X連鎖性リンパ増殖症候群：症状、診断、治療

X連鎖リンパ増殖症候群（XLP）は、エプスタイン・バーウイルス（EBV）に対する免疫応答の障害を特徴とする希少遺伝性疾患です。XLPは1969年、David T. Purtiloらによって初めて特定されました。彼らは、伝染性単核球症で男児が死亡した一家を観察したのです。この疾患は、家系の姓にちなんで「ダンカン症候群」と呼ばれていました。その後、この免疫不全症は文献においてX連鎖リンパ増殖症候群と呼ばれるようになり、1998年には、ダンカン病を引き起こす遺伝子SH2D1A（SAP、DSHP）が特定されました。

X連鎖リンパ増殖症候群の病因

EBVはヒトヘルペスウイルス科に属し、宿主細胞内で生涯にわたって持続します。EBVが体内に侵入すると、無症候性の保菌から重症EBV感染症、リンパ増殖性疾患、腫瘍性疾患に至るまで、様々な病態を引き起こします。

ウイルス粒子は、カプシド遺伝子（ウイルスカプシド抗原VCAおよび初期抗原EA）と、ウイルスの細胞への導入を促進する表面糖タンパク質を含む膜（スーパーカプシド）、ウイルス複製に必要なタンパク質を含むタグメント、そして膜で囲まれたウイルスDNAを含むコア（ヌクレオカプシド）で構成されています。これらのタンパク質の一部は、ウイルスの標的細胞への導入と複製を担っています。他のウイルスタンパク質は、潜伏感染中に宿主の免疫系によるEBVの検出を低減することを目的としています。ウイルスゲノムは、約100種類のタンパク質をコードする約17万2千ヌクレオチド対からなる二本鎖DNAです。

EBV感染率は人口平均90%です。感染例の70%は3歳までに発症し、50歳までに感染率は100%に達します。ほとんどの人は、小児期および青年期に、潜在性または軽度のカタル症候群として感染します。臨床的に発現する初感染は、主に5～15歳で伝染性単核球症として発症します。初感染後、ウイルスはメモリーB細胞内に生涯にわたって持続します。

E8V を免疫システム細胞に導入すると、ウイルスタンパク質と細胞タンパク質の一連の複雑な相互作用が起こり、その結果、ウイルスによって変換されたリンパ球がポリクローナルに活性化されます。

通常、増殖性（急性または潜在性の再活性化）EBV感染に対する免疫応答は、細胞走性Tリンパ球（主にCD8+）およびNK細胞によるウイルス感染B細胞の排除、および標的細胞間のウイルスの拡散を阻害する中和抗体の作用を通じて行われます。

T細胞とNK細胞の活性化は、感染Bリンパ球のリガンドと、CD2と相同性のある免疫グロブリンスーパーファミリーに属する表面分子（シグナル伝達リンパ球活性化分子：SLAM（CD150）、2B4（CD244）、Ly-9（CD229）、CD84）との相互作用によって開始されます。T細胞の細胞質において、SLAMがSLAM関連タンパク質（SAP）と結合することで、リンパ球活性化シグナルが伝達されます。SAPは、NK細胞上の2B4からの活性化シグナルの伝達にも不可欠です。

SAP遺伝子に欠陥を持つ人がEBVに感染すると、X連鎖性リンパ増殖症候群の表現型が発現します。このような患者は、CD8+細胞とNK細胞の活性化障害と細胞傷害性の低下、そして炎症誘発性サイトカインと制御性サイトカインの合成低下を特徴とします。

X連鎖リンパ増殖症候群の症状

EBVによって形質転換したBリンパ球の制御不能な増殖と、ウイルスによる新たな標的細胞への感染につながる免疫応答障害の結果として、XLPの臨床的および免疫学的症状が現れます。XLPの最も一般的な表現型として、重篤でしばしば致命的な伝染性単核球症、悪性リンパ増殖性疾患（リンパ腫、白血病 - 主にB細胞性）、ウイルス誘発性血球貪食症候群に起因するものを含む貧血または汎血球減少症、異常ガンマグロブリン血症の4つが報告されています。また、脈絡網膜炎を伴う全身性壊死性リンパ管炎の発症も報告されています。これらのXLP表現型の発生原因については、十分な研究がされていません。遺伝的要因と外的要因の組み合わせが、さまざまな臨床症状を決定づけていると考えられます。

外的要因の中で、XLP患者がEBVに接触することは、特定の臨床症状の発現に最も重大な影響を与えます。ウイルス感染は、劇症型伝染性単核球症や血球貪食症候群など、最も重篤で急速に進行し、致死的な疾患の発症の誘因となります。症例の10%では、EBV感染前にXLPの表現型が発現します。この場合、通常、異常ガンマグロブリン血症とリンパ腫が発生します。

XLPの最も重篤な症状は劇症型伝染性単核球症で、患者の58%が死亡します。患者は発熱、白血球増多、異型単核細胞の出現、リンパ節腫脹、リンパ球浸潤による肝脾腫などの症状を経験します。斑状丘疹、カタル症状、重度の扁桃炎が認められる場合もあります。病状の重症度は、進行性の肝細胞障害と広範な壊死の形成によって決定されます。肝細胞と血管への障害は、循環血から遊走する細胞傷害性Tリンパ球によって産生されるサイトカインの影響下で生じます。伝染性単核球症を発症したXLP患者における最も一般的な死因は、急性の急速進行性肝不全です。

