自然免疫

先天性免疫（自然で遺伝的な非特異的な抵抗）は、厳密に定義された抗原から防御する獲得免疫とは対照的に、非特異的な保護因子を使用して抗原を中和します。

非特異的防御因子は系統学的に古く、免疫因子よりも早く成熟し、防御適応反応に関与しています。より高度な免疫機構が最終的に成熟するまで、非特異的防御因子は防御の主要な機能を担い、これは胎児だけでなく、生後数日から数ヶ月の乳幼児にとっても非常に重要です。

先天性免疫には、感染の侵入を防ぐ解剖学的障壁の存在が含まれます。例えば、皮膚（その分泌器官と汗腺および皮脂腺分泌物の殺菌成分を含む）、気管支における粘膜繊毛クリアランスによる粘膜障壁、腸管運動、尿路などです。非特異的な防御効果は、多くの組織細胞や循環マクロファージ細胞、ナチュラルキラー（NK）細胞、上皮内Tリンパ球によって発揮されます。血液中に循環する貪食細胞は、オプソニンや補体因子の存在下で特に活性が高まります。血清中の金属結合タンパク質、リゾチーム、プロペルジン、インターフェロン、フィブロネクチン、C反応性タンパク質、その他の「急性期反応物質」も、非特異的な抗感染防御物質として分類されます。

非特異的防御因子は抗原に最初に反応し、獲得（特異的）免疫の形成に関与します。その後、自然免疫と獲得免疫は同期して機能し、調和的に補完し、強化し合います。

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先天性免疫とリゾチーム（ムロミダーゼ）

リゾチームは、細菌膜、特にグラム陽性細菌のムコ多糖類を破壊（溶解）する酵素です。涙液、唾液、血液、呼吸器粘膜、腸管粘膜、そして様々な臓器組織に含まれています。ヒトでは、白血球（10）と涙液（7）にリゾチーム（体重1kgあたりのグラム数）が最も多く含まれており、唾液（0.2）と血漿（0.2）にはそれほど多く含まれていません。リゾチームは局所免疫において重要な役割を果たしており、分泌型免疫グロブリンと共同して作用します。血清中のリゾチーム濃度は出生時から高く、成人の濃度を上回っていることが証明されています。

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プロペルジン

これは体の抵抗力を確保する重要な要素の一つであり、相補反応の活性化の代替経路に関与しています。出生時のプロペルジン含有量は低いですが、生後1週間で急速に増加し、幼少期を通して高いレベルを維持します。

インターフェロンは非特異的な防御において重要な役割を果たします。主な産生細胞に応じて、いくつかの種類があります。インターフェロンには、I型（インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω）とII型（インターフェロンγ）の2つのグループがあります。I型インターフェロンは、抗ウイルスおよび抗腫瘍防御に関与する「前免疫」インターフェロンです。II型インターフェロン（インターフェロンγ）は、Tリンパ球、Bリンパ球、マクロファージ、NK細胞を活性化する「免疫」インターフェロンです。

かつて、インターフェロンα（「白血球」インターフェロン）は単核食細胞によって産生されると考えられていました。現在では、DC2型のリンパ系樹状細胞がこのタイプの生合成を主に担っていることが確立されています。インターフェロンβ（「線維芽細胞」インターフェロン）は、インターフェロンαと非常に類似したタンパク質構造を形成します。インターフェロンγ（免疫インターフェロン）は、その構造において最初の2つとはほとんど共通点がありません。インターフェロンγは、Tリンパ球細胞（Th1およびCD8+細胞傷害性リンパ球）とNK細胞で産生されます。インターフェロンは、その誘導が感染性病原体とマイトジェンの両方の非常に広範な因子によって引き起こされ、誘導後に得られる抵抗性もまた、広範な非特異的性質を持つことから、非特異的防御因子として正当に分類されます。

