頭痛の予防的治療

頭痛に対する予防薬

いわゆる抗セロトニン薬は、片頭痛発作を予防するために使用された最初の薬物である。彼らは今まで使用され続けています。Metisergideは、麦角誘導体であり、セロトニン作動性および他の神経伝達物質系に複雑な作用を有する。シプロヘプタジン、ピソチフェンおよびリスリドなどの他の抗セロトニン薬も、片頭痛発作を予防することができる。片頭痛に対する有効な予防手段は、三環系抗うつ薬アミトリプチリンである。そして、この薬の効果は、その抗うつ効果に依存しない。これらの全ての薬物の共通の特徴は、5-HT _2A受容体をブロックする能力である。

メタセジドは、5-HT受容体に作用することによって血管および非血管平滑筋の減少を阻止することができることはよく知られている。しかし、これらの受容体の遮断は、5-HT受容体の他のアンタゴニストとしての治療効果の抗セロトニン剤を説明し、例えば、ミアンセリン、ケタンセリン及びICI 169369は、片頭痛に予防効果を持っていないとは考えにくいです。メトセジドおよびその活性代謝物、メチルメルグメトリンの血管収縮作用がその治療活性を説明することが示唆されている。metisergideの長期摂取による神経原性炎症の抑制はまた、片頭痛発作を予防するその能力を説明することができる。

FozardとKalkman（1994）5-HTの活性化することが示唆_2Bおよびおそらく5-HT - _2Cの受容体は、片頭痛発作の開始に決定的を果たし得ます。この仮説は、これらの受容体の能力metahlorofenilpiperazinaアゴニストについてのデータに基づいていた片頭痛片頭痛と対照被験者と患者での攻撃だけでなく、予防ツールの用量範囲は、5-HTブロックする能力と相関protivomigrenoznyhという事実挑発_2Bの受容体を。この相関は、5-HTのような古典的なアンタゴニストに関して見出された_図2Bの メチセルギド、ピゾチフェン、組織GC 94、シプロヘプタジン、ミアンセリン、通常はこのグループに属していない手段、例えば、アミトリプチリン、クロルプロマジン、プロプラノロールなどの受容体。追加の引数はケタンセリン、およびピンドロール、非protivomigrenoznoy活性は、5-HTの弱いアンタゴニストであるということであった_2B受容体。また、mRNAの5-HT _2Cの受容体は、主としてvysvobozheniya窒素酸化物、全ての検査血管中に見出され、これらの受容体の活性化は、内皮依存性血管拡張を誘導します。これ、順番に、活性化してtrigeminovaskulyarnyeニューロンを感作し、片頭痛に関連した神経性炎症のプロセスを開始することができます。

GABA-ergic手段

バルプロ酸が媒介し、神経伝達物質媒介細胞プロセスに対して複数の効果を持っているので、それは様々な臨床状況における治療効果を持つことができます。GABA作動性伝達の増幅はおそらくその作用の最も有名なものであろう。そしてGABA代謝を行う酵素の活性を阻害するグルタミン酸デカルボキシラーゼ - バルプロ酸は、合成GAMKfermentを刺激し、脳内のGABAの含量を増加させます。これらの効果は、バルプロ酸の直接作用に起因するまたは増加GABA作動性伝達により媒介されるかどうかは不明であるもののほかに、バルプロ酸は、興奮性および抑制性神経伝達物質のアミノserotonnn、ドーパミン、エンケファリンとしての使用を含むいくつかの他の神経伝達物質系を調節します。バルプロ酸の治療濃度で長期間繰り返し放電が脱分極マウス皮質脊髄ニューロン（マクリーン、マクドナルド、1986）が発生阻害します。この効果は自分の不活性化の後に明らかに回復電位依存性ナトリウムチャネルの減速によるものです。

