神経系のメディエーター（神経伝達物質）

神経伝達物質（神経伝達物質、神経伝達物質）は、ニューロンで合成され、シナプス前終末に含まれ、神経インパルスに反応してシナプス間隙に放出され、シナプス後細胞の特定の領域に作用して、細胞の膜電位と代謝の変化を引き起こす物質です。

前世紀半ばまでは、アミンとアミノ酸のみがメディエーターと考えられていましたが、プリンヌクレオチド、脂質誘導体、神経ペプチドに神経メディエーターとしての特性があることが発見され、メディエーターのグループが大幅に拡大しました。前世紀末には、一部の活性酸素種もメディエーターと同様の特性を持つことが示されました。

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メディエーターの化学構造

化学構造の観点から見ると、メディエーターは多様なグループです。コリンエステル（アセチルコリン）、カテコールアミン（ドーパミン、ノルエピネフリン、アドレナリン）を含むモノアミン群、インドール（セロトニン）およびイミダゾール（ヒスタミン）、酸性アミノ酸（グルタミン酸およびアスパラギン酸）および塩基性アミノ酸（GABAおよびグリシン）、プリン（アデノシン、ATP）、ペプチド（エンケファリン、エンドルフィン、サブスタンスP）などが含まれます。また、このグループには、ステロイド、エイコサノイド、そしてNOを主とする活性酸素種など、真の神経伝達物質として分類できない物質も含まれます。

化合物が神経伝達物質であるかどうかを判断するには、いくつかの基準が用いられます。主な基準を以下に概説します。

1. この物質はシナプス前終末に蓄積され、入力インパルスに応じて放出される必要があります。シナプス前領域にはこの物質を合成するシステムが存在し、シナプス後領域はこの化合物に対する特異的な受容体を検出する必要があります。
2. シナプス前領域が刺激されると、刺激の強さに比例して、この化合物がシナプス間隙にCa依存的に放出（エキソサイトーシスにより）されるはずです。
3. 内因性神経伝達物質と推定メディエーターの標的細胞への適用時の効果の必須の同一性、および推定メディエーターの効果の薬理学的阻害の可能性。
4. シナプス前終末および／または隣接するアストログリア細胞への推定メディエーターの再取り込みシステムの存在。メディエーター自体ではなく、その切断産物（例えば、アセチルコリンエステラーゼによるアセチルコリンの切断後のコリン）が再取り込みされる場合もある。

シナプス伝達におけるメディエーター機能のさまざまな段階に対する薬物の影響

ステージ	修正の影響	衝撃の結果
メディエーターの合成	前駆体補充 再取り込み阻害 合成酵素の阻害	↑ ↓ ↓
蓄積	小胞の取り込み阻害 小胞の結合阻害	↑↓ ↑↓
排泄 （エキソサイトーシス）	抑制性自己受容体の刺激 自己受容体の遮断 エキソサイトーシス機構の破壊	↓ ↑ ↓
アクション	受容体に対するアゴニストの作用	↑
受容体について	シナプス後受容体の遮断	↓
仲介者の破壊	ニューロンおよび/またはグリアによる再取り込みの阻害 ニューロンにおける破壊の阻害	↑↑
	シナプス間隙における破壊の抑制	↑

メディエーターの機能を検査するためのさまざまな方法（最新の方法（免疫組織化学、組み換え DNA など）を含む）の使用は、ほとんどの個々のシナプスの利用可能性が限られていること、および標的の薬理作用の手段の範囲が限られていることにより複雑になっています。

