高齢者多発外傷患者における血栓塞栓症予防が術後経過に及ぼす影響

高齢患者の約75％は、術後に様々な程度の血液凝固・抗凝固系の障害を抱えていることが知られています。その性質は、失血量、組織損傷の程度、および治療の種類によって決まります。血栓症の形成を誘発する要因を無視したり、血栓症の予防アルゴリズムに従わなかったりすることが、特に老年患者において、加齢に伴う解剖学的および生理学的変化に起因する術後の致命的な経過の原因となることがよくあります。血栓塞栓症の合併症の頻度は、APACHE IIスケールで評価される病状の重症度と相関することが確立されています。同時に、血栓症の可能性と時期は、既存の損傷の治療方法に直接依存します。老年患者における術後血液凝固障害で最もよく見られるのは、過凝固です。これは通常、内因性中毒症の蔓延に伴い観察され、特定の病理学的変化の結果として血小板またはフィブリンの蓄積が不十分となり、最終的には血管血栓症につながる可能性があります。この症状は、強制的な筋力低下、筋弛緩薬投与下での機械的人工呼吸中の胸郭吸引効果の欠如、筋弛緩状態における四肢の非生理的姿勢（過度の回転）などの悪性因子によって悪化します。

近年、臨床現場では低分子量ヘパリン（LMWH）が好まれています。LMWHは顕著な抗血栓作用と弱い抗凝固作用を有し、その安全性は数多くの研究で確認されています。しかしながら、術後経過を悪化させる併存する身体病変が存在する場合に必要な段階的な単剤療法の可能性を目指し、高齢患者における血液凝固合併症の病因学的に決定された予防および治療法を探求することは重要です。そのため、血栓塞栓性合併症の予防に対する差別的アプローチにおいて、本比較分析に含まれる薬剤の薬理学的プロファイルが考慮されました。

一方、老年患者における予防的抗凝固剤の変種としても考えられるペントサンポリ硫酸SP54は、内因性凝固系における第Xa因子の形成を阻害し、過剰なトロンビンの形成を防ぎます。LMWHおよびUFHとの主な違いは、第X因子に対するAT-III非依存性の作用機序です。これにより、未分画ヘパリンおよびLMWHとは対照的に、ペントサンポリ硫酸は血栓塞栓症の合併症の予防に長期間（注射剤で最長25日間）使用できます。アンプルおよび錠剤の放出形態があるため、起こりうる血栓塞栓症の段階的予防の原則に従って、経腸形態への移行が可能です。この薬剤は、組織プラスミノーゲン活性化因子を内皮から血液中に放出することにより、内因性線溶を活性化します。さらに、ペントサンポリ硫酸塩は、線溶を活性化するもう一つの経路であるカリクレインおよび凝固因子XIIを活性化し、血漿第VIII因子の活性化を阻害して活性型への移行を防ぎ、血漿第X因子の活性化への関与を阻害し、血漿第V因子の活性を50%以上低下させ、赤血球の血管内凝集を阻害して赤血球うっ滞を防ぎ、血液粘度を低下させ、微小循環を改善します。ペントサンポリ硫酸塩はコラーゲン誘発性血小板凝集を抑制しますが、創傷面からの出血が少ない未分画ヘパリンよりも効果は低いです。また、末梢血管の膜の弾力性を高めることで、末梢血管における赤血球凝集を抑制します。

