遺伝子スクリーニング

遺伝子検査は、家系内に特定の遺伝性疾患が発生するリスクがある場合に用いられることがあります。このような検査は、疾患の遺伝学的遺伝パターンが十分に理解され、効果的な治療法が確立されており、信頼性、妥当性、感度、特異性が高く、かつ無害な検査方法が用いられている場合にのみ認められます。特定の世代における有病率は、検査にかかる労力を正当化するほど十分に高くなければなりません。

遺伝子検査は、劣性疾患の遺伝子を保有しながらも発現しないヘテロ接合体（例：アシュケナージ系ユダヤ人のテイ・サックス病、黒人の鎌状赤血球貧血、いくつかの民族集団におけるサラセミア）を特定することを目的とする場合があります。ヘテロ接合体のカップルがヘテロ接合体も保有している場合、そのカップルは罹患した子供を持つリスクがあります。

後年になって症状が現れる重大な遺伝性疾患（例：ハンチントン病、乳がん）の家族歴がある場合、症状が現れる前に検査が必要になることがあります。検査によって疾患の発症リスクが判明するため、後々予防策を講じることができます。また、検査で疾患の保因者と判明した場合、子孫を残すかどうかの判断も可能になります。

出生前検査には、羊水穿刺、絨毛膜絨毛採取、臍帯血検査、母体血液検査、母体血清検査、胎児拘禁検査などが含まれる場合があります。出生前検査が行われる一般的な理由としては、母親の年齢（35歳以上）、出生前検査で診断できる疾患の家族歴、母体血清検査の異常、妊娠中に現れる特定の症状などが挙げられます。

新生児のスクリーニングにより、フェニルピルビン酸乏症、ガラクトース糖尿病、甲状腺機能低下症の予防（特別な食事療法または補充療法）が可能になります。

家系図の作成。遺伝カウンセリングでは、家系図（家系図）の作成が広く用いられています。この場合、家族構成員を記号で示し、健康に関する必要な情報を提供します。同一の表現型を持つ家族性疾患の中には、複数の遺伝モデルを持つものもあります。

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ミトコンドリアDNA異常

ミトコンドリアは、13種類のタンパク質、様々なRNA、そしていくつかの調節酵素に関する情報を運ぶ、独自の円形染色体を含んでいます。しかし、ミトコンドリアタンパク質の90%以上の情報は核遺伝子に含まれています。各細胞の細胞質には数百個のミトコンドリアが含まれています。

ミトコンドリア疾患は、ミトコンドリアの異常または核DNAの異常（例：破壊、重複、変異）によって引き起こされる可能性があります。高エネルギー組織（例：筋肉、心臓、脳）は、ミトコンドリアの異常による機能障害のリスクが特に高くなります。さまざまな種類の組織機能障害は、特定のミトコンドリアDNAの異常と相関しています。

ミトコンドリアの異常は、パーキンソン病の一部（基底核細胞で広範囲にわたるミトコンドリア欠失変異を引き起こす可能性がある）やその他の多くの種類の筋肉疾患など、多くの一般的な疾患で見られます。

ミトコンドリアDNA異常は母性遺伝によって決定されます。ミトコンドリア全体は卵子の細胞質から受け継がれるため、罹患した母親の子供はすべて疾患を受け継ぐリスクがありますが、罹患した父親から疾患を受け継ぐリスクはありません。臨床症状の多様性は規則的なものであり、これは細胞および組織の遺伝的変異と正常なミトコンドリアゲノム（ヘテロプラズム）の組み合わせの多様性によって部分的に説明できます。