インターフェロンは、感染性ウイルスおよび発癌性ウイルスの増殖を抑制する性質を有しています。種特異性と低い抗原活性を有しています。体内でのインターフェロンの生成は、通常、ウイルスの侵入および発熱反応の発現と並行して起こります。インターフェロンは、主にウイルスに感染した細胞によって産生されます。最も活発なインターフェロン産生細胞は白血球です。インターフェロンは、ウイルスの増殖における細胞内段階でその効果を発揮します。特に、インターフェロンはウイルスの複製に必要なRNAの形成を阻害することが証明されています。

インターフェロンは抗ウイルス作用に加え、細胞内寄生虫（トラコーマ、クラミジア、マラリア原虫、トキソプラズマ、マイコプラズマ、リケッチア）にも効果があり、外毒素および内毒素に対する防御作用も有します。低用量のインターフェロンは抗体産生を促進し、ある程度、免疫細胞間の連携を活性化します。インターフェロンは貪食作用を促進し、特異的免疫反応を大きく変化させます。

出生直後のインターフェロン産生能力は高いのですが、1歳児では低下し、その後加齢とともに徐々に増加し、12～18歳で最大に達します。インターフェロン産生の年齢による変化の特殊性は、幼児がウイルス感染症、特に急性呼吸器感染症に罹患しやすくなり、重篤な病態を呈する一因となっています。

補体系

補体系は、古典的経路、代替経路（プロペルジンサブシステム）、レクチン経路という3つの並列経路から構成されています。これらの経路のカスケード活性化は多方向性の機能を有します。活性化された補体系成分は、非特異的免疫防御の独立したモードと、抗原特異的抗体の作用との組み合わせモードの両方において、細菌細胞の貪食および溶解反応を促進します。このシステムは、20種類のタンパク質成分、5種類の膜調節タンパク質、7種類の膜受容体から構成されています。古典経路の非特異的活性化はC反応性タンパク質およびトリプシン様酵素の影響下で起こり、代替経路はエンドトキシンおよび真菌抗原によって活性化されます。レクチン活性化経路は、補体成分C1qと構造が類似した血液レクチンであるマノース結合タンパク質によって開始されます。微生物のマノース表面と血液レクチンが接触すると、補体系活性化の古典経路を介してC3コンバターゼ（C4β2a）が形成されます。補体系は妊娠8週目から15週目の間に主に形成されますが、出産時でさえ臍帯血中の補体総量は母体血中の半分しかありません。C2とC4はマクロファージによって、C3とC4は肝臓、肺、腹膜細胞によって、C1とC5は腸管によって、Cインヒビターは肝臓によって合成されます。

補体系タンパク質は、血液凝固系、線溶系、あるいはキニン生成系におけるタンパク質のカスケード反応とほぼ同様の、相互活性化カスケード反応を発現する能力を有する。古典的活性化経路の主な参加者は、システムの「構成要素」（文字「C」で示される）と呼ばれ、代替活性化経路の参加者は「因子」と呼ばれる。最後に、補体系の調節タンパク質群が区別される。

血清補体系の構成要素、因子、調節タンパク質

補体成分	量、mg/l
古典的なパスのコンポーネント:
	70
C1q	34
C1r	31
C4	600
C2	25
SZ	1200
代替パス要因:
プロペルジン	25
要因B	1
因子D	1
膜攻撃複合体：
C5	85
C6	75
C7	55
C8	55
C9	60
調節タンパク質:
C1インヒビター	180
因子H	500
因子I	34

補体の最初の構成要素は、C1q、C1r、Cβという3つのサブ構成要素から構成されています。補体構成要素は、遊離抗原や抗体と結合しない前駆体として血液中に存在します。C1qと凝集した免疫グロブリンBまたはM（抗原＋抗体複合体）との相互作用は、補体反応の古典経路の活性化を引き起こします。もう一つの補体活性化システムは、プロパージンを基盤とする副経路です。

補体系全体の活性化の結果、細胞溶解作用が発現します。補体系活性化の最終段階では、補体成分からなる膜侵襲複合体が形成されます。この膜侵襲複合体は細胞膜に浸透し、直径10nmのチャネルを形成します。細胞溶解成分に加えて、C3aとC5aはアナフィラトキシンであり、肥満細胞からヒスタミンを放出させ、好中球の走化性を促進します。また、C3cは補体で満たされた細胞の貪食を促進します。補体系活性化の代替経路は、ウイルスや変性赤血球を体内から排除します。

