X連鎖リンパ増殖性症候群：症状、診断、治療

X連鎖リンパ球増殖症候群（X連鎖リンパ増殖症候群 - XLP）は、エプスタイン - バーウイルス（エプスタイン - バーウイルスEBV）に損なわれた免疫応答によって特徴付けられる稀な遺伝性疾患です。XLPは、1969年にDavid T. Purtiloらによって初めて同定され、男児が感染性単核球症で死亡した家族が観察された。病気は "ダンカン症候群"と呼ばれていました。SH2D1A（SAP、DSHP） - しばらくすると、これは1998 goduで同定されたダンカン病につながるX連鎖リンパ増殖症候群、遺伝子の損傷などの文献に指定された免疫不全となりました。

X連鎖リンパ球増殖症候群の病因

EBVはヒトヘルペスウイルスのファミリーに関連しており、生涯を通じて宿主細胞に存続する。EBVの体内への導入は、無症候性の往復運動から重度のEBV感染、リンパ増殖性疾患および腫瘍性疾患の発症まで、様々な状態の発達をもたらす。

ウイルス粒子は、シェルから成り - カプシド遺伝子（ - VCA及び早期抗原 - ウイルスカプシド抗原EA）担持superkapsida細胞へのウイルスの導入を促進し、表面糖タンパク質。ウイルスの複製に必要なタンパク質を含むタグ; ヌクレオカプシドに包まれたウイルスDNAを含む核。これらのタンパク質の1つの部分は、標的細胞への挿入およびウイルスの複製に関与する。他のウイルスタンパク質の作用は、潜伏期中に宿主の免疫系によって失われるEBVのレベルを低下させることを目的とする。ウイルスゲノムは、約100個のタンパク質をコードする約172,000ヌクレオチド対からなる二本鎖DNAである。

人口のうち感染したEBVは平均90％です。症例の70％において、感染は3年まで発生する。50歳までに、EBV感染は100％に達する。大部分の人々は、小児期および思春期に、亜臨床的にまたは軽度のカタラーレス症候群の形で感染する。臨床的に発現される一次感染は、主に5〜15歳の感染性単核球症の徴候で起こる。初回の一次EBV感染後、ウイルスの持続性は記憶B細胞に一生残っています。

免疫系の細胞へのE8Vの導入は、ウイルスタンパク質と細胞タンパク質との複雑な相互作用の鎖の実現をもたらし、その結果、ウイルス形質転換リンパ球のポリクローナル活性化が起こる。

生産性（急性または潜伏の再活性化）EBV感染に対する正常な免疫応答は、ウイルス感染kpetok tsitotaksicheskimi Tリンパ球（特にCD8 +）およびNK細胞の排除と標的細胞との間のウイルスの拡散を阻害する中和抗体の作用により行われます。

SLAM（CD150）、2B4（CD244）、LY-9 - リンパ球（リンパ球活性化分子シグナル伝達を活性化、シグナル伝達分子：TおよびNK細胞の活性化は、免疫グロブリンスーパーファミリーに相同CD2に関連してBリンパ球表面分子を感染させたリガンドとの相互作用によって開始されます（CD229）、CD84。SLAM関連タンパク質（SAP）とSLAMの得られた化合物T細胞の細胞質中に発生し、リンパ球の活性化シグナル。SAPが必要であり、NK細胞上の2B4からの起動信号を送信します。

SAP遺伝子に欠損を有するEBV個体に感染すると、X連鎖リンパ増殖症候群の表現型が実現する。そのような患者は、CD8 +およびNK細胞の活性化の崩壊および細胞傷害性の低下、炎症誘発性サイトカインおよび調節性サイトカインの合成の減少を特徴とする。

X連鎖リンパ増殖症候群の症状

免疫応答の違反の結果として、EBV形質転換B細胞および新たな標的細胞のウイルス感染の制御されない増殖をもたらすことXLPのデビュー臨床的および免疫学的症状を生じます。ウイルス誘発性血球貪食症候群、dysgammaglobulinemiaの結果を含む、貧血または汎血球減少症 - 重篤かつしばしば致命的な、感染性単核球症、悪性リンパ球増殖性状態（主にB細胞リンパ腫、白血病）：4つの最も一般的な表現型XLPを記載しました。また、リンパ脈絡網膜炎で全身壊死性血管炎の開発を説明。特定のXLP表現型の発症の理由はよく理解されていない。外部への遺伝的要因の組み合わせが、様々な臨床症状を予め決定することを最も可能性が高いです。

外部因子の中でも、患者XLPとEBVとの接触は、特定の臨床症状の発現にとって最も重要である。ウイルスによる感染は、劇的な感染性単核球症、血球貪食症候群などの最も重症で急速進行性および致命的な疾患の形成の引き金となるメカニズムである。症例の10％において、EBV感染前にXLP表現型が現れる。原則として、この場合には、γグロブリン血症およびリンパ腫が発症する。

XLPの最も重篤な症状は、患者の58％が死に至る劇的な感染性単核である。患者は、白血球増加症を伴う発熱、およびリンパ球浸潤の結果としての非定型単核細胞、リンパ節腫脹および肝脾腫の出現を有する。黄斑浮腫、胆嚢現象、重度の電流扁桃炎が観察される。コースの重症度は、広範な壊死の形成を伴う肝細胞への進行性の損傷によって決定される。肝臓の細胞および血管への損傷は、循環する細胞傷害性Tリンパ球によって産生されるサイトカインの影響下で生じる。急性進行性肝不全は、感染性単核球症を発症したXLP患者の最も一般的な死因である。

