頭痛の予防治療

頭痛の予防薬

いわゆる抗セロトニン薬は、片頭痛発作を予防するために最初に使用された薬であり、現在も使用されています。メチセルジドは麦角誘導体であり、セロトニン系およびその他の神経伝達物質系に複雑な作用を及ぼします。シプロヘプタジン、ピゾチフェン、リスリドなどの他の抗セロトニン薬も、片頭痛発作を予防する効果があります。三環系抗うつ薬であるアミトリプチリンも、片頭痛の効果的な予防薬です。さらに、この薬のこの効果は抗うつ作用に依存しません。これらの薬に共通する特徴は、5-HT _2A受容体を阻害する作用です。

メチセルジドが5-HT受容体に作用して血管平滑筋および非血管平滑筋の収縮を阻害することはよく知られています。しかし、ミアンセリン、ケタンセリン、ICI 169,369などの他の5-HT受容体拮抗薬には片頭痛の予防効果がないことから、これらの受容体の遮断が抗セロトニン薬の治療効果を説明する可能性は低いと考えられます。メチセルジドとその活性代謝物であるメチルエルゴメトリンの血管収縮作用がその治療効果を説明するものと考えられています。メチセルジドの長期投与による神経性炎症の抑制も、片頭痛発作の予防効果を説明する可能性があります。

FozardとKalkman（1994）は、5-HT _2B受容体、そしておそらく5-HT _2C受容体の活性化が片頭痛発作の誘発に決定的な役割を果たしている可能性があると示唆しました。この仮説は、これらの受容体の作動薬であるメタクロロフェニルピペラジンが対照群および片頭痛患者において片頭痛発作を誘発する能力、そしていくつかの予防的片頭痛薬の用量が5-HT 2B受容体を阻害する能力と相関しているという事実に基づい_ています。この相関は、メチセルジド、ピゾチフェン、Org GC 94、シプロヘプタジン、ミアンセリンといった古典的な5-HT _2B受容体拮抗薬だけでなく、アミトリプチリン、クロルプロマジン、プロプラノロールといった通常はこのグループに属さない薬剤でも認められました。抗片頭痛作用を持たないケタンセリンとピンドロールは、5-HT _2B受容体の弱い拮抗薬であるという主張もなされました。さらに、検査した全ての血管において5-HT _2B受容体mRNAが検出され、これらの受容体の活性化は、主に一酸化窒素の放出に起因する内皮依存性血管拡張を引き起こしました。これは、三叉神経血管ニューロンを活性化・感作し、片頭痛に関連する神経性炎症のプロセスを開始させる可能性があります。

GABA作動薬

バルプロ酸は、神経伝達物質を介した細胞プロセスおよび非神経緊張性の細胞プロセスに多様な作用を及ぼすため、様々な臨床状況において治療効果を発揮する可能性があります。GABA作動性伝達の促進は、おそらく最もよく知られている作用です。バルプロ酸は、GABA合成酵素であるグルタミン酸脱炭酸酵素を刺激し、GABAを代謝する酵素の活性を阻害することで、脳内のGABA濃度を高めます。さらに、バルプロ酸は、興奮性アミノ酸、抑制性アミノ酸、セロトニン、ドーパミン、エンケファリンを媒介とする神経伝達物質系を含む、他のいくつかの神経伝達物質系を調節しますが、これらの作用がバルプロ酸の直接的な作用によるものか、GABA作動性伝達の促進を介したものなのかは不明です。治療濃度において、バルプロ酸はマウスの皮質および脊髄ニューロンの脱分極によって誘発される持続性反復放電を阻害する（McLean, Macdonald, 1986）。この効果は、電位依存性ナトリウムチャネルの不活性化後の回復が遅くなることに起因すると考えられる。