「メディエーター」の概念を定義しようとする試みは、多くの困難に直面します。なぜなら、近年、神経系において古典的なメディエーターと同様のシグナル伝達機能を果たすものの、化学的性質、合成経路、受容体が異なる物質のリストが大幅に拡大したからです。まず、これは多くの神経ペプチド、活性酸素種（ROS）、そして特に一酸化窒素（ニトロキシド、NO）に当てはまります。これらの物質のメディエーター特性は既に十分に説明されています。「古典的な」メディエーターとは異なり、神経ペプチドは一般にサイズが大きく、合成速度が低く、蓄積濃度が低く、受容体への結合親和性が低いという特徴があります。さらに、シナプス前終末による再取り込み機構も持ちません。神経ペプチドとメディエーターの作用持続時間も大きく異なります。ニトロキシドは細胞間相互作用に関与しているにもかかわらず、いくつかの基準からメディエーターではなく二次メッセンジャーに分類できます。

当初、神経終末には1つのメディエーターしか存在できないと考えられていました。しかし現在では、終末に複数のメディエーターが存在する可能性が示されており、これらのメディエーターはインパルスに反応して同時に放出され、1つの標的細胞に作用します。これらのメディエーターは随伴（共存）メディエーター（コメディエーター、コトランスミッター）と呼ばれます。この場合、異なるメディエーターの蓄積は、1つのシナプス前領域ではあるものの、異なる小胞に発生します。コメディエーターの例としては、古典的メディエーターや神経ペプチドが挙げられます。これらは合成場所が異なり、通常は1つの終末に局在します。コメディエーターの放出は、特定の周波数の一連の興奮性電位に反応して発生します。

現代の神経化学では、神経伝達物質に加えて、その作用を調節する物質、すなわち神経調節物質が区別されています。これらの物質の作用は強壮作用であり、メディエーターよりも長く持続します。これらの物質は、ニューロン（シナプス）だけでなくグリア細胞由来でもあり、必ずしも神経インパルスによって媒介されるわけではありません。神経伝達物質とは異なり、調節物質はシナプス後膜だけでなく、細胞内を含むニューロンの他の部分にも作用します。

シナプス前調節とシナプス後調節は区別されます。「神経調節因子」という概念は「神経メディエーター」という概念よりも広義です。場合によっては、メディエーターがモジュレーターを兼ねることもあります。例えば、交感神経終末から放出されるノルエピネフリンは、α1受容体に対しては神経メディエーターとして作用しますが、α2アドレナリン受容体に対しては神経調節因子として作用します。後者の場合、ノルエピネフリンはその後のノルエピネフリン分泌の抑制を媒介します。

メディエーター機能を果たす物質は、化学構造だけでなく、神経細胞内で合成される部位も異なります。典型的な低分子量メディエーターは軸索終末で合成され、直径50nmの小さなシナプス小胞に包まれて貯蔵・放出されます。NOも終末で合成されますが、小胞に包むことができないため、神経終末からすぐに拡散して標的に作用します。ペプチド神経伝達物質はニューロンの中心部（膜核）で合成され、直径100～200nmの高密度中心を持つ大きな小胞に包まれ、軸索電流によって神経終末に輸送されます。

アセチルコリンとカテコールアミンは血中を循環する前駆物質から合成され、アミノ酸メディエーターとペプチドは最終的にグルコースから生成されます。ご存知のように、ニューロン（高等動物やヒトの体の他の細胞と同様に）はトリプトファンを合成できません。そのため、セロトニン合成の開始につながる最初のステップは、トリプトファンを血液から脳へ促進輸送することです。このアミノ酸は、他の中性アミノ酸（フェニルアラニン、ロイシン、メチオニン）と同様に、モノカルボン酸キャリアファミリーに属する特殊なキャリアによって血液から脳へ輸送されます。したがって、セロトニン作動性ニューロンにおけるセロトニンレベルを決定する重要な要因の一つは、他の中性アミノ酸と比較した食品中のトリプトファンの相対量です。例えば、1日間低タンパク質食を与えられた後に、トリプトファンを含まないアミノ酸混合物を与えられたボランティアは、攻撃的な行動と、脳内のセロトニンレベルの低下に関連する睡眠覚醒サイクルの変化を示しました。

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