抗片頭痛としてのバルプロ酸の有効性は、異なるレベルの片頭痛カスケードに対するその効果によって説明することができる。例えば、バルプロ酸増幅起因GABA作動性伝達は、おそらく片頭痛オーラの根底、皮質における病理学的プロセスを抑制することができます。我々はまた、バルプロ酸は、げっ歯類における髄膜の神経性炎症の血漿タンパク質溢出モデルを減少させることを示しています。この効果は、GABAの拮抗薬によってブロックされた_Aのビククリンによって受容体が、シミュレートされた薬はGABAに作用するムシモール、ベンゾジアゼピン、ゾルピデム、および神経ステロイドのアロプレグナノロンを含む、受容体複合体。好ましくは、バルプロ酸は嚢内vvedniyaカプサイシン後ニューロン活性層IとIIを減少させることを示す髄膜求心性神経を終了尾側三叉神経核のレベルで。この効果は、それがbutalbitalomとアロプレグナノロンをシミュレートし、GABAの拮抗ブロックされたので、GABAA受容体によって媒介されると思わ_Aビククリンを受容体。

構造的に、ガバペンチンは、親油性シクロヘキサン環に共有結合したGABAである。ガバペンチンは、GABAとは異なり、血液脳関門を容易に貫通する。ガバペンチンはGABA受容体の中枢作用性アゴニストとして設計されているが、それはGABA受容体および模倣初代培養中のニューロンにイオントフォレーシス供給GABAの作用に結合しません。明らかに、ガバペンチンは、未知の機序を犠牲にしてGABAの放出を増強することによって作用する。その分子標的は、L-アミノ酸トランスポータータンパク質に似ている領域に近いかまたは同一であり得る。ガバペンチンは、ニューロンの長期にわたる反復放電に永続的な影響を及ぼさず、カルシウムチャネルの機能に重大な影響を及ぼさない。この薬物は、神経伝達物質の受容体またはイオンチャネルの結合部位に影響を与えない。ガバペンチンはGABAのシナプスレベルを上昇させるようであるので、その効果はおそらくGABA受容体によって媒介され、従って、頭痛の際にバルプロ酸の作用に似ている可能性がある。

片頭痛の予防のためのカルバマゼピンおよびフェニトインの使用は、片頭痛とてんかんとの間の関係の証明されていない仮定に基づくものではない。カルバマゼピンは、三環系抗鬱剤およびフェニトインに類似した構造を有するイミノスチルベンである。その行動の仕組みは完全に理解されていません。カルバマゼピンは、いくつかの異なるてんかんの実験モデルにおいて有効であることが示されている。フェニトインは、電気ショックによって誘発されるてんかん活動の広がりを阻害し、膜の興奮性を低下させる。ラットの星状節および脊髄での増強ポテンシャルを低下させる能力は、神経痛の治療において可能性のあるさらなるメカニズムを示し得る。

非ステロイド性抗炎症薬

NSAIDは広く頭痛の緩和、その予防のために同じのために使用され、抗炎症、鎮痛および解熱効果を持っています。これらの薬物は、プロスタグランジン及びトロンボキサンにアラキドン酸を変換シクロオキシゲナーゼを阻害するが、製品leykotrientovを提供リポキシゲナーゼに最小の効果を有します。最新のNSAIDは、シクロオキシゲナーゼ1および2型を阻害する。考えられているシクロオキシゲナーゼタイプ1の阻害が、一方、シクロオキシゲナーゼ2型媒介、少なくとも一部、解熱、鎮痛剤およびNSAIDの抗炎症効果での阻害、 - プロスタグランジン産生の減少と関連している望ましくない副作用（特に胃潰瘍）を引き起こしますおよびトロンボキサン。アスピリン、インドメタシンおよびイブプロフェンは、シクロオキシゲナーゼタイプ2、ジクロフェナク、及びナプロキセンよりもシクロオキシゲナーゼ1型に対してより高い親和性を有するが同じ強度を有する酵素の両方のアイソフォームを阻害します。シクロオキシゲナーゼ2型を主に阻害する製剤は現在、頭痛の治療には使用されていない。インビトロで示されているようメロキシカムと他の薬剤と、COX-2に特異的な選択性は、変形性関節症を治療するために使用されます。