XLP患者における急性疾患としての血球減少症は、それほど頻繁ではありません。これは、孤立性赤血球貧血、再生不良性貧血、または自己免疫性貧血である可能性があります。最も重篤な血球減少症は、骨髄のB細胞増殖、T細胞細胞傷害性、およびサイトカイン血症の結果として生じる、ウイルス関連血球貪食性リンパ組織球症（HLH）の発症により観察されます。ウイルス関連HLHの臨床症状は、重症伝染性単核球症を背景として、または独立して発症する可能性があります。その主な症状は、1つまたは複数の造血細菌の損傷を伴う進行性血球減少症、リンパ組織球性過形成、および骨髄中の血球の貪食であり、頻度は低いものの他の臓器でも見られます。治療しないと、リンパ組織球性活性化は、ほぼ100％の症例で合併症（重度の感染症、出血、心肺不全）による致命的な結果につながります。

前述のように、異常ガンマグロブリン血症は、EBV陽性およびEBV陰性のXLP患者の両方に発症する可能性があります。低ガンマグロブリン血症の最も一般的な病型は、全免疫グロブリンレベルの低下、選択的IgA欠損症、IgAおよびIgG欠損症（IgMレベルは正常または上昇）です。高ガンマグロブリン血症はそれほど一般的ではありません。XLP患者の免疫不全は複合的なものであり、重篤な細菌感染症だけでなく、真菌感染症、ウイルス感染症、日和見感染症の発症にもつながります。

XLP患者の30%にみられる制御不能な多クローン性および寡クローン性リンパ増殖は、リンパ腫の発生につながります。最も多くみられるのは、免疫芽球性肉腫を含むB細胞性非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫であり、T細胞性およびNK細胞性リンパ腫、鼻咽頭癌、消化管癌、平滑筋腫瘍は比較的まれです。これらの腫瘍はほとんどの場合、リンパ節外に局在し、約80%は回盲角部に発生します。

XLPは臨床像の多型性と希少疾患であることから、診断が困難な場合が多い。しかし、早期かつ正確な診断が予後を左右することもある。

XLP診断の最終的な確定診断は、分子遺伝学的解析によるSH2D1A遺伝子変異の検出です。しかし、SAP遺伝子変異は、典型的なXLPの臨床的特徴を有し、家族歴を有する患者のうち、60～70%にしか検出されません。遺伝子解析で変異が認められないとしても、XLP診断を除外するものではありません。変異が同定されていないXLP表現型の患者と、遺伝子検査で確定診断された患者において、SAP発現を調べたところ、どちらの場合もSAP発現は低いか、または全く発現していませんでした。したがって、典型的なXLP表現型および非典型的なXLP表現型の患者における疾患診断には、SH2D1A遺伝子解析とSAP発現評価の組み合わせが推奨されます。

XLPの診断は、他の原発性免疫不全症、原発性HLH、血芽球腫、その他の悪性腫瘍に隠れている可能性のある、非定型的な経過によって複雑になります。ほとんどの場合、感染性合併症、自己免疫疾患（免疫性血球減少症、血球貪食症候群、消化管の自己免疫炎症性疾患）、悪性プロセスに関連する1つまたは複数の免疫グロブリン分画のレベルの低下を伴い、抗体産生の欠陥を伴う他の免疫不全症を除外することで、分類不能型免疫不全症（CVID）と診断されます。遺伝子検査により、CVIDおよび家族歴を有する複数の患者でXLPが診断されています。したがって、特に家族内に男性にCVIDの症例が複数ある場合は、CVIDの所見があるすべての男性患者で5H2D1A遺伝子分析を実施する必要があります。

X連鎖リンパ増殖症候群の治療

XLP患者の治療には統一されたアプローチはありません。XLPの前臨床段階で欠陥が検出された場合、様々な予防レジメンが用いられます。まず、特徴的な家族歴があり、EBVの血清学的検査またはPCR検査が陰性の男児では、この疾患が疑われます。アシクロビルは予防薬として使用できます。早期投与は、口腔咽頭におけるウイルス複製を阻害することが示されています。予防目的で、一部の研究者はIVIG療法を推奨しています。しかし、アシクロビルも静脈内免疫グロブリンもEBV感染を予防することはできません。

XLP表現型のいずれかの臨床像が明らかになった場合は、特異的な治療が必要です。低ガンマグロブリン血症の場合は、抗菌療法に加え、維持量の免疫グロブリンを毎月静脈内投与することが推奨されます。

劇症伝染性単核球症の治療には、高用量アシクロビル（500 mg/m2）^とメチルプレドニゾロン（最大5～6 mg/kg/日）の併用、高力価抗EBV抗体による高用量IVIG療法、および高用量IVIG療法とインターフェロンアルファの併用が使用されましたが、両方の治療レジメンを使用した場合、短期的な肯定的な効果しか得られませんでした。

血球貪食症候群（HS）を発症した場合、HLH-94プロトコル（高用量デキサメタゾンとエトポシド（VP-16）の併用療法を15ヶ月間実施する）またはN. Jabadoが提唱する免疫抑制プロトコルに従った治療が推奨されます。どちらのプロトコルも、XLP（リンパ球貪食症候群）の枠組み内でリンパ球-マクロファージ活性化をモニタリングし、その後HSCTを実施することが可能となります。

XLP に関連して発生する悪性腫瘍の治療には、適切な標準的な抗腫瘍療法プロトコルが使用されます。

予報

この病気の予後が悪いことから、XLP を根本的に治療する方法は EBV 感染前の HSCT ですが、移植の経験は非常に限られています。