ミトコンドリア疾患

違反	説明
慢性進行性外眼筋麻痺	外眼筋の進行性麻痺。通常は、麻痺の数か月または数年前から、両側対称の進行性眼瞼下垂が先行する。
カーンズ・セイヤー症候群	心ブロック、網膜色素変性症、中枢神経変性症も引き起こす、慢性進行性外眼筋麻痺の多系統型
レーバー遺伝性視神経症	ミトコンドリアDNAの単一点変異により、思春期に最も多く発生する、断続的ではあるがしばしば壊滅的な両眼視力喪失。
マーフ症候群	ミオクロニー発作、赤色粗線維、認知症、運動失調およびミオパチー
糖蜜症候群	ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、脳卒中様発作
ピアソン症候群	鉄芽球性貧血、膵機能不全、進行性肝疾患は生後数ヶ月で始まり、多くの場合、子供の死に至ります。

単一遺伝子の欠陥

たった一つの遺伝子の欠陥によって引き起こされる遺伝性疾患（「メンデル遺伝病」）は、分析が最も単純で、現在までに最も徹底的に研究されています。科学はこの種の疾患を数多く特定してきました。単一遺伝子の欠陥は、常染色体性またはX連鎖性、優性または劣性のいずれかです。

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常染色体優性形質

常染色体優性形質を発現するには、遺伝子の常染色体対立遺伝子が 1 つだけ必要です。つまり、異常遺伝子のヘテロ接合体とホモ接合体の両方が影響を受けることになります。

一般に、ここでは次のルールが適用されます。

• 病気の人には病気の親がいる。
• ヘテロ接合性の罹患した親と健康な親からは、罹患した子供と健康な子供が平均して同数生まれます。つまり、子供1人あたりの病気発症リスクは50%です。
• 病気の親を持つ健康な子供は、その特徴を子孫に受け継ぐことはありません。
• この病気を発症するリスクは男性も女性も同様です。

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常染色体劣性形質

常染色体劣性形質は、異常なアレルの2つのコピーを発現させることで発現します。世代によっては、イニシエーター効果（つまり、集団が複数の人々によって形成され、そのうちの1人が保因者であった場合）や保因者による選択的優位性（例えば、鎌状赤血球症のヘテロ接合性はマラリアに対する防御となる）により、ヘテロ接合性（保因者）の割合が高くなります。

一般に、継承には次のルールが適用されます。

• 健康な両親に病気の子供がいる場合、両親は両方ともヘテロ接合体であり、平均して 4 人に 1 人の子供が病気になり、2 人に 1 人がヘテロ接合体、4 人に 1 人が健康になります。
• 罹患した親と遺伝子型が正常な人の子供はすべて、表現型が正常なヘテロ接合体です。
• 平均すると、病気の人とヘテロ接合性キャリア 1 人の子供のうち 1/2 が感染し、1/3 がヘテロ接合性です。
• 両親が病気の場合、子供は全員病気になります。
• 感染のリスクは男性も女性も同様です。
• ヘテロ接合体保因者は表現型は正常ですが、その形質の保因者です。形質が特定のタンパク質（酵素など）の欠陥によって引き起こされる場合、ヘテロ接合体は通常、そのタンパク質を少量しか有しません。疾患が既知である場合、分子遺伝学的手法を用いて、表現型が正常なヘテロ接合体患者を特定することができます。

親族間では同じ変異遺伝子を受け継ぐ可能性が高く、そのため近親者間の結婚（血族結婚）では病気の子供が生まれる可能性が高くなります。親子間、または兄弟姉妹間では、同じ遺伝子が50%存在するため、病気の子供が生まれるリスクが高まります。

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X連鎖優性

X連鎖優性形質はX染色体上に存在します。ほとんどは非常にまれです。男性は通常、より重篤な影響を受けますが、女性も異常な対立遺伝子を1つだけ持つ場合、影響を受けますが、その程度は軽度です。

一般に、継承には次のルールが適用されます。

• 病気の男性は、その特徴を娘全員に伝えますが、息子には伝えません。ただし、病気の男性が病気の女性と結婚すると、病気の息子が生まれる可能性があります。
• 影響を受けたヘテロ接合型女性は、性別に関係なく、その特性を子供の半数に受け継がせます。
• 罹患したホモ接合型女性は、その特徴をすべての子供に受け継がせます。
• この特性を持つ病気の女性は、男性の 2 倍いる（ただし、男性の死因となった場合は除く）。