抗片頭痛薬としてのバルプロ酸の有効性は、片頭痛カスケードの異なるレベルでの作用によって説明できるかもしれない。例えば、バルプロ酸誘発性の GABA 作動性伝達の増強は、おそらく片頭痛前兆の根底にある皮質の病理学的プロセスを抑制する可能性がある。バルプロ酸はまた、髄膜の神経性炎症のげっ歯類モデルにおいて、血漿タンパク質の血管外漏出を減少させることが示されている。この効果は GABA _A受容体拮抗薬のビククリンによって阻害されるが、ムシモール、ベンゾジアゼピン、ゾルピデム、神経ステロイドのアロプレグナノロンなど、GABA _A受容体複合体に作用する薬剤によって模倣される。髄膜求心性線維が主に終結する三叉神経尾側核レベルでは、カプサイシンの脳槽内投与後にバルプロ酸が層 I および II ニューロンの活性化を減少させることが示されている。この効果はブタルビタールおよびアロプレグナノロンによって模倣され、GABA _A受容体拮抗薬ビククリンによって阻害されることから、この効果は GABA 受容体によって媒介されるものと思われます。

構造的には、ガバペンチンは親油性のシクロヘキサン環にGABAが共有結合したものです。GABAとは異なり、ガバペンチンは血液脳関門を容易に通過します。ガバペンチンは中枢性GABA受容体作動薬として開発されましたが、初代培養ニューロンにイオン導入して投与した場合、GABA受容体に結合したり、GABAの作用を模倣したりすることはありません。ガバペンチンは、未知のメカニズムによりGABAの放出を促進することで作用すると考えられます。その分子標的は、L-アミノ酸輸送タンパク質に類似した部位に近いか、同一である可能性があります。ガバペンチンは、ニューロンの長時間反復発火に持続的な影響を与えず、カルシウムチャネル機能にも有意な影響を与えません。この薬剤は、神経伝達物質受容体やイオンチャネル結合部位には作用しません。ガバペンチンはシナプスGABA濃度を上昇させるように見えるため、その効果はGABA受容体を介している可能性が高く、頭痛に対するバルプロ酸の効果に似ている可能性があります。

片頭痛予防のためのカルバマゼピンとフェニトインの使用は、片頭痛がてんかんと関連しているという未証明の仮説に基づいています。カルバマゼピンは、三環系抗うつ薬やフェニトインを彷彿とさせる構造を持つイミノスチルベンです。その作用機序は完全には解明されていません。カルバマゼピンは、いくつかの異なるてんかん実験モデルにおいて有効性を示しています。フェニトインは、膜興奮性を低下させることで、電気ショック誘発性てんかん活動の伝播を阻害します。ラットの星状神経節および脊髄におけるポエテタニック増強を低下させるカルバマゼピンの作用は、神経痛治療における新たなメカニズムの可能性を示唆しています。

非ステロイド性抗炎症薬

抗炎症作用、鎮痛作用、解熱作用を持つNSAIDsは、頭痛の緩和と予防の両方に広く使用されています。これらの薬剤は、アラキドン酸をプロスタグランジンとトロンボキサンに変換するシクロオキシゲナーゼを阻害しますが、ロイコトリエンの生成を促進するリポキシゲナーゼへの効果は最小限です。現代のNSAIDsのほとんどは、シクロオキシゲナーゼ1型と2型を阻害します。シクロオキシゲナーゼ2型の阻害は、少なくとも部分的には、NSAIDsの解熱作用、鎮痛作用、抗炎症作用を媒介すると考えられています。一方、シクロオキシゲナーゼ1型の阻害は、プロスタグランジンとトロンボキサンの産生減少に関連する望ましくない副作用（主に胃潰瘍）を引き起こします。アスピリン、インドメタシン、イブプロフェンはシクロオキシゲナーゼ1型に対する親和性がシクロオキシゲナーゼ2型に対する親和性よりも高いのに対し、ジクロフェナクとナプロキセンはシクロオキシゲナーゼ2型と同等の強さで両方のアイソフォームを阻害します。シクロオキシゲナーゼ2型を優先的に阻害する薬剤は、現在、頭痛の治療には使用されていません。メロキシカムなどの薬剤は、in vitro試験でCOX-2に対する選択性があることが示されており、変形性関節症の治療に使用されています。