補体系は保護機能を有しますが、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、心筋炎などにおいて、体自身の組織の損傷にも寄与することがあります。総補体活性は溶血単位で表されます。新生児の補体系活性は低く、一部のデータによると成人の約50%です（C1、C2、C3、C4に該当）。しかし、生後1週間で血清中の補体含有量は急速に増加し、生後1ヶ月からは成人と変わらなくなります。

現在、様々な補体成分の遺伝学的欠損に基づく疾患が数多く報告されています。遺伝形式は常染色体劣性（C1r、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C3βインヒビター）が最も多く、C1インヒビター欠損症のみが常染色体優性です。

C1インヒビターの欠乏は、臨床的には血管性浮腫として現れますが、通常は無痛性です。原則として、皮膚の発赤は見られません。浮腫が喉頭に限局している場合、閉塞による呼吸不全を引き起こす可能性があります。同様の症状が腸管（通常は小腸）に現れる場合、患者は疼痛、嘔吐（多くの場合胆汁性）、頻繁な水様便を経験します。C1r、C2、C4、C5の欠乏では、全身性エリテマトーデス（SLE症候群）、出血性血管炎（シェーンライン・ヘノッホ病）、多発性筋炎、関節炎に特徴的な臨床症状が現れます。C3、C6の含有量の減少は、肺炎、敗血症、中耳炎などの再発性化膿性感染症として現れます。

以下では、補体系の因子、成分、または調節タンパク質の欠乏に関連するさまざまな疾患のリスク構造について検討します。

貪食と自然免疫

貪食理論は、II・メチニコフの名にちなんで名付けられています。系統発生学的に、貪食は生体防御における最も古い反応の一つです。進化の過程で、貪食反応は著しく複雑化し、改善されてきました。貪食は胎児の初期の防御機構であると考えられます。非特異的免疫系は、循環する貪食細胞（多形核白血球、単球、好酸球）と組織に固定された貪食細胞（マクロファージ、脾臓細胞、肝臓の星状網内皮細胞、肺の肺胞マクロファージ、リンパ節のマクロファージ、脳のミクログリア細胞）によって代表されます。この系の細胞は、胎児の発達の比較的初期段階、つまり妊娠6週から12週にかけて出現します。

マイクロファージとマクロファージは区別されます。マイクロファージは好中球であり、マクロファージは単球に関連する大型の単核細胞で、固定組織または循環血中に存在します。胎児におけるマクロファージ反応は、やや遅れて形成されます。

多形核を持つ白血球の半減期はわずか6～10時間です。その機能は、化膿性細菌、一部の真菌、および免疫複合体を捕捉し、細胞内で消化することです。しかし、この機能を果たすには、多形核白血球の移動を制御および「誘導」する一連の因子が必要です。この複合体には、接着分子であるセレクチン、インテグリン、ケモカインが含まれます。微生物を破壊する実際のプロセスは、スーパーオキシドや過酸化物などの酸化酵素系、そして顆粒加水分解酵素であるリゾチームやミエロペルオキシダーゼを活性化することによって行われます。「ディフェンシン」と呼ばれる短いペプチドも重要な役割を果たします。その分子は29～42個のアミノ酸で構成されています。ディフェンシンは、細菌細胞や一部の真菌の細胞膜の完全性を破壊することに寄与します。