X連鎖優性遺伝は、分子生物学的検査を用いなければ常染色体優性遺伝と鑑別することが困難な場合があります。この形質は男性から男性に伝達されるためX連鎖性は排除され（男性は息子にY染色体のみを伝える）、罹患した両親の子供に特に注意を払った大規模な家系図が必要となります。X連鎖優性疾患の中には、男性に死亡をもたらすものもあります。

X連鎖劣性遺伝子

X連鎖劣性形質はX染色体上に保持されます。

一般に、継承には次のルールが適用されます。

• 患者はほぼ全員男性です。
• ヘテロ接合性の女性は通常、表現型的には正常ですが、保因者としてその異常性を子供に伝える可能性があります (ただし、その形質は男性の体内の新たな突然変異を表している可能性があります)。
• 病気の人はその特性を息子に決して受け継がせません。
• 病気の男性の娘は皆、その形質の保因者です。
• 女性の保菌者は、その息子の半数に悪魔を感染させます。
• この特性は、保因者の母親の娘には受け継がれません（色覚異常などの特性を父親から受け継いだ場合を除く）が、娘の半数は保因者です。

罹患した女性は通常、その形質が発現するためには両方の X 染色体上の異常遺伝子の所有者（ホモ接合）でなければなりません。つまり、罹患した父親と、ヘテロ接合またはホモ接合のいずれかの形で突然変異を持つ母親を持つ必要があります。

X連鎖変異のヘテロ接合体である女性では、この遺伝子がある程度発現することが稀ですが、そのような女性が、遺伝子を1対しか持たない（ヘミ接合体）男性ほど重篤な影響を受けることは稀です。ヘテロ接合体の女性は、構造的な染色体再配列（例：X染色体常染色体転座、X染色体の欠損または破壊）または偏ったX染色体不活化がある場合に、影響を受ける可能性があります。後者は発達初期に発生し、通常は父親または母親から受け継いだX染色体のランダムかつバランスの取れた不活化を伴います。しかし、場合によっては、不活化の大部分が片方の親から受け継いだX染色体で発生することがあります。この現象は偏ったX染色体不活化と呼ばれます。

共優性

共優性遺伝では、ヘテロ接合体の表現型は両方のホモ接合体の表現型とは異なります。遺伝子座における各アレルは通常、それぞれ異なる効果を持ちます。例えば、共優性は血液型抗原（例：AB、MN）、白血球抗原（例：DR4、DR3）、電気泳動移動度の異なる血清タンパク質（例：アルブミン、触覚グロブリン）、酵素反応（例：パラオキソナーゼ）において認められます。

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多因子遺伝

多くの形質（身長など）は放物線（正規分布）に沿って分布します。この分布は、形質の多遺伝子的定義と一致しています。各形質は、他の遺伝子とは独立して、その形質に寄与したり、減じたりします。この分布では、極端な値をとる人はごくわずかで、ほとんどの人は中間値をとります。これは、人は複数の因子をすべて同じ方向に受け継ぐわけではないためです。最終的な結果を早めたり遅らせたりする様々な環境要因が、正規分布に寄与しています。

比較的よく見られる先天性疾患や家族性疾患の多くは、多因子遺伝の結果です。罹患した人の場合、疾患は遺伝的要因と環境的要因の複合的な影響です。この形質を発症するリスクは、罹患した人の遺伝子の50%を共有する一親等近親者の方が、少数の異常遺伝子しか受け継いでいない可能性が高い遠縁近親者よりも有意に高くなります。

複数の要因によって引き起こされる一般的な疾患には、高血圧、動脈硬化症、糖尿病、がん、脊髄疾患、関節炎などがあります。多くの特定の遺伝子が診断可能です。家族歴、生化学的パラメータ、分子生物学的パラメータなどの遺伝的素因は、疾患発症リスクの高い人を特定し、予防策を講じるのに役立ちます。

