新生児の呼吸窮迫症候群

新生児呼吸窮迫症候群 (RDS) は、主に生後 2 日以内に生まれた未熟児に起こる、肺の未熟さと一次性サーファクタント欠乏症によって引き起こされる、重症度の異なる呼吸不全です。

海外の文献では、「新生児呼吸窮迫症候群（RDS）」と「硝子膜疾患（HMD）」は同義語として使用されています。この疾患は呼吸窮迫症候群（RDS）とも呼ばれます。

疫学

この病理は、全出生児の1%、出生体重2500g未満の新生児の14%に発生します。新生児呼吸窮迫症候群とその影響は、米国における新生児死亡の30～50%の原因となっています。

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呼吸窮迫症候群の原因は何ですか?

SDR 発症の病因としては、次のようなものが考えられています。

• サーファクタントの形成および放出の欠陥;
• 界面活性剤の品質欠陥。
• 界面活性剤の阻害および破壊;
• 肺組織構造の未熟さ。

これらのプロセスは以下によって促進されます。

• 未熟;
• 先天性感染症;
• 慢性子宮内低酸素症および胎児・新生児の急性低酸素症;
• 母親の糖尿病;
• 出産時の急性出血;
• 脳室内出血および脳室周囲出血;
• 甲状腺および副腎の一時的な機能低下;
• 血液量減少;
• 高酸素症;
• 冷却（全身冷却または非加熱酸素空気混合物の吸入）
• 双子の次男として生まれる。

急性周産期ストレス、すなわち分娩時間の延長は、新生児の呼吸窮迫症候群（RDS）の頻度と重症度を低下させる可能性があります。したがって、計画帝王切開もリスク要因とみなすことができます。無水期間の延長はRDSのリスクを低減します。

病因

新生児呼吸窮迫症候群の発症において、主な役割を担うのは未熟な肺組織とサーファクタント欠乏です。サーファクタントは、II型肺胞上皮細胞によって合成される表面活性物質であり、主に脂質（90%、うち80%はリン脂質）とタンパク質（10%）で構成されています。

界面活性剤は次の機能を果たします。

• 肺胞の表面張力を低下させ、肺胞をまっすぐにします。
• 呼気時の肺胞の崩壊を防ぎます。
• グラム陽性細菌に対する殺菌作用があり、肺のマクロファージ反応を刺激します。
• 肺の微小循環と肺胞壁の透過性の調節に関与する。
• 肺水腫の発生を防ぎます。

肺胞におけるサーファクタントの合成は、妊娠20～24週からエタノールコリンメチル化反応によって始まります。この期間中は合成速度は低くなります。妊娠34～36週になると、コリン経路が機能し始め、サーファクタントが大量に蓄積されます。サーファクタントの産生は、グルココルチコイド、甲状腺ホルモン、エストロゲン、アドレナリン、ノルアドレナリンによって刺激されます。

サーファクタント欠乏症では、最初の呼吸後に肺胞の一部が再び虚脱し、播種性無気肺が発生します。肺の換気能力が低下します。低酸素血症、高炭酸ガス血症、呼吸性アシドーシスが増加します。一方、残留空気が形成されないため、肺内圧が上昇します。肺血管抵抗が高いため、血液は側副血行路に沿って右から左に流れ、肺血流を迂回します。最初の呼吸後の肺内圧の低下により、すでに毛細血管床に入っている血液は、動脈の反射性痙攣と細静脈の痙攣傾向によって、肺循環の活発な血流から「隔離」されます。血液うっ滞の状態では、「ロイヤルコラム」（スラッジ）が現れます。これに応じて、血液の凝固能が上昇し、フィブリン糸が形成され、無傷の血管に微小血栓が形成され、その周囲に低凝固領域が形成されます。DIC症候群が発生します。微小血栓は毛細血管の血流を妨げ、血液が損傷のない血管壁を通って組織に入り込み、出血性肺水腫を引き起こします。滲出液と漏出液が肺胞に蓄積します（浮腫性出血症候群の段階）。肺胞に入る血漿中に硝子膜が形成されます。これは肺胞の表面を覆い、酸素と二酸化炭素を透過しないため、ガス交換を妨げます。これらの変化は硝子膜疾患と呼ばれます。肺には風通しがよく、子供は激しく呼吸しますが、ガス交換は起こりません。タンパク質分解酵素が5〜7日以内に硝子膜とフィブリンを破壊します。重度の低酸素症およびアシドーシスの進行状況下では、サーファクタントの合成は実質的に停止します。