胎児期を通して、また末梢臍帯血から採取された白血球であっても、新生児の白血球は貪食能力が低く、運動性も低い。

新生児の食細胞の吸収能力が十分に発達している場合、食作用の最終段階はまだ完全ではなく、より後の段階（2～6ヶ月後）に形成されます。これは主に病原性微生物に当てはまります。生後6ヶ月の乳児では、食作用の最終段階に関与する非酵素性陽イオン性タンパク質の含有量は低く（1.09±0.02）、その後増加します（1.57±0.05）。カチオン性タンパク質には、リゾチーム、ラクトフェリン、ミエロペルオキシダーゼなどが含まれます。生涯を通じて、貪食率は生後1ヶ月目からわずかに変動し、約40％に達します。肺炎球菌、肺炎桿菌、インフルエンザ菌は貪食を受けないことが判明しており、これがおそらく、特に幼少期の小児における肺炎の発生率が高く、経過が重篤で、合併症（肺の破壊）を引き起こすことが多いことを説明できます。さらに、ブドウ球菌と淋菌は、貪食細胞の原形質内でも増殖する能力を保持していることがわかりました。同時に、貪食は抗感染防御の非常に効果的なメカニズムです。この有効性は、組織および循環マクロファージとミクロファージの絶対数が多いことによっても決まります。骨髄は1日に最大(1...3)×10 ^10個の好中球を産生し、それらの完全な成熟期間は約2週間です。感染時には、好中球の産生が大幅に増加し、成熟期間が短縮することがあります。さらに、感染は骨髄に沈着した白血球の「リクルートメント」を引き起こし、その数は循環血中の10～13倍になります。刺激を受けた好中球の活動は、代謝、遊走、接着、短鎖タンパク質（ディフェンシン）の電荷放出、酸素「爆発」の実施、対象物の吸収、消化小胞（ファゴソーム）の形成、分泌物の脱顆粒といったプロセスの再編成に現れます。貪食作用はオプソニン化の効果を高め、貪食細胞自体、貪食対象物、そしてオプソニン化特性を持つタンパク質が協力して作用します。後者の役割は、免疫グロブリンG、C3、C反応性タンパク質、そして「急性期」の他のタンパク質（ハプトグロビン、フィブロネクチン、酸性α糖タンパク質、α2マクログロブリン）によって担われます。補体系のH因子のオプソニン作用は非常に重要です。この因子の欠乏は、新生児における貪食保護の有効性低下と関連しています。血管内皮もまた、貪食反応の調節において重要な役割を果たしています。セレクチン、インテグリン、ケモカインといった接着分子は、このプロセスへの関与を調節する役割を果たします。

単球由来の長寿命組織マクロファージは、主にインターフェロンγとTリンパ球によって活性化されます。Tリンパ球は貪食細胞膜上の交差抗原CD40と反応し、一酸化窒素の合成、CD80およびCD86分子の発現、そしてインターロイキン12の産生を引き起こします。これらの連鎖は、特異的細胞免疫の形成連鎖における抗原提示に不可欠です。したがって、現時点では、貪食系を進化的に原始的な一次非特異的防御系としてのみ捉えることはできません。

小児は、原発性および二次性の貪食障害を患う可能性があります。原発性疾患は、マイクロファージ（好中球）とマクロファージ（単核細胞）の両方に影響を及ぼす可能性があります。これらは世代を超えて受け継がれる、つまり遺伝する可能性があります。貪食反応障害の伝達は、X染色体（慢性肉芽腫症）または常染色体（多くの場合、劣性遺伝）に関連しており、血液の殺菌能の低下として現れます。

通常、貪食反応の障害は、リンパ節の腫れ、皮膚や肺の感染症の頻繁な発生、骨髄炎、肝脾腫などの形で現れます。この場合、子供は特に黄色ブドウ球菌、大腸菌、カンジダアルビカンス（カンジダ症）によって引き起こされる病気にかかりやすくなります。

貪食細胞の形態学的特徴の相対数と絶対数、細胞化学的特徴（ミエロペルオキシダーゼ、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼの活性）、および機能的特徴（例えば、ミクロファージとマクロファージの移動性）の研究は、病理学的プロセスが貪食障害に基づいているという仮説の根拠となり得る。貪食の二次的障害は、原則として後天的な性質を持ち、薬物治療、例えば細胞増殖抑制薬の長期使用を背景に発症する。貪食の一次的障害と二次的障害はどちらも、走化性、接着、および対象物の細胞内分解の優勢な障害として定義することができる。食作用系の遺伝性または重篤な疾患または中毒後の後天性障害は、いくつかの疾患の頻度の増加とその臨床症状の特殊性を決定する可能性がある。