NSAIDsには、COXを不可逆的にアセチル化するアスピリンなどのサリチル酸類や、プロピオン酸誘導体（イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェンなど）、酢酸誘導体（インドメタシン、ジクロフェナクなど）、エノリン酸（ピロキシカムなど）などの他の有機酸類が含まれます。これらはすべて、COXの活性部位を巡ってアラキドン酸と競合します。アセトアミノフェンは抗炎症作用がほとんどなく、解熱鎮痛剤としてより効果的ですが、胃腸障害や血小板凝集阻害など、NSAIDsの副作用の一部はアセトアミノフェンには見られません。

NSAIDsは通常、軽度の鎮痛剤に分類されますが、鎮痛効果を評価する際には、痛みの種類と強度が重要な要素となります。例えば、術後疼痛の一部においては、NSAIDsはオピオイドよりも優れた鎮痛効果を示します。また、炎症によって疼痛受容体が通常は無痛性の機械的・化学的刺激に対して過敏になっている場合にも、NSAIDsは特に効果的です。この過敏化は、C線維に位置するポリモーダル痛覚受容体の興奮閾値の低下に起因すると考えられます。脊髄の中枢ニューロンの興奮性亢進も、この作用機序の一因となっている可能性があります。NSAIDsの中枢構造に対する正確な作用機序は不明ですが、これらの薬剤は脳のニューロンにおけるプロスタグランジン合成を阻害し、ノルエピネフリンとセロトニンの循環を遅らせ、疼痛刺激に対するセロトニンの放出を阻害します。アスピリンとケトロラクも、猫の三叉神経尾側核を阻害することが示されています。

血漿キニノーゲンから放出されるブラジキニン、および腫瘍壊死因子、インターロイキン-1、インターロイキン-8などのサイトカインは、炎症に伴う疼痛の発生において特に重要です。これらの物質はプロスタグランジン、そしておそらくは他の痛覚過敏を引き起こす物質の放出を促進します。サブスタンスPやCGRPなどの神経ペプチドも、疼痛症候群の病態に関与している可能性があります。インドメタシンとアセチルサリチル酸は、三叉神経節刺激後またはサブスタンスP投与後に髄膜神経性炎症を阻害することが示されている。この阻害効果は三叉神経節刺激後5分以内に観察されるため、このモデルにおけるNSAIDの作用機序において誘導性COX-2が重要な役割を果たしている可能性は排除されます。

オピオイド

オピオイドは、中枢神経系の様々な領域、例えば中脳水道周囲灰白質、延髄前腹側、黒質、脊髄後角に作用することで、疼痛刺激に対する反応を低下させます。主要なオピオイド受容体には、いくつかのサブクラスがあり、内因性リガンドの作用を媒介します。内因性ペプチドには、エンケファリン、エンドルフィン、イジノルフィンという3つの異なるファミリーが同定されています。これらのペプチドはそれぞれ異なる前駆体から生成され、脳内で異なる分布を示します。

モルヒネはμ受容体に対して比較的選択性が高いものの、特に高用量では他の種類の受容体とも相互作用する可能性があります。メペリジンを含む臨床的に使用されるほとんどのオピオイドは、モルヒネに近いことから、μ受容体に対して比較的選択性が高いです。コデインはオピオイド受容体に対する親和性が非常に低く、鎮痛効果はモルヒネに変換されるためです。プロポキシフェンもμ受容体に優先的に結合しますが、モルヒネほど選択性は高くなく、モルヒネ様オピオイドに類似した鎮痛効果やその他の中枢作用をもたらします。選択性の高いμ受容体作動薬が開発されていますが、これらの受容体を特定するには拮抗薬の方が有用です。拮抗薬を用いることで、研究者らはモルヒネが脊髄（μ2）レベルまたは脊髄上（μ2）レベルで鎮痛効果を発揮することを突き止めました。全身投与された場合、モルヒネは主に脊髄上μ2受容体に作用します。同時に、胃腸運動の弱まりに伴う呼吸抑制や便秘は、主にμ2受容体への作用によって説明されます。