NSAIDは不可逆的COXおよびプロピオン酸誘導体（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン）、酢酸誘導体（例えば、インドメタシンおよびジクロフェナク）とenolinovyeを含む有機酸のいくつかの他のクラスは、アセチル化、アスピリンなどのサリチル酸を含んによって酸（例えば、ピロキシカム）、 - 彼らはすべてのCOX活性部位のためのアラキドン酸と競合します。アセトアミノフェンは、弱い抗炎症効果を有し、鎮痛および解熱薬としてより有効であるが。このような胃腸管又は血小板凝集の遮断への損傷などのNSAIDの、いくつかの副作用を、特徴とされていないため。

NSAIDsは通常、軽度の鎮痛剤として分類されますが、鎮痛作用を評価する場合は、疼痛のタイプと強度を考慮することが重要です。例えば、術後疼痛のいくつかの形態では、NSAIDはオピオイドに優る利点がある。加えて、炎症が痛み受容体の感作を引き起こし、通常の状態で機械的及び化学的刺激に無痛に応答し始めるような状況において特に有効である。明らかに、この増感は、C線維上に位置する多峰性の侵害受容器の励起閾値の低下によって説明される。さらに、特定の値は、脊髄中枢ニューロンの興奮性の増加を有し得る。NSAIDの作用の正確な機構は、中央構造に知られていないが、これらの製剤は、ノルエピネフリンおよびセロトニンの回転を減速、ならびに疼痛性刺激に応答して、セロトニンの放出を阻害することにより、脳のニューロンにおけるプロスタグランジン合成を阻害することができました。また、アセチルサリチル酸イケトロールがネコの三叉神経の尾核を抑制することも示されている。

ブラジキニンは、血漿キニノーゲンから放出され、そしてそのような腫瘍壊死因子のようなサイトカインは、インターロイキン1、インターロイキン8は、炎症に伴う疼痛の発達において特に重要です。これらの物質は、プロスタグランジン、場合によっては痛覚過敏を引き起こす他の物質の放出に寄与する。神経ペプチド、例えばサブスタンスPおよびCGRPも疼痛症候群の病因に関与し得る。なお、このブレーキ効果は、このモデルでのNSAIDの作用機序における誘導性COX-2の重要な役割を排除する三叉神経節の刺激後5分以内に観察されたサブスタンスPの三叉神経節刺激または投与後にそのインドメタシン及びアセチルサリチル酸ブロック神経性髄膜の炎症を示しています。

オピオイドの

オピオイドはperiaqueductalグレー、吻側腹側髄質区切り、黒質、脊髄の後角に含むCNSの異なる領域に作用する疼痛刺激に対する応答を減少させます。主要なカテゴリーのオピオイド受容体のいくつかのサブクラスが、内因性リガンドの効果を媒介する。内因性ペプチドの3つの異なるファミリーが同定されている：エンケファリン、エンドルフィン、イジノルフィン。これらのペプチドの各々は、別個の前駆体の誘導体であり、脳内で異なる分布を有する。

モルヒネはmuレセプターに対して比較的選択的な効果を有するが、特に高用量では、他のタイプのレセプターと相互作用することができる。メペリジンを含む臨床診療で使用されるほとんどのオピオイドは、モル受容体との近接性を反映して、mu受容体に対して比較的選択的に作用する。コデインはオピオイド受容体に対して非常に低い親和性を有し、その鎮痛効果はモルヒネへのその変換に関連する。プロポキシフェンはまた、主としてモル受容体に結合するが、モルヒネよりも選択的ではなく、鎮痛効果およびモルヒネ様オピオイドと同様の他の中心的作用を引き起こす。μ受容体の高度に選択的なアゴニストが開発されているが、アンタゴニストはこれらの受容体を同定する上でより有用である。アンタゴニストを用いて、研究者らは、モルヒネが脊髄レベル（mu2）または脊柱上部レベル（mu2）のいずれかで鎮痛を引き起こすことを見出した。全身投与では、モルフィンは主に腋窩mu2受容体に作用する。同時に、呼吸抑制、胃腸管の運動性を弱める便秘、主にmu2受容体に対するその作用によって説明される。