このように、新生児の呼吸窮迫症候群の 3 つの形態 (播種性無気肺、浮腫性出血性症候群、硝子膜疾患) はすべて 1 つの病理学的プロセスの段階であり、その結果、重度の低酸素血症および低酸素症、高炭酸ガス血症、混合型 (呼吸代謝性) アシドーシスおよびその他の代謝障害 (低血糖傾向、低カルシウム血症など)、肺高血圧症および全身性低血圧症、血液量減少症、微小循環障害、末梢浮腫、筋性低血圧症、脳の機能状態の障害、心不全 (主に右室型で左右シャントを伴うもの)、低体温傾向のある体温不安定性、機能性腸閉塞が発生します。

新生児呼吸窮迫症候群の症状

未熟児における呼吸窮迫症候群の症状は、生後1日目から認められますが、頻度は低いものの2日目から認められることがあります。出生時のアプガースコアは様々です。呼吸補助筋の関与を伴う激しい呼吸困難（最大80～120回/分）、胸骨の陥没、吸気時の腹部の膨隆（「スイング」症状）、そして騒々しい、うめき声のような、うなり声のような呼気、そして全身のチアノーゼが認められます。播種性無気肺は、浅く弱々しい呼吸と捻髪音を伴う喘鳴を特徴とします。浮腫性出血症候群では、口から泡状の分泌物（時にはピンク色）が認められ、肺表面全体に複数の捻髪音を伴う微細泡状の喘鳴が聴取されます。硝子膜疾患では、肺での呼吸は荒くなりますが、喘鳴は通常認められません。

SDRでは、低体温傾向や低酸素症による中枢神経系（CNS）機能の抑制も観察されます。脳浮腫は急速に進行し、昏睡状態になります。脳室内出血（IVH）がしばしば検出され、続いて脳室周囲白質軟化症（PVL）の超音波所見が認められます。さらに、患者は肝臓腫大と浮腫症候群を伴う右室型および左室型の急性心不全を急速に発症します。胎児シャントと動脈管および卵円窓を通る右から左への血流は、肺高血圧症によって維持されます。新生児の呼吸窮迫症候群の進行に伴い、病状の重症度はショックの時期とDIC症候群（注射部位からの出血、肺出血など）の発症によって決まります。

シルバーマンスケールは、新生児の呼吸窮迫の重症度を評価するために使用されます。「ステージI」列の各症状は1点、「ステージII」列の各症状は2点として評価されます。合計スコアが10点の場合、新生児は極めて重度のRDS、6～9点の場合は重度、5点の場合は中等度、5点未満の場合は新生児初期呼吸窮迫症候群（RDS）となります。

シルバーマン・アンダーセン尺度

ステージI	ステージII	ステージIII
仰臥位における胸の上部と前腹壁は、呼吸動作に同期して関与する。 吸気時に肋間腔の後退は認められない。吸気時に 胸骨剣状突起の後退は認められない。呼吸中に 顎は動かない。呼気時 に音は発生しない。	吸気時に前腹壁が上昇する際に、上胸部の同期が欠如しているか、わずかに下降する。 吸気時に肋間腔が軽度に後退する。 吸気時に胸骨剣状突起がわずかに後退する。吸気時に顎が下がり、口を閉じる。胸部の聴診では呼気音（「呼気性うめき声」）が聴取される。	吸気時に前腹壁が上昇すると同時に、上胸部が顕著に引き込まれる。吸気時に肋間腔が顕著に引き込まれる。吸気時に胸骨剣状突起が顕著に引き込まれる。吸気時に顎が下がり、口が開く。呼気音（「呼気性うめき声」）は、フォンエンドスコープを口に近づけた時、あるいはフォンエンドスコープがない場合でも聞こえる。

中等度のRDSの合併症のない経過では、臨床症状は生後1～3日目に最も顕著になり、その後徐々に改善します。出生体重が1500g未満の乳児では、新生児呼吸窮迫症候群（RDS）は通常、合併症を伴って発生し、その場合、人工呼吸器による人工呼吸が数週間継続されます。