脊髄、そしておそらく三叉神経核においても、オピオイドの作用は、一次求心性線維のシナプス前に存在する抑制性受容体の活性化と、投射ニューロンのシナプス後過分極によって媒介される。モルヒネは、脳の高次中枢に非受容性情報を送る脊髄視床路の介在ニューロンおよび投射ニューロンに対する抑制性シナプス後作用によって、外因性投与されたサブスタンスPの作用を阻害する。さらに、末梢受容体は、炎症組織を神経支配し、痛覚過敏を軽減する小求心性終末の興奮性を調節する。

中脳水道周囲灰白質において、オピオイドアゴニストは間接的に球脊髄路および前脳への前側投射を活性化し、脳幹構造への求心性の流れを調節します。

三環系抗うつ薬

抗うつ薬は、疼痛に伴う抑うつ症状を軽減するという理由で、長年にわたり疼痛治療に使用されてきました。しかし、片頭痛発作を予防することが証明されている抗うつ薬がアミトリプチリンのみであるという事実は、抗片頭痛効果は抗うつ効果によるものではないことを示唆しています。三環系抗うつ薬は、もともとシナプス間隙におけるノルアドレナリンとセロトニンの濃度を上昇させ、βアドレナリン受容体や5-HT受容体などのシナプス後受容体に適応変化を引き起こすことで治療_効果を発揮すると考えられていました。イミプラミンと選択的セロトニン再取り込み阻害薬であるフルオキセチンはアミトリプチリンと同様の作用を示しますが、片頭痛に対する予防効果はごくわずかです。

_{アミトリプチリンの効果は5-HT 2A}受容体の遮断によって説明できると示唆されていましたが、研究が示すように、抗セロトニン薬の作用はこのタイプの受容体の遮断とは関連がありません。血管5-HT _2B受容体の遮断も、可能性のある作用機序と考えられていました。興味深いのは、アミトリプチリンが、モノアミン再取り込み阻害とは関連しないメカニズム（おそらくNMDA受容体の遮断によるもの）によってラットの炎症性痛覚過敏を弱めるというデータです。この作用機序の重要性は、デシプラミンなどの他の三環系抗うつ薬、シプロヘプタジン、カルバマゼピンが、特定の濃度で、NMDA受容体の活性化を介した神経培養における細胞内Ca ²⁺の増加を減少させるというデータによって確認されています。

カルシウムチャネル拮抗薬

^{カルシウムチャネル拮抗薬（カルシウム拮抗薬）は、スローチャネル阻害薬またはCa 2+}流入遮断薬とも呼ばれ、異なるタイプのCa ²⁺チャネルを遮断する複数のクラスの薬剤を含む、異質な薬剤グループです。カルシウムチャネル拮抗薬を片頭痛発作の予防薬として使用する根拠は、脳血管けいれんを予防し、片頭痛発作中に起こると考えられていた低酸素症から神経細胞を保護する能力でした。しかし、これらの現象は現在、片頭痛においてそれほど重要ではないと考えられています。ニモジピンは、ヒトにおけるカルシウム誘発性脳動脈けいれんおよび側頭動脈けいれんの予防において、フルナリジンよりも効果的です。しかし、これは、フルナリジンが片頭痛発作の予防に最も効果的なカルシウムチャネル拮抗薬であるのに対し、ニモジピンの有効性はせいぜい最小限であることを示すデータとは対照的です。このことから、フルナリジンの効果は中枢神経系への直接作用に関連していると考えられます。

フルナリジンの作用機序はカルシウムチャネル遮断だけではありません。フルナリジンは中枢のヒスタミン、ドーパミン、セロトニン受容体にも相互作用します。カルシウムチャネル拮抗薬は、片頭痛発作の原因の一つである皮質拡延性抑制（CSD）を阻害することで片頭痛発作を予防すると考えられています。しかし、CSD閾値を上昇させたのはフルナリジンの高用量投与のみであり、他の研究ではこのデータを再現できませんでした。マウスにカルシウムチャネル拮抗薬を脳室内投与すると鎮痛効果が認められましたが、このモデルではニモジピンの方がフルナリジンよりも効果的でした。

