性染色体異常による症候群の診断

ヒトの性別は、X染色体とY染色体のペアによって決定されます。女性の細胞には2本のX染色体が含まれ、男性の細胞にはX染色体とY染色体がそれぞれ1本ずつ含まれています。Y染色体は核型の中で最も小さい染色体の一つで、性別の決定に関与しない遺伝子はわずかしか含まれていません。一方、X染色体はC群の中で最も大きい染色体の一つで、数百もの遺伝子が含まれていますが、そのほとんどは性別の決定に関与していません。

女性の体細胞には2本のX染色体があり、そのうち1本は発生初期（バー小体）に遺伝的に不活性化されているため、男性はX染色体を1本持ち、したがってX染色体遺伝子も1セット持つため、機能する伴性遺伝子の数は女性と男性で均衡しています。女性では、ゲノム中のX染色体の数に関わらず、1本は活性を維持し、残りは不活性化されます。バー小体の数は、常にX染色体数より1つ少なくなります。

X染色体の不活性化は臨床診療において極めて重要です。この要因こそが、X染色体数の異常が常染色体の異常よりも臨床的に比較的良性であると決定づけるものです。X染色体を3本持つ女性は、常染色体異常（ダウン症候群、13トリソミーおよび18トリソミー）の患者が非常に重篤な臨床症状を呈するのとは異なり、正常な精神的・身体的発達を示す可能性があります。同様に、常染色体の1本が欠損すると致死的となるのに対し、X染色体の1本が欠損すると、特定の症候群（シェレシェフスキー・ターナー症候群）の発症を伴うものの、比較的良性の病態とみなされることがあります。

X染色体の不活性化は、X連鎖劣性疾患のヘテロ接合体における臨床像の不均一性を説明することもできます。血友病または筋ジストロフィーの遺伝子についてヘテロ接合体の女性は、それぞれ出血傾向または筋力低下傾向を示すことがあります。リヨンの仮説によると、X染色体の不活性化はランダムな出来事であるため、各女性では平均して母親のX染色体の50％と父親のX染色体の50％が不活性化されます。このランダムなプロセスは正規分布に従うため、まれに母親のX染色体のほぼすべて、または逆に父親のX染色体のほぼすべてが不活性化されることがあります。ヘテロ接合体女性の特定の組織のほとんどの細胞で正常な対立遺伝子が偶然に不活性化された場合、彼女の病気の症状はホモ接合体男性と同じになります。

ターナー症候群（性腺形成不全症）。この疾患は性染色体の分岐の異常によって引き起こされ、X染色体の完全または部分的なモノソミーを引き起こします。典型的な臨床症状は、核型45、X0に関連しています。多くの新生児は、手足の背部と頸部の背面に顕著なリンパ浮腫を示し、頸部後面はターナー症候群のほぼ特徴的な所見です。年長の女子および成人は、低身長、頸部の翼状襞、樽状胸、多発性母斑、大動脈縮窄症、無月経、乳腺および外性器の発育不全を特徴とします。

場合によっては、シェレシェフスキー・ターナー症候群のモザイク変異が検出されます。これは、体の一部の細胞に45番染色体X0と46番染色体XX、または45番染色体X0/47番染色体XXXが含まれることを意味します。このような症例の表現型は、シェレシェフスキー・ターナー症候群に典型的なものからほぼ正常なものまで様々で、多くの女性は妊娠可能です。核型分析によって疾患の診断が可能です。

シェレシェフスキー・ターナー症候群の患者では、核型分析により、X染色体の片方が正常な形状で、もう片方が環状になっていることが明らかになることがあります。この変異は、短腕と長腕の断片が失われることによって発生します。

一部の患者では、X染色体の片方が正常で、もう片方が長腕同染色体です。後者は、短腕が消失し、その後長腕のみを含む新しい染色体が形成されることで形成されます。

いくつかの家系において、男児はシェレシェフスキー・ターナー症候群の多くの特徴を示しましたが、これらの子どもたちの核型は正常、すなわち46XYでした。正常核型を示す男児におけるシェレシェフスキー・ターナー症候群の表現型は、ヌーナン症候群と呼ばれました。この症候群は、シェレシェフスキー・ターナー症候群とはいくつかの表現型の違いを特徴としています。患者は身長が高く、性発達は正常で、妊娠可能であり、大動脈縮窄症よりも肺動脈狭窄が多く認められますが、精神遅滞は通常重度ではありません。