新生児の呼吸窮迫症候群の典型的な合併症としては、エアリーク症候群、気管支肺異形成症、肺炎、肺出血、肺水腫、未熟児網膜症、腎不全、DIC症候群、動脈管開存症および卵円孔開存症、IVHなどがあります。

新生児における呼吸窮迫症候群の診断

SDR の診断は、3 つの主な基準グループが組み合わされたときに確定したとみなされます。

1. 新生児における呼吸窮迫症候群の臨床症状。
2. X線所見の変化。びまん性無気肺の小児では、肺の根部に小さな暗色領域が認められます。浮腫性出血症候群は、肺野の縮小、不明瞭で「ぼやけた」肺のパターンから「白」肺までを特徴とします。BGMでは、「気管支像」と網状静脈瘤が観察されます。
3. 肺組織の未熟さを検出する検査。
4. 肺から採取した体液（羊水、出生時の胃吸引液、鼻咽頭液、気管液）にはサーファクタントが存在しません。「泡沫試験」（振盪試験）も肺成熟度を評価するために用いられます。分析対象の体液にアルコール（エタノール）を加えて振盪すると、サーファクタントの存在下でその表面に泡または泡沫が形成されます。
5. 界面活性剤成熟度指数。
6. レシチン/スフィンゴミエリン比は、サーファクタントの成熟度を示す最も有用な指標です。この比が2未満の場合、50%の症例でSDRが発生し、1未満の場合、75%の症例でSDRが発生します。
7. ホスファチジルグリセロールレベル。

RDS（呼吸不全症候群）の場合、新生児の無呼吸および徐脈を検出するには、心拍数と呼吸を継続的にモニタリングする必要があります。末梢動脈からの血液中のガス組成を測定する必要があります。動脈血酸素分圧を50～80mmHg、二酸化炭素分圧を45～55mmHg、動脈血酸素飽和度を88～95%に維持することが推奨されます。pH値は7.25以上である必要があります。pO2およびpCO2を測定するための経皮モニターとパルスオキシメーターを使用することで、酸素化と換気の指標を継続的にモニタリングできます。

新生児呼吸窮迫症候群の重症度が極めて高い場合、血液検査（ヘモグロビン、ヘマトクリット）、血液培養、気管内容物検査、凝固造影検査（必要に応じて）、心電図検査が処方されます。血清中の尿素、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、総タンパク質、アルブミン濃度を測定します。

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鑑別診断

後鼻孔無形成症は、鼻から多量の粘液分泌がみられるのが特徴で、カテーテルやプローブを鼻咽頭に挿入することができません。

気管食道瘻は、摂食中の窒息、チアノーゼ、咳、肺の喘鳴といった臨床症状を呈します。診断は食道造影検査と気管支鏡検査によって確定されます。

出生時、横隔膜ヘルニアは、舟状骨腹部が小さく、前腹壁が陥没しているという特徴があります。胸部の左右半分の非同期運動、心尖拍動の偏位（通常は右側へ、左側横隔膜ヘルニアは右側横隔膜ヘルニアの5～10倍多く発生）、打診音の短縮、肺下部の呼吸音消失などが認められます。胸部X線検査では、腸や肝臓などが観察されます。

脳や脊髄の出生外傷を患う小児では、呼吸器疾患に加え、中枢神経系の損傷の兆候も見られます。神経超音波検査や腰椎穿刺などが診断に役立ちます。

青色型先天性心疾患の場合、新生児の皮膚は100％酸素吸入後もチアノーゼ色を呈します。診断を明確にするために、臨床検査、聴診、胸部X線、心電図、心エコー検査のデータが使用されます。

大量誤嚥は、過期産児および正期産児に典型的に見られます。新生児は低いアプガースコアで出生します。SDR（誤嚥性肺炎）は出生時から検出されることが多く、気管挿管中に羊水（AF）を採取することができます。胸部X線写真では、横隔膜の平坦化、縦隔臓器の患側への偏位、粗く不規則な輪郭の暗色化、または多節性無気肺が認められます。

B群連鎖球菌およびその他の嫌気性菌によって引き起こされる肺炎は、感染中毒症の症状を特徴とします。臨床血液検査、胸部X線検査、細菌学的検査は、これらの疾患の鑑別に役立ちます。