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ベータ遮断薬

β遮断薬が片頭痛発作を予防する効果は、プロプラノロールを服用した狭心症患者の片頭痛の重症度が軽減したという報告を研究者らが偶然発見したことから始まりました。数多くの臨床試験において、プロプラノロールをはじめ、ナドロール、メトプロロール、チモロールといったβ遮断薬の有効性が確認されています。一方、アセタブトロール、オクスプレノロール、アルプレノロール、ピンドロールといった他の薬剤は、片頭痛に効果がないことが示されています。この点から、交感神経刺激作用を持たない薬剤のみが抗片頭痛効果を持つと考えられています。

一部のβ遮断薬は、動物とヒトの両方の脳内の5-HT _{1A受容体と相互作用します。縫線核のセロトニン作動性ニューロンにあるこれらの受容体を刺激すると、その放電が抑制されます。5-HT1A}受容体作動薬の阻害作用は、プロプラノロールによって阻害されます。しかし、β遮断薬の5-HT _1A受容体に対する親和性は大きく異なります。例えば、この領域で特に顕著な作用を示すピンドロールには、抗片頭痛作用はありません。一方、プロプラノロールやチモロールなど、抗片頭痛作用を持つ多くのβ遮断薬は、5-HT _1A受容体に対する親和性が中程度です。したがって、このタイプの受容体に対する親和性と抗片頭痛作用の間には相関関係はありません。さらに、アテノロールはすべての5-HT受容体サブタイプと相互作用するわけではありませんが、2つの独立した臨床試験で示されているように、効果的な抗片頭痛薬です。したがって、一部のベータ遮断薬の抗片頭痛効果は、5-HT 受容体を遮断する能力だけで説明することはできません。

いくつかのデータによると、β遮断薬の抗片頭痛効果は、中枢カテコラミン系への作用によって説明できる。随伴性陰性偏向（CND）（単純な精神運動反応課題遂行中に表面電極を用いて記録される、事象に関連する緩やかな陰性脳電位）の研究では、未治療の片頭痛患者では、健常者および緊張性頭痛患者と比較して、この電位が有意に増加し、その消失が弱まることが示された。しかし、β遮断薬による治療を背景とすると、CNDは正常化する。これは、これらの薬剤が片頭痛発作を予防する能力は、中枢神経系への作用によって説明できることを意味する。ただし、アテノロールは血液脳関門を通過しにくいものの、かなり効果的な抗片頭痛薬であることに留意する必要がある。したがって、片頭痛におけるβ遮断薬の作用機序は依然として不明である。

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ドーパミン受容体拮抗薬

クロルプロマジンやプロクロルペラジンなどのフェノチアジンは、2つのベンゼン環が硫黄原子と窒素原子で結合し、窒素原子から炭素側鎖が伸びた3環構造を有しています。複素環式神経遮断薬のグループは常に拡大を続けており、その中には、消化器疾患に広く使用されているメトクロプラミドなどの、エンチオマー置換ベンズアミドも含まれます。フェノチアジンとベンズアミドは、幅広い薬理活性スペクトルを有するドーパミン受容体拮抗薬です。また、セロトニン受容体、ヒスタミン受容体、アドレナリン受容体、コリン受容体に対して、様々な強度の遮断作用を有します。

フェノチアジン系およびベンズアミド系薬剤は、延髄の化学受容器引金帯にある中枢ドーパミン受容体と相互作用するアポモルフィンおよび一部の麦角アルカロイドによって誘発される吐き気および嘔吐を抑制します。ほとんどの神経遮断薬の制吐作用は低用量で発現します。節性神経節または局所的に消化管に作用して嘔吐を引き起こす薬物またはその他の因子の作用は神経遮断薬によって抑制されませんが、高活性のピペラジン系およびブチロフェノン系薬剤は、前庭刺激による吐き気を軽減することがあります。

フェノチアジン系薬剤の片頭痛に対する作用機序は不明ですが、クロルプロマジンがセロトニン神経伝達に影響を及ぼす可能性が示唆されています。また、抗精神病薬の作用により疼痛に対する無関心が生じ、疼痛が軽減されるという可能性も考えられます。