我々は、抗凝固作用を持つ薬剤の差別的使用による多発外傷を伴う老年患者の血栓性合併症の特異的予防の有効性を研究することを目的とした研究を実施しました。

本研究では、2006年から2011年にかけてハリコフ市救急医療臨床病院（A.I.メシュチャニノフ教授）の麻酔科および多発外傷集中治療科に入院した多発外傷を有する老年患者62名を対象に、包括的な臨床検査、機器検査、集中治療の分析を行いました。年齢は65.19±4.74歳で、外傷の性質と重症度（APACHE II 17.5±3.2点）、および使用した抗凝固薬に基づいて層別化されました。外科的治療は入院後12時間以内に実施されました。 Tibiana Duprarc（1961）による血栓塞栓性合併症の危険因子評価と、S. SamamaとM. Samamaによる改訂版（1999）による術後静脈血栓塞栓性合併症の危険度評価の結果、全患者が高リスク群に属することが示されました。投与薬剤に基づき、患者は4つのグループに分けられました。グループI（n = 18）では血栓塞栓性合併症の予防にエノキサパリン、グループII（n = 14）ではダルテパリン、グループIII（n = 16）ではナドロパリン、グループIV（n = 14）ではペントサンポリ硫酸塩が使用されました。計画に従って、直接抗凝固剤の予防的投与は、手術の4時間後に以下の用量で開始されました：エノキサパリン-40 mg、ダルテパリン-5000 IU、ナドロパリン-0.6 ml、ペントサンポリサルフェート-手術後最初の5日間は1日2回100 mgを筋肉内投与し、その後5日目から10日目までは1日1回100 mgを投与し、その後ペントサンポリサルフェート錠を50 mgの薬剤で1日2回20日間服用し、その後50 mgを1日1回に移行しました。一般的な臨床および生化学的研究に加えて、血小板数とその凝集特性、活性化部分トロンボプラスチン時間、およびプロトロンビン指数を測定することにより、止血システムを研究しました。研究は受傷後1日目、3日目、5日目、7日目、10日目に実施されました。統計計算はStatistica 6.Oソフトウェアパッケージを用いて実施しました。群間差の信頼性は、多重比較のためのBonferroni補正を用いたパラメトリックStudent t検定を用いて評価しました。

本研究では、下肢静脈近位部血栓症（超音波データによる）の血栓性合併症が最も多かったのは、ナドロパリン群で9例（19.6%）であったことが明らかになりました。また、この群においてのみ、術後早期に肺動脈小枝の血栓塞栓症が3例（6.5%）と診断されました。エノキサパリン、ダルテパリン、ペントサンポリ硫酸塩が使用された群では、それぞれ5例（17.2%）、6例（17.2%）、2例（6.7%）で血栓性合併症が検出されました。

術後創からの出血として現れた出血性合併症の件数を分析したところ、グループIで最大となり、10.3%（3件）でした。グループII、III、IVではそれぞれ5.7%（2件）、6.5%（3件）、4%（1件）でした。

したがって、臨床観察に基づくと、多発外傷を伴う老年患者における血栓塞栓性合併症の予防において、ペントサンポリサルフェートが最も優れた抗血栓作用を示したと言える。同時に、その使用背景と比較して、出血性合併症の件数に有意差は認められなかった。LMWH使用時の血液凝固特性の変化は、活性化部分トロンボプラスチン時間の中程度の延長とプロトロンビン指数の低下を示しており、これらはエノキサパリン群でより顕著であったが、統計的に有意ではなかった。

本研究で得られた結果は、凝固像パラメータへの影響がわずかであるため、LMWHの使用には継続的な臨床検査は不要であるという他の著者らの見解を改めて裏付けるものとなった。一方、血管血小板止血パラメータの分析では、急性外科病変を有する老年患者において、LMWHは中等度の一過性血小板減少症を引き起こし、血小板凝集能の低下を伴うことが示された（血小板数および凝集特性のパラメータにおける群間差は信頼性に欠ける）。

急性外科病変を有する老年患者における血栓性合併症の特異的予防の結果を要約すると、以下の結論を導き出すことができます。

多発外傷を患う老年患者の術後期間は、致命的となる可能性のある血栓塞栓症の合併症のリスクが高いことが特徴である。これは、外科的介入の規模や付随する病態だけでなく、凝固亢進症候群も原因となっている。

直接抗凝固薬の抗血栓スペクトルの違いと出血性合併症の可能性を考慮すると、複合外傷患者における低分子量ヘパリンの使用には、差別化されたアプローチと、止血のすべてのリンクの臨床検査によるモニタリングが必要です。

多発外傷のある老年患者の場合、術後の血栓塞栓症の合併症を予防するためにペントサンポリ硫酸ナトリウムの注射剤を使用し、その後錠剤に移行することは病理学的に正当化されます。

ペントサンポリ硫酸塩は、唯一の直接的な抗凝固剤であり、血栓塞栓症の合併症を予防するための薬剤であり、血液のレオロジー特性の乱れに関連する術後合併症の最も効果的な段階的な長期治療を決定する 2 つの放出形態を持っています。

血栓塞栓性合併症の予防に関する一般的な基準によれば、術後の患者管理期間中は、一連の直接抗凝固薬の投与が必須です。血栓塞栓性合併症の予防のための新たな注射剤および錠剤が医師の処方薬として登場したことで、必要な治療を行うための選択肢が広がりました。

ユ・V・ボルコバ准教授。多発外傷を患う老年患者における血栓塞栓症予防が術後経過に及ぼす影響 // 国際医学ジャーナル - 第4号 - 2012

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