脊髄において、おそらく三叉神経の核におけるシナプス前一次求心性線維、ならびにシナプス後過分極投射ニューロン上に位置媒介性オピオイド作用ブレーキ活性化受容体。モルヒネブロックによる脊髄視床路のシナプス後うるうニューロンと投射ニューロンの制動作用へ外因的に投与サブスタンスPの効果、脳の上にあるセンターでnonitseptivnuyu情報を送信します。さらに、末梢レセプターは、炎症組織を支配し、痛覚過敏を減少させる小さな求心性終末の興奮性の状態を調節する。

Okolovodoprovodnom灰白質オピオイドアゴニストで間接的に脳の前部に筋無力症ウェイ及び吻側突起を活性化、ならびに構造幹する求心性の流れを調節します。

三環系抗うつ薬

長年にわたり、抗うつ薬は、鬱病を併発することができるという理由で、痛みの治療に使用されてきました。しかし、アミトリプチリンという事実-抗片頭痛効果が抗うつ作用に関連付けられていないことだけ抗うつ薬、片頭痛発作を予防する能力が証拠を証明することができます。三環系抗うつ薬は、β-アドレナリン受容体および5-HTを含む適応変化シナプス後受容体、原因、シナプス間隙におけるセロトニンおよびノルエピネフリンの濃度を増加させることにより、治療効果があること当初は考えられていた_2つの受容体。イミプラミンおよび選択的再取り込み阻害剤フルオキセチン、アミトリプチリンと同じように、セロトニンの機能が、唯一の最小限の片頭痛予防効果を与えます。

アミトリプチリンの効果の5-HTとの遮断を説明することができると仮定する_の2Aしかしながら、研究は、アクションantiserotoninovym薬は、この受容体タイプの遮断に関連していないことを示している、受容体。血管5-HT _2B受容体の遮断もまた、可能な作用機序として考えられていた。アミトリプチリン月、NMDA受容体を遮断することにより、モノアミン再取り込みの阻害に関連していないメカニズムを介して、ラットにおける炎症性痛覚過敏を減衰させる関心データです。特定の濃度のようなデシプラミン、およびシプロヘプタジン及びカルバマゼピンのような他の三環系抗うつ薬は、NMDA媒介性の受容体の活性化を減少させるデータによって支持作用のこの特定の機構の重要性は、Caの細胞内レベルを増加²⁺ニューロン培養です。

カルシウムチャネルのアンタゴニスト

また、阻害剤または遮断剤遅いチャネルとして知られているカルシウムチャネル拮抗薬（カルシウムチャネル遮断薬）は、カリフォルニア州入力²⁺のCaの様々なタイプの遮断薬のいくつかのクラスを含む薬物の不均一な群、 - ²⁺ チャンネル。片頭痛発作の防止剤としてのカルシウムチャネル拮抗薬を用いる理由は、片頭痛発作の間に行われたと考えられている脳血管の痙攣を防止し、低酸素症から神経細胞を保護する能力でした。それにもかかわらず、現在、これらの現象は片頭痛において重要な役割を果たしていないと考えられている。ニモジピンはフルナリジンより効果的であり、ヒトの大脳および側頭動脈のカルシウム誘発性痙攣を予防する。しかし、これは一方、ニモジピンの効果は、せいぜい最小限のカルシウムチャネルは、片頭痛発作の予防のための手段、フルナリジンはアンタゴニストの中で最も効果的であることをデータとは対照的です。これは、フルナリシンの効果が、中枢神経系に対するその直接的な効果に関連していることを示唆している。

カルシウムチャネルの遮断は、中央のヒスタミン作動性、ドーパミン作動性およびセロトニン作動性受容体と相互作用するフルナリジンの作用の唯一のメカニズムではない。カルシウムチャネルアンタゴニストは、片頭痛発作の可能性のある原因である皮質の広がりうつ病（CRD）を阻害することによって片頭痛発作を予防することが示唆されている。しかしながら、高用量のフルナリジンのみがCRP閾値を上昇させることができ、他の研究では、これらのデータは再現できなかった。マウスへのカルシウムチャネルアンタゴニストの脳室内投与は鎮痛を引き起こしたが、このモデルにおけるニモジピンの有効性はウフルナルジンのそれより高かった。

