ウィルソン-コノバロフ病 - 診断

カイザー・フライシャー環は、通常の検査（70%）または細隙灯顕微鏡検査（97%）で容易に検出されます。肝レンズ核変性症に対するこの徴候の特異度は99%以上です。

最も正確な臨床検査は（銅の蓄積につながる可能性のある胆汁うっ滞性肝疾患がない場合）、肝生検における銅含有量の測定です。未治療の患者では、この指標は乾燥重量1gあたり200μg以上である必要があります。通常、この指標は乾燥重量1gあたり50μgを超えることはありません。

尿中銅排泄量の測定は、通常、健常者と肝レンズ核変性症の患者を鑑別できる簡便な検査です。通常、1日あたりの銅排泄量は20～45μgです。肝レンズ核変性症では、1日あたりの銅排泄量は常に80μgを超えます。1日あたりの銅排泄量が125μgを超えると、この疾患の明確な診断徴候となります。この値が45～125μgの範囲にある場合、患者は肝レンズ核変性症遺伝子のヘテロ接合性またはホモ接合性のいずれかである可能性があります。2日間にわたって銅排泄量を測定することで、検査の精度を高めることができます。

血清セルロプラスミン値は、肝レンズ核変性症の診断に最もよく用いられます。しかしながら、患者の10%は正常セルロプラスミン値（20 mg/dL以上）を示します。また、セルロプラスミン値が低い（20 mg/dL未満）患者であっても、肝疾患、妊娠、またはエストロゲン投与により、疾患経過中に上昇することがあります。セルロプラスミン値の低下は、タンパク質喪失性疾患、銅欠乏症、メンケス病、劇症肝炎、および肝レンズ核変性症のヘテロ接合性患者など、他の疾患でも認められることがあります。

したがって、神経学的および精神的症状から肝レンズ核変性症が疑われる患者は、細隙灯顕微鏡検査を行うべきである。カイザー・フライシャー環が検出されれば、診断はほぼ確実である。診断を確定し、その後の治療モニタリングの初期ガイドラインを得るために、セルロプラスミン値、血清銅含有量、および毎日の尿中銅排泄量の測定が行われる。MRIは重要な診断情報を提供することができる。患者が神経学的症状を発症している場合、通常、MRIで変化がみられる。肝レンズ核変性症の遺伝子は特定されているが、ほとんどの家族性症例ではその特有の変異が検出されるため、臨床現場では分子遺伝学的検査を用いた診断を複雑にしている。しかし、現代技術の発達、分子遺伝学的検査方法の改善により、この診断法が利用可能になるであろう。

ウィルソン・コノバロフ病では、血清中のセルロプラスミン値と銅値が低下するのが一般的です。ウィルソン・コノバロフ病の鑑別診断は、急性肝炎および慢性肝炎と鑑別することで行われます。これらの肝炎では、肝臓での合成障害によりセルロプラスミン値が低下することがあります。栄養失調もセルロプラスミン値の低下に寄与します。エストロゲン、経口避妊薬の服用中、胆道閉塞がある場合、また妊娠中は、セルロプラスミン値が上昇することがあります。

ウィルソン病では、毎日の銅排泄量が増加します。分析結果の歪みを防ぐため、銅を含まない使い捨てポリエチレン製バッグライナー付きの専用の広口ボトルに尿を採取することをお勧めします。

肝生検に禁忌があり、血清中のセルロプラスミン値が正常な場合、経口投与した放射性銅がセルロプラスミンに取り込まれる程度によってこの疾患を診断できます。

1. 全血球算定：ESR上昇。
2. 尿検査：タンパク尿、アミノ酸尿、銅排泄量増加（100 mcg/日以上、正常範囲：70 mcg/日未満）の可能性あり。
3. 生化学的血液検査：血清中の ALT、ビリルビン、アルカリホスファターゼ、ガンマグロブリン、遊離セルロプラスミン銅のレベルの上昇（300 μg/l 以上）、血清中のセルロプラスミン活性の低下または欠如（通常は 0～200 mg/l、正常範囲は 350±100 mg/l）。

機器データ

1. 肝臓の超音波および放射性同位元素スキャン：肝臓、脾臓の腫大、拡散した変化。
2. 肝生検：慢性活動性肝炎、肝硬変、肝組織中の銅含有量の過剰を示す画像。肝硬変肝では銅の沈着が不均一であるにもかかわらず、生検でその定量的な含有量を測定する必要があります。この目的のために、パラフィン包埋組織を使用することができます。通常、銅含有量は乾燥重量1gあたり55μg未満ですが、ウィルソン病では通常、乾燥重量1gあたり250μgを超えます。肝臓中の銅含有量の高値は、組織学的所見が正常であっても検出されることがあります。また、あらゆる形態の長期胆汁うっ滞においても、肝臓中の銅含有量の高値が検出されます。
3. 検査：神経症状の発現前に頭蓋骨CTスキャンを行うと、脳室の拡大やその他の変化が明らかになることがあります。磁気共鳴画像法（MRI）はより感度が高く、第三脳室の拡大、視床、被殻、淡蒼球の病変が明らかになることがあります。これらの病変は通常、この疾患の臨床症状と一致します。

無症候性ウィルソン・コノバロフ病のホモ接合体の同定

患者の兄弟姉妹の検査も行うべきである。ホモ接合性は、肝腫大、脾腫、血管アスタリスク、および血清トランスアミナーゼ活性の軽度上昇によって示唆される。カイザー・フライシャー環は必ずしも検出されない。血清セルロプラスミン値は通常0.20g/L以下に低下する。銅濃度を含む肝生検により診断を確定できる。

ホモ接合体とヘテロ接合体の区別は容易ですが、困難な場合もあります。そのような場合は、患者とその兄弟姉妹のハプロタイプ解析が行われます。ホモ接合体は、たとえ無症状であってもペニシラミンで治療されます。ヘテロ接合体は治療を必要としません。臨床的に健康なホモ接合体39名を対象とした研究では、治療を受けた患者には症状は認められませんでしたが、治療を受けなかったホモ接合体7名がウィルソン病を発症し、そのうち5名が死亡しました。