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新生児呼吸窮迫症候群の治療

新生児呼吸窮迫症候群の治療は、主に低酸素症と代謝障害の除去、ならびに心臓活動と血行動態パラメータの正常化を目的としています。これらの処置は、呼吸数と肺下部への伝導率、心拍数、血圧、血液ガス組成、ヘマトクリット値を管理しながら実施する必要があります。

温度条件

患児を冷やすと、サーファクタントの合成が著しく低下し、出血性症候群や肺出血のリスクが高まることを覚えておくことが重要です。そのため、患児は34～35℃の保育器に入れられ、皮膚温は36.5℃に保たれます。重篤な状態の患児に触れると、無呼吸、酸素飽和度（PaO2）の低下、血圧の低下を引き起こす可能性があるため、最大限の安静を確保することが重要です。気道の開存性をモニタリングする必要があるため、気管支系は定期的に消毒されます。

呼吸療法

呼吸療法は、酸素テント、マスク、経鼻カテーテルを通して、加温加湿された40%酸素を吸入することから始まります。それでもPaO2（シルバーマンスケールスコア5以上で50 mmHg未満）が正常化しない場合は、経鼻カニューレまたは挿管チューブを用いて、陽圧下自発呼吸（SPPP）を行います。この操作は、酸素濃度50～60%で4～6 cm H2Oの圧力から開始します。酸素化の改善は、圧力を8～10 cm H2Oに上げることで、あるいは吸入酸素濃度を70～80%に上げることで達成できます。体重1500 g未満の未熟児の場合、気道内の初期の陽圧は2～3 cm H2Oです。圧力を上げることは、気道の抵抗が増加し、二酸化炭素の排出が減少し、高炭酸ガス血症が増加する可能性があるため、非常に慎重に行います。

SDPPDの効果が良好であれば、まず酸素濃度を非毒性値（40%）まで下げます。その後、血液中のガス組成を制御しながら、同様にゆっくりと（1～2 cm H2Oずつ）呼吸器内圧を2～3 cm H2Oまで下げ、その後、鼻カテーテルまたは酸素テントを通して酸素供給に移行します。

SDPPD を背景に、以下の症状が 1 時間続く場合は、人工肺 (AVL) が適応となります。

• チアノーゼの増加;
• 1分間に最大80回の息切れ;
• 徐呼吸が1分間に30回未満
• シルバーマンスケールスコアが5点を超える;
• PaCO2 60 mm Hg以上
• PaO2 50 mmHg未満;
• pH7.2未満。

機械的人工呼吸器に移行する場合は、次の初期パラメータが推奨されます。

• 吸入終了時の最大圧力は20～25cmH2Oである。
• 吸入と呼気の比率 1:1;
• 呼吸数 1分あたり30～50回
• 酸素濃度50～60％
• 呼気終末圧4cmH2O;
• ガス流量2 l/(分 x kg)。

人工呼吸器への移行から20～30分後、患児の状態と血液ガスパラメータを評価します。PaO2が低いまま（60mmHg未満）の場合は、人工呼吸器パラメータを変更する必要があります。

• 吸入と呼気の比率は1.5:1または2:1。
• 呼気終了時の圧力を1～2 cm H2O増加させます。
• 酸素濃度を10%増加させます。
• 呼吸回路内のガス流量を2 l/分増加させます。

状態と血液ガスパラメータが正常化した後、抜管の準備を整え、SDPDPに移送します。同時に、1時間ごとに口腔と鼻腔から痰を吸引し、ドレナージ体位を用いて患児を仰向けにし、胸部を振動およびパーカッションマッサージします。

輸液療法と栄養

RDSの新生児は、病気の急性期には経腸栄養が不可能であるため、特に体重が極端に少ない場合は、部分的または完全な経腸栄養が必要です。生後40～60分で、10％ブドウ糖溶液による点滴療法を60 ml/kgの速度で開始し、その後、1週間の終わりまでに150 ml/kgまで増量します。乏尿の場合は、水分負荷の増加により動脈管の閉鎖が複雑になるため、輸液投与を制限する必要があります。ナトリウムと塩素（2～3 mmol/kg x 日）およびカリウムとカルシウム（2 mmol/kg x 日）のバランスは、通常、生後2日目から10％ブドウ糖溶液の静脈内投与によって達成されます。