XLP患者の急性症状としての細胞減少はまれにしか発症しない。それは孤立赤血球貧血、再生不良または自己免疫性貧血であり得る。B細胞の骨髄増殖、T細胞の細胞毒性およびcytokinemiaの結果であるウイルス関連血球貪食症候群（HLH）、の開発に観察された最も重篤な血球減少。ウイルス関連HLGの診療所は、重症感染性単核球症の背景と独立して発症する可能性があります。その主な症状 - 血液の1個の以上の細菌への損傷を伴う進行血球減少症、骨髄中の現象リンパ組織球増殖症および血液細胞の貪食、少なくとも - 他の臓器インチ 未処理のリンパ組織球活性化は、症例のほぼ100％（重感染、出血、心肺障害）に起因する致命的な合併症につながります。

Dysgammaglobulinemia、既に、上述したEBV陽性及びXLPとEBV陰性患者におけるとして開発することができるように、ほとんどの場合、低ガンマグロブリン血症の様々な種類がある：免疫グロブリンのレベルは、選択的IgA欠損、正常時のIgAおよびIgGの欠乏または上昇を減少IgM。より少ない頻度で高ガンマグロブリン血症である。XLPの患者の免疫不全は、深刻な細菌の、および真菌のみならず、開発にウイルスと日和見感染症をリード組み合わせ、自然、です。

XLPで制御されていないポリ及びオリゴクローナルリンパ球増殖の患者の30％が、リンパ腫の発展につながります。ほとんどの場合、免疫肉腫、稀T-およびNK細胞リンパ腫、上咽頭癌、および消化器、平滑筋腫瘍を含むこのB細胞nehodzhkinskkieまたはホジキンリンパ腫、。ほとんどの場合、それらの局在は節外、それらの約80％は回盲部の隅に開発しています。

XLPの診断は、臨床像の多型性および疾患の希少性のためにしばしば困難である。しかし、時には、早期かつ正確な診断から、疾患の予後が左右される。

XLPの診断の最終的な確認は、分子遺伝学的分析を行うことによってSH2D1A遺伝子の突然変異の検出である。しかし、SAP遺伝子の崩壊は、典型的なXLP診療所および家族歴が陽性の患者の60〜70％においてのみ検出される。遺伝学的分析に突然変異がないことは、XLPの診断を排除すべきではない。同定された突然変異を伴わないXLP表現型の患者および遺伝的に確認された診断を有する患者におけるSAPの発現を研究すると、どちらの症例においても低かったか、または欠如していた。従って、典型的かつ非典型的なXLP表現型を有する患者における疾患の診断のためには、SH2D1Aの遺伝子分析とSAP発現のレベルの評価の組み合わせを使用することが推奨される。

他の一次免疫不全を装って消えることができ、非定型疾患、主HLH、白血病や他の悪性腫瘍のための困難なXLP診断。ほとんどの場合、感染と結合した免疫グロブリンの1つの又は複数の留分の低いレベル、自己免疫疾患（胃腸管の免疫血球減少症、血球貪食症候群、自己免疫および炎症性疾患）、悪性プロセスでおよび他の免疫不全不良抗体産生の排除に、総診断（OBID）。ときCVIDの家族歴と診断さXLPの存在と数人の患者の遺伝的調査。したがって、5H2D1A遺伝子分析は、水が男性のCVIDの単一のケースの家族を満たしている場合は特に、男性CVIDの画像にすべての患者に行わなければなりません。

X連鎖リンパ増殖症候群の治療

XLP患者の治療に対する単一のアプローチは開発されていない。XLPの経過の前臨床段階における欠陥の検出のために、様々な予防レジメンを使用することができる。まず第一に、特徴的な家族歴を有する男児、EBVについては灰色またはPCR陰性であることを示唆することが可能である。予防剤として、アシクロビルを使用することができる。彼の早期投与は中咽頭におけるウイルス複製を阻害することが示された。予防的な目標では、一部の著者はIVIG療法の使用を推奨している。しかしながら、アシクロビルも静脈内免疫グロブリンもEBVの感染を予防しない。

XLP表現型の1つの臨床像の発達により、特異的療法が必要とされる。低ガンマグロブリン血症が毎月維持用量で静脈内免疫グロブリンを使用することが推奨され、抗生物質療法が行われる場合。

劇症感染性単核球症の治療のためのアシクロビルの高用量の組み合わせを使用する- 500ミリグラム/ m ²（5-6 / kg /日）およびメチル高IVIG療法による高力価の抗EBV抗体とのIVIGインターフェロン-アルファの高および組合せ療法によるしかし、唯一の短期的なプラスの効果を得ることができ、両方のレジメンを使用しました。

血球貪食症候群の開発推奨治療プロトコルHLH-94と - 15ヶ月エトポシド（VP-16）と高用量デキサメタゾンの組合せ、又はN. Jabadoによって提案された免疫抑制プロトコル用。両方のプロトコルは、XLPの枠組みにおいてリンパ球マクロファージの活性化を制御し、続いてTSCSを行うことを可能にする。

XLPのバックグラウンドで起こる悪性疾患の治療のために、対応する抗腫瘍療法の標準プロトコールが適用される。

予測

病気の予後が不良であるため、XLPを治療する根本的な方法はEBV感染前にTSCCであるが、移植の経験は非常に限られている。