非伝統的な継承

モザイク現象。モザイク現象とは、遺伝子型または表現型が異なるものの、同一の接合子に由来する2つ以上の細胞株が存在する現象です。大型多細胞生物では、細胞分裂中に突然変異が発生する可能性が高くなります。細胞が分裂するたびに、ゲノムに推定4～5個の変化が生じます。そのため、大型多細胞生物には、遺伝子構成がわずかに異なる細胞のサブクローンが存在します。これらの体細胞変異（有糸分裂中の細胞分裂中に生じる変異）は、明確に定義された形質や疾患には至らない場合もありますが、斑状の変化を引き起こす疾患として分類できます。例えば、マッキューン・オルブライト症候群は、骨の斑状の形成異常、内分泌腺の異常、斑状の色素変化、そして非常にまれですが、心臓や肝臓の異常を引き起こします。このような突然変異がすべての細胞で発生した場合、早期死亡につながりますが、モザイク（キメラ）は正常組織が異常組織を支えているため、生存します。単一遺伝子疾患を持つ親は、一見軽度の疾患に見えても、実際にはモザイクである場合があります。子孫が、対立遺伝子に変異を持つ胚細胞を受け継ぎ、すべての細胞に異常を持つ場合、より重篤な影響を受ける可能性があります。染色体モザイクは一部の胚に発生し、絨毛膜絨毛採取によって胎盤から検出されます。染色体異常を持つ胚や胎児のほとんどは自然流産します。しかし、発生初期に正常な細胞が存在することで、一部の染色体異常が維持され、赤ちゃんが生後も生存できる場合があります。

ゲノムインプリンティング。ゲノムインプリンティングとは、遺伝物質の発現が母親から受け継いだか父親から受け継いだかによって異なることです。発現の違いは、遺伝子の活性化の違いによって生じます。ゲノムインプリンティングは組織や発達段階に依存します。ある組織では、ある対立遺伝子の両対立遺伝子発現、つまり両親由来の発現が見られ、他の組織では片方の親から受け継いだ対立遺伝子の発現が見られます。遺伝子発現が母親由来か父親由来かによって、遺伝子がゲノムインプリンティングされた場合、新たな症候群が発生する可能性があります。障害や疾患が世代を超えて受け継がれている場合は、ゲノムインプリンティングに特に注意を払う必要があります。

片親性ダイソミー。片親性ダイソミーは、一対の染色体のうち2本が片方の親からのみ受け継がれる場合に発生します。これは非常にまれなケースで、トリソミーエスケープ（三染色体脱出）が原因と考えられています。これは、接合子が元々3本の染色体を持っていたものの、1本が失われ、症例の3分の1で問題となるダイソミーが発生したことを意味します。もう一方の親に関する情報がないため、刷り込み効果が生じる可能性があります。また、常染色体劣性疾患の異常な対立遺伝子を含む同一染色体のコピー（イソダイソミー）が存在する場合、たとえ片方の親のみが疾患を保有していても、罹患した個人は疾患を発症するリスクがあります。

トリプレット（三塩基）反復疾患。ヌクレオチドトリプレットは頻繁に発生し、時には多数の反復を伴うことがあります。遺伝子内のトリプレットの数は世代を追うごとに増加します（通常の遺伝子はトリプレット反復が比較的少ない）。遺伝子が世代から世代へと受け継がれる際、あるいは体内の細胞分裂の結果として、トリプレット反復が増加し、遺伝子が正常に機能しなくなることがあります。この増加は分子生物学的検査によって検出できます。この種の遺伝子変化は一般的ではありませんが、一部の疾患（例：ジストロフィー性ミオトニー、脆弱X症候群、特に中枢神経系に関連する疾患（例：ハンチントン病））で発生します。

促進性。促進性は、疾患が早期に発症し、世代を重ねるごとに症状が顕著になる場合に生じます。親がモザイク（キメラ）で、子がすべての細胞に完全な変異を有する場合にも、促進性が生じる可能性があります。また、反復回数、ひいては表現型障害の重症度が子孫ごとに増加する場合、トリプレット反復拡大として現れることもあります。