症状が改善し、呼吸困難が1分間に60回まで減少し、蒸留水をコントロール量投与した後に長時間の無呼吸や逆流が見られなくなったら、母乳または調整された人工乳の授乳を開始します。3日目までに経腸栄養が不可能な場合は、アミノ酸と脂肪を含む経腸栄養に移行します。

血液量減少および低血圧の是正

急性期には、ヘマトクリット値を0.4～0.5に維持する必要があります。この目的のために、5％および10％アルブミン溶液が使用されますが、稀に新鮮凍結血漿および赤血球塊の輸血も行われます。近年、インフコール（ジャガイモ澱粉から得られる6％等張液、ヒドロキシエチル澱粉の合成コロイド）が広く使用されています。血液量減少、ショック、微小循環障害の予防および治療には、10～15 ml / kgが処方されます。低血圧は、ドーパミン（昇圧剤）を5～15 mcg / kg x minで投与することで緩和されます。投与は少量から開始します。

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抗菌療法

新生児呼吸窮迫症候群に対する抗生物質の処方については、肺炎発症の危険因子を考慮し、個別に判断されます。実際には、軽症の場合にのみ抗生物質が処方されるわけではありません。初期治療として、以下のレジメンが推奨されています。

• 第2世代セファロスポリン：
• セフロキシム（30 mg/kg/日）を2～3回に分けて7～10日間投与する。
• 第3世代セファロスポリン：
• セフォタキシム（50 mg/kg/日）を生後7日まで1日2回、第1週から第4週までは3回投与する。
• セフタジジム30 mg/kg/日）を2回投与する。
• セフトリアキソン（20～50 mg/kg/日）を1～2回投与する。
• アミノグリコシド：
• アミカシン15mg/kg/日）を2回投与する。
• ネチルマイシン（5 mg/kg/日）を生後7日までは1回投与し、1週目から4週目までは2回投与する。
• ゲンタマイシン7mg/kg/日）を生後7日まで新生児に1回、生後1週から4週までは2回投与する。
• アンピシリンは100～200 mg/kg/日で処方できます。

上記の抗菌薬はすべて筋肉内または静脈内に投与されます。

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ビタミン療法

ビタミンEの気管支肺異形成症の予防への効果は証明されていませんが、10mg/kgを7～10日間投与することで未熟児網膜症の予防に使用できます。ビタミンAは、壊死性腸炎および気管支肺異形成症の発生率を低減するため、経腸栄養開始前にすべての小児に2000IUを隔日で非経口投与することが適応となります。

利尿剤

生後2日目からはフロセミドを2～4 mg/kg×1日で使用します。ドパミンを1.5～7 mcg/kg×分で投与すると、腎血流が改善されるため利尿作用も得られます。

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グルココルチコイド療法

現在、グルココルチコイド療法は小児の急性副腎機能不全およびショックの症例に使用されています。

サーファクタント補充療法

サーファクタント補充療法は、新生児の呼吸窮迫症候群の予防と治療に使用されます。サーファクタントには、生物学的サーファクタントと合成サーファクタントがあります。予防目的では、出生後15分以内に薬剤が投与され、治療目的では、人工呼吸器が使用されていることを条件に、生後24〜48時間で投与されます。投与量は100 mg / kg（約4 ml / kg）で、挿管チューブを通して気管内注入され、約1分間隔で4回投与されます。その後、各投与量の導入時に子供の位置を変えます。必要に応じて、6〜12時間後に注入を繰り返します。合計で、48時間以内に4回を超える注入は行われません。

外来観察

呼吸窮迫症候群を患った子供は、地元の小児科医に加えて、神経科医と眼科医による診察を 3 か月に 1 回受ける必要があります。

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防止

新生児の呼吸窮迫症候群は、低酸素症と流産を防ぐことで予防できます。また、予防目的でサーファクタントを使用する方法については上記で説明しました。また、ベタメタゾン（妊娠28～34週で流産の危険性がある女性）またはデキサメタゾン（分娩48～72時間前）の投与により、胎児の肺におけるサーファクタント濃度が増加します。