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ベータ遮断薬

片頭痛発作を予防するベータアドレナリン遮断薬の能力は、プロプラノロールを服用した狭心症患者の片頭痛の重症度の低下を報告した科学者によって誤って発見された。多数の臨床試験により、プロプラノロールおよびナドロール、メトプロロール、チモロールなどの他のβ遮断薬の有効性が確認されています。対照的に、アセタブトロール、オクスプレノロール、アルプレノロールおよびピンドロールを含む多くの他の薬物は、片頭痛では効果がなかった。これに関して、内因性交感神経活性を欠いている薬物のみが抗片頭痛作用を有することが示唆される。

いくつかのβ遮断薬は、動物およびヒトの両方の脳における5-HT _1A受容体と相互作用する。継ぎ目核のセロトニン作動性ニューロン上のこれらの受容体の刺激は、それらの放出を阻害する。5-HT1アゴニストの抑制効果_|受容体は、プロプラノロールによってブロックすることができます。それにもかかわらず、β遮断薬は、5-HT _1A受容体に対する親和性の程度が大きく異なる。例えば、ピンドロール（この特性が特に顕著である薬物）は、抗片頭痛活性を有さない。逆に、プロプラノロールおよびチモロールなどの抗偏頭痛活性を有するβ遮断薬の数は、5-HTのためのわずかな親和持っ_1Aの受容体を。したがって、このタイプの受容体に対する親和性と抗片頭痛活性との間に相関はない。また、アテノロールはprotivomigrenoznymの有効な手段であることが二つの独立した臨床試験で示されるように、5-HT受容体のすべてのサブタイプと相互作用しないが。したがって、いくつかのβ遮断薬のprotivomigrenozny効果は、5-HT受容体をブロックする能力によって説明することができません。

いくつかの報告によると、β遮断薬のprotivomigrenozny効果は、中央カテコールアミンシステムに及ぼす影響に起因する可能性があります。勉強するとき偶発負偏差（CCW）を-警告刺激を持つ単純な精神運動反応のための探求に表面電極を介して検出され、遅い負脳電位のイベントに関連した-それはunelechennyh片頭痛患者は、健康及び緊張型頭痛を患っているものと比較することを示しますこの電位は実質的に上昇し、その消滅は弱まる。しかし、ベータブロッカーによる治療の背景に対して、CCWの正常化がある。これは、片頭痛発作を防ぐために、これらの薬剤の能力は、中枢神経系への影響を説明するかもしれないことを示唆しています。しかし、アテノロールが悪い血液脳関門を透過するが、それは非常に効果的なprotivomigrenoznym手段であることに留意すべきです。したがって、片頭痛におけるβ-アドレナリン遮断薬の作用機序は不明なままである。

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ドーパミン受容体アンタゴニスト

フェノチアジン、例えばクロルプロマジンまたはプロクロルペラジンは、2つのベンゼン環が硫黄および窒素原子によって連結され、側鎖炭素鎖が窒素原子を離れる3環構造を有する。複素環式抗精神病薬の絶えず膨張する群には、メトクロプラミドを含むエナンチオマー置換ベンズアミドがあり、これは胃腸疾患に広く使用されている。フェノチアジンおよびベンズアミドは、ドーパミン受容体のアンタゴニストであり、薬理活性の広いスペクトルを有する。それらはまた、セロトニンおよびヒスタミン受容体、アドレナリン受容体およびコリン作動性受容体の様々な重症度の遮断効果を有する。

フェノチアジンおよびベンズアミド、中央ドーパミンと相互作用アポモルフィンおよび特定の麦角アルカロイドによって誘発される悪心及び嘔吐、ブロック延髄の化学受容器引き金帯を受容体。ほとんどの抗精神病薬の制吐作用は低用量で現れる。高度ピペラジン及びブチロフェノンは時々前庭刺激によって引き起こされる吐き気をトリミングものの、薬や消化管上でローカル節の神経節への作用による嘔吐や引き起こす他の要因の効果は、抗精神病薬によってブロックされていません。

片頭痛におけるフェノチアジンの作用機序は知られていないが、クロルプロマジンがセロトニン作動性伝達に影響を与えることが示唆されている。もう一つの可能な説明は、抗精神病効果のために、衰弱につながる痛みに無関心であるということである。