シェレシェフスキー・ターナー症候群のすべての患者は、Y染色体を持つ細胞株（核型46、XY/45、X0）の存在によるモザイクを除外するために核型分析を受ける必要があります。このような症例では、一部の患者で間性が検出されます。このような患者は性腺芽細胞腫を発症するリスクが高いため、小児期に予防的に性腺を摘出することが推奨されます。

トリソミーX症候群（47,XXX）。この症候群の女性では、核型分析で3本のX染色体が検出され、性染色質の検査では子宮頸部上皮細胞に2本のバー小体が認められます。患者は軽度の知能低下を特徴としますが、妊孕性は多くの場合維持され（正常な核型を持つ健康な子どもを出産することが可能です）、場合によっては言語障害が検出されます。

臨床現場では、女性においてX染色体の48番XXXX番および49番XXXXX番といった稀な異常がみられることがあります。これらの患者は特定の表現型を示さず、X染色体数の増加に伴い、知的障害や先天性奇形のリスクが高まります。

クラインフェルター症候群（47,XXY）は、比較的よく見られる染色体異常の一種です（男児新生児700人に1人の割合で認められます）。患者は典型的には高身長で、類宦官体型を呈し、女性化乳房を有します。思春期は通常の時期に始まります。ほとんどの男性は正常な知能を有しますが、不妊症となります（おそらく47,XXY患者全員が不妊症です）。

クラインフェルター症候群には、X染色体が3本、4本、さらには5本ある変異体も考えられます（X染色体の数が増えると知能が低下します）。一部の患者は46,XX核型を有し、この場合はY染色体の一部がX染色体のいずれか、または常染色体に移入しています。転座は核型分析で必ずしも検出できるとは限らず、Y染色体に特異的なDNAプローブを用いて診断を確定します。クラインフェルター症候群におけるモザイクは非常にまれです。

症候群47、XYY。臨床症状は軽度で、言語障害がみられる可能性があります。核型分析により、患者には2本のY染色体が存在することが明らかになりました。

X連鎖性精神遅滞（脆弱X症候群）。先天性奇形を伴わずに精神遅滞を引き起こすX連鎖性変異遺伝子は数多く存在します（主に男性）。これらの患者の一部では、X染色体が核型分析において構造的特徴を示すことがあります。長腕が末端近くで急激に狭まり、その後急激に広がります。その結果、長腕の末端は細い「柄」によって染色体の残りの部分と繋がっています。染色体標本を作製する際には、この「柄」がしばしば断裂するため、これを検出するためには特殊な細胞培養法を用いる必要があります。

インターセックス。インターセックスは遺伝的に決定されます。外性器の構造が二重である場合は、核型分析を行う必要があります。細胞遺伝学的手法を用いることで、インターセックスの主な3つの原因を特定することができます。

• 染色体異常。
• 男性化46、XX（女性偽性両性具有）。
• 不十分な男性化46、XY（男性偽性両性具有）。

性染色体異常には、様々な形態のモザイク（Y染色体の有無を問わず）、性腺形成不全症候群（核型46,XXおよび46,XY）、真性両性具有（リンパ球の核型は46,XXであることが多いが、性腺細胞ではモザイクである）などがある。13トリソミーおよび18トリソミー、その他の常染色体の異常によっても性器が二重になることがある。

女性偽性両性具有の最も一般的な原因は、先天性男性化型副腎皮質過形成（副腎性器症候群）です。副腎性器症候群は、副腎皮質におけるホルモン生合成酵素の欠損によって引き起こされる疾患群であり、常染色体劣性遺伝します。外因性アンドロゲン（例えば、妊婦にアンドロゲンを分泌する腫瘍がある場合）も、胎児の男性化を引き起こす可能性があります。

男性偽性両性具有の原因は、先天性副腎皮質過形成における一部の酵素の欠損である可能性があり、この欠損により不活性なアンドロゲンが生成され、男性胎児に男性表現型を与えることができなくなります。さらに、アンドロゲン受容体をコードする遺伝子（通常はX連鎖性）の欠陥によって生じるアンドロゲン抵抗性症候群（例えば、精巣女性化症候群）もあります。

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