変異が存在します。最後に、患者が未知の変異を有する可能性は常に存在し、直接的な方法を使用することはできません。このような場合、分子診断の間接的（間接的）な方法が使用されます。間接的なアプローチは、遺伝子連鎖多型マーカーの検出に基づいており、これは、患者の両親や近親者など、高リスクの家族において変異遺伝子を含む染色体を特定するために使用されます。

最も一般的な単一遺伝子異常の多くは、代謝障害として現れます。そのため、WHOの科学グループは、単一遺伝子遺伝性代謝疾患の以下の分類を開発し、実用化を推奨しています。

• アミノ酸代謝の遺伝性疾患。
• 炭水化物代謝の遺伝性疾患。
• 脂質代謝の遺伝性疾患。
• ステロイド代謝の遺伝性疾患。
• プリンおよびピリミジン代謝の遺伝性疾患。
• 結合組織代謝の遺伝性疾患。
• ヘムおよびポルフィリン代謝の遺伝性疾患。
• 赤血球代謝の遺伝性疾患。
• 金属代謝の遺伝性疾患。
• ビリルビン代謝の遺伝性疾患。
• 消化管における吸収の遺伝性疾患。

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