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その他の物質

リチウム。最も軽いアルカリ金属は、ナトリウムおよびカリウムイオンと共通の特性を有する。微量のリチウムが動物の組織に見られるが、その生理学的役割は未知のままである。現在、2つのリチウム塩、炭酸リチウムおよびクエン酸リチウムが治療剤として使用されている。治療濃度では、リチウムイオン（Li ⁺）は、健康な個体に有意な向精神作用を及ぼさず、健常個体を他の向精神剤と区別する。1949年、躁病の治療のためにリチウム塩が精神医学に導入された。それらの作用の正確なメカニズムは未知であるが、細胞作用の多くの側面が研究されている。それをナトリウムイオンおよびカリウムイオンと区別するLi ⁺の重要な特徴は、生体膜に対する分布の小さな勾配である。リチウムは神経細胞で活動電位を生成する過程でナトリウムに取って代わることができるが、Na ⁺ポンプのための十分な基質とはみなされず、従って膜電位を支持することはできない。Li ⁺と神経細胞による他の一価または二価カチオンの輸送との間に相互作用があるかどうかは不明のままである。

リチウムは、神経伝達を崩壊させ、神経伝達物質、受容体、第2のメディエーター系に影響を及ぼす可能性がある。例えば、リチウムの抗鬱、抗躁及び予防の抗片頭痛作用は、セロトニン作動性伝達に対するその効果に関連すると考えられている。また、リチウムは、ラットの脳の異なる領域におけるペプチドの濃度に影響を与えることができることも示されている。このように、リチウムの長期使用と線条体、側坐核および前頭皮質ではなく、視床下部、海馬またはトランク内サブスタンスP様免疫反応性増幅されます。リチウムは、サブスタンスPおよび血管作動性血管内ペプチド（CGRPではなく）によって引き起こされる単離されたブタの眼動脈の拡張を阻止することも見出された。

フェネルジン。モノアミンオキシダーゼ（MAO）の第一の阻害剤は、吸着うつ病を使用ヒドラジンの誘導体であった-肝毒性を顕著有する物質。フェネルジンはMAOの基質であるフェネチルアミンのヒドラジン類似体である。ヒドラジン化合物-分子の特定の部分に作用する不可逆的MAO阻害剤：彼らは攻撃と形成する酸化MAO生成後補欠分子族フラビン不活性化活性中間体。MAO阻害剤は、彼らは、内因性のセロトニンのレベルを増加させることが可能であるという仮定に基づいて、片頭痛の予防に使用されるようになりました。しかし、オープンラベル研究フェネルジンは片頭痛における予防効果および血小板の5-HTレベルの増加の間に相関は認められませんでした。中枢神経系におけるモノアミン伝達の変調は、片頭痛でフェネルジンの治療効果のより良い説明のように見えます。他の抗うつ薬と同様に、MAO阻害剤は、5-HTの段階的な脱感作引き起こし_2つの受容体と脳内のβアドレナリン受容体を。

グルココルチコイド

それらは、放射線、機械的、化学的、感染性および免疫学的などの様々な要因に応じて炎症を予防または抑制することができる。プロスタグランジンおよびロイコトリエンの合成の減少とprotivomigrenoznyにつながるため、ホスホリパーゼA2の活性の阻害に少なくとも部分的に炎症の抑制は、これらの薬剤の効果を説明することができます。グルココルチコイドによる炎症の抑制には様々なメカニズムが関与している。グルココルチコイドは、炎症反応を引き起こすのに重要な因子の産生を阻害することが現在知られている。これは、走化性因子及び脂肪分解およびタンパク質分解酵素の血管作用性分泌低下、減衰白血球血管外遊出の放出を減少させます。グルココルチコイドはまた、インターロイキンの産生（IL-1、IL-2、IL-3、IL-6）および腫瘍壊死因子α（TNFαの）を阻害します。

デキサメタゾンはシクロオキシゲナーゼ-2の発現を選択的に阻害することが示された。従って、この酵素は、グルココルチコイドのさらなる標的となり得る。さらに、デキサメタゾンおよび他のグルココルチコイドは、制吐作用を有するが、この効果のメカニズムは未知である。