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その他の物質

リチウム。アルカリ金属の中で最も軽いリチウムは、ナトリウムイオンやカリウムイオンと性質を共有しています。動物組織には微量のリチウムが含まれていますが、その生理学的役割は未だ解明されていません。現在、炭酸リチウムとクエン酸リチウムという2種類のリチウム塩が治療薬として使用されています。治療濃度において、リチウムイオン（Li ⁺）は健常者に対して顕著な向精神作用を示さないため、他の向精神薬とは異なります。リチウム塩は1949年に躁病の治療薬として精神医学に導入されました。その正確な作用機序は不明ですが、細胞内作用の多くの側面が研究されてきました。Li ⁺の重要な特徴は、生体膜を横切る分布勾配が小さいことです。これは、Li + をナトリウムイオンやカリウムイオンと区別するものです。リチウムは神経細胞における活動電位の生成においてナトリウムを置換することができますが、Na ⁺ポンプの適切な基質とはみなされず、膜電位を維持することはできません。 Li ⁺と神経細胞内の他の一価または二価陽イオンの輸送との間に相互作用があるかどうかは不明のままです。

リチウムは、神経伝達物質、受容体、およびセカンドメッセンジャーシステムに作用することで、神経伝達を阻害する可能性があります。例えば、リチウムの抗うつ作用、抗躁作用、および予防的抗片頭痛作用は、セロトニン神経伝達への影響に関連していると考えられています。また、リチウムはラットの脳の様々な領域におけるペプチド濃度に影響を及ぼすことも示されています。例えば、リチウムの長期投与は、線条体、側坐核、前頭皮質におけるサブスタンスP様免疫反応性を高めますが、視床下部、海馬、または脳幹ではその効果は示しません。さらに、リチウムはサブスタンスPおよび血管作動性内膜ペプチドによって引き起こされるブタの孤立性眼動脈の拡張を阻害しますが、CGRPによる拡張は阻害しないことも判明しています。

フェネルジン。うつ病治療に初めて使用されたモノアミン酸化酵素（MAO）阻害剤は、顕著な肝毒性を持つ物質であるヒドラジン誘導体でした。フェネルジンは、MAOの基質であるフェネチルアミンのヒドラジン類似体です。ヒドラジン化合物は、分子上の特定部位に作用する不可逆的なMAO阻害剤です。MAOが酸化されて活性中間体を形成した後に、フラビン補欠分子族を攻撃して不活性化します。MAO阻害剤は、内因性セロトニン濃度を高めるという仮説に基づき、片頭痛予防に使用されてきました。しかし、フェネルジンのオープン試験では、片頭痛予防効果と血小板5-HT濃度の上昇との間に相関関係は認められませんでした。フェネルジンの片頭痛治療効果は、中枢神経系におけるモノアミン伝達の調節によって説明できると考えられます。他の抗うつ薬と同様に、MAO 阻害剤は脳内の5-HT ₂受容体およびベータアドレナリン受容体の感受性を徐々に低下させます。

グルココルチコイド

グルココルチコイドは、放射線、機械的、化学的、感染的、免疫学的など、さまざまな要因に対する炎症を予防または抑制することができます。炎症の抑制は、少なくとも部分的には、ホスホリパーゼA2活性の阻害と関連しており、その結果、プロスタグランジンとロイコトリエンの合成が減少し、これらの薬剤の抗片頭痛効果を説明できる可能性があります。グルココルチコイドによる炎症の抑制には、さまざまなメカニズムが関与しています。現在、グルココルチコイドが炎症反応の発生に重要な因子の産生を阻害することがわかっています。その結果、血管作動性因子と化学毒性因子の放出が減少し、脂肪分解酵素とタンパク質分解酵素の分泌が減少し、白血球の血管外浸出が弱まります。グルココルチコイドは、インターロイキン（IL-1、IL-2、IL-3、IL-6）と腫瘍壊死因子アルファ（TNFα）の産生も阻害します。

デキサメタゾンはシクロオキシゲナーゼ-2の発現を選択的に阻害することが示されている。したがって、この酵素はグルココルチコイドの新たな標的となる可能性がある。さらに、デキサメタゾンおよび他のグルココルチコイドは制吐作用を有するが、その作用機序は不明である。