腎動脈狭窄 - 原因と病態

腎動脈狭窄の原因

腎動脈狭窄の原因は、アテローム性動脈硬化症の他の臨床的変異においても一般的に認められているリスク因子の概念によって説明されます。アテローム性動脈硬化性腎動脈狭窄は、複数の心血管リスク因子とその重症度、すなわち「攻撃性」の組み合わせによって形成されることが一般的に認められています。

高齢は、腎動脈の動脈硬化性狭窄の主な修正不可能な危険因子であると考えられており、高齢になると、腎動脈を含む大動脈の内臓枝の狭窄性動脈硬化病変の可能性が何倍にも増加します。

アテローム性動脈硬化性腎動脈狭窄は男性にやや多く見られますが、女性との差は男性をアテローム性腎動脈狭窄の独立した危険因子とみなすほど顕著ではありません。

リポタンパク質代謝の障害は、動脈硬化性腎血管性高血圧の患者の多くに共通する特徴です。高コレステロール血症、LDL値の上昇、HDL値の減少に加え、高トリグリセリド血症も典型的に見られ、腎濾過機能障害の悪化に伴い、しばしば増加します。

本態性動脈性高血圧は、しばしば腎動脈の動脈硬化性狭窄に先行して発症します。血行動態に影響を及ぼすようになると、ほぼ必ず血圧のさらなる上昇が観察されます。特に、虚血性腎疾患と収縮期血圧の上昇との間には明確な関連性が確立されています。

2 型糖尿病は、アテローム性動脈硬化性腎動脈狭窄の主な危険因子の 1 つであり、糖尿病性腎障害に先立って発症することが多い。

大血管の他のタイプのアテローム性動脈硬化性病変（間欠性跛行症候群など）と同様に、腎動脈のアテローム性動脈硬化性狭窄の形成も喫煙と関連しています。

腎動脈の動脈硬化性狭窄と肥満の関係についてはほとんど研究されていませんが、腎動脈の動脈硬化性狭窄の危険因子としての肥満、特に腹部肥満の重要性は、ほぼ疑いの余地がありません。

アテローム性動脈硬化性腎血管性高血圧の危険因子の中で、高ホモシステイン血症は特に重要であり、腎動脈が損傷していない患者と比較して、これらの患者で有意に多く発生します。血漿ホモシステイン値の上昇は、SCFの有意な減少と相まって特に顕著であることは明らかです。

近親者におけるアテローム性動脈硬化性腎動脈狭窄症は通常は検出されませんが、この疾患の遺伝学的決定因子がいくつか特定されています。アテローム性動脈硬化性腎動脈狭窄症は、ACE遺伝子のDアレル（ホモ接合型（DD遺伝子型）を含む）の保有頻度が有意に高いことと関連しています。アテローム性動脈硬化性腎血管性高血圧の素因は、内皮型NO合成酵素遺伝子の298番遺伝子座におけるアスパラギン酸の保有にも起因する可能性があります。

腎動脈のアテローム性動脈硬化性狭窄と他の臨床形態との根本的な違いは、腎不全が進行するにつれて、一般集団の心血管リスク要因とともに、これらの患者はいわゆる尿毒症リスク要因（貧血、リン-カルシウム代謝障害）を発症し、それが腎動脈のアテローム性動脈硬化病変の増殖を含む心血管系のさらなる不適応リモデリングに寄与することです。

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腎動脈狭窄の危険因子

グループ	オプション
変更不可	老齢 ACE遺伝子のDアレルとAspを内皮型NO合成酵素1の298番目の遺伝子座位に保有する リポタンパク質代謝障害（高コレステロール血症、LDL値の上昇、HDL値の低下、高トリグリセリド血症） 原発性高血圧（特に収縮期血圧の上昇） 2型糖尿病
変更可能	喫煙 腹部肥満 肥満 高ホモシステイン血症2 「尿毒症」因子（リン-カルシウム代謝障害、貧血）

• ¹この関連性は明確に確立されておらず、スクリーニング検査が利用できないことから、臨床的意義は現在議論の的となっています。
• ²腎不全（「尿毒症」）に関連する因子のグループに含まれると考えられる。

腎動脈狭窄の病態

腎動脈の動脈硬化性狭窄の発症と進行は、腎組織全体における低灌流の進行によって決定されます。レニン合成の亢進（特に腎静脈、特に動脈が最も狭窄している部分で高レニン血症が顕著）は、局所的な腎アンジオテンシンIIプールの活性化によって補完されます。後者は、糸球体の輸入細動脈と輸出細動脈の緊張を一定期間維持することで、SCF（皮下脂肪量）を維持し、近位尿細管と遠位尿細管を含む腎尿細管間質構造への十分な血液供給を維持するのに役立ちます。RAASの過剰活性化は、全身性高血圧の形成または悪化を引き起こします。

腎動脈狭窄は、その内腔が50%以上減少した場合、血行動態的に重篤であるとみなされます。同時に、循環血液量の減少、糸球体の輸入細動脈と輸出細動脈の拡張、腎内血管の塞栓症などにより腎組織の低灌流を悪化させる因子は、SCFの顕著な低下、特に尿細管虚血（最も危険な症状は高カリウム血症）と腎動脈のそれほど重篤ではない狭窄に寄与する可能性があります（表20-2）。この点で、狭窄の血行動態的意義の相対性について話すことができます。腎動脈のアテローム性動脈硬化性狭窄における腎不全の進行を誘発する主な役割は、薬物、特にACE阻害薬とアンジオテンシンII受容体拮抗薬によって担われます。

腎内動脈のコレステロール塞栓症は、急速に進行する腎機能低下の病態の特殊な変異体です。塞栓の原因は、腹部大動脈または、まれに腎動脈に直接局在するアテローム性動脈硬化性プラークの脂質コアです。コレステロールデトリタスが放出されて血流に入り、その後、腎内小動脈および細動脈の個々の粒子によって閉塞が発生します。これは、大動脈およびその大枝へのカテーテル挿入中にアテローム性プラークの線維性帽の完全性が損なわれた場合、および不十分な量の抗凝固薬によって線維性帽が不安定になった場合（特に表在血栓）に発生します。腎内動脈のコレステロール塞栓症は、外傷（特に転倒や腹部への打撃）によっても引き起こされる可能性があります。コレステロールは腎組織に直接接触すると、補体C5a分画を活性化し、好酸球を誘引します。その後、好酸球性尿細管間質性腎炎が発症し、腎臓の濃縮機能および濾過機能のさらなる低下、乏尿および無尿、全身性炎症反応（発熱、赤沈亢進、C反応性タンパク質血清濃度の上昇、高フィブリノーゲン血症）を伴います。低補体血症は、腎組織の炎症部位における補体の消費を反映している可能性があります。

腎動脈の動脈硬化性狭窄における腎不全の増加を引き起こす要因

要素	例	作用機序
薬用 準備	ACE阻害薬とアンジオテンシンII受容体拮抗薬	糸球体の輸入細動脈と輸出細動脈の拡張と糸球体内圧およびSCFの低下 腎尿細管の低灌流および虚血の悪化
	非ステロイド性抗炎症薬	腎臓内プロスタグランジン合成阻害 腎尿細管の低灌流および虚血の悪化
	造影剤	糸球体内皮の機能不全の増強 腎臓プロスタグランジン合成抑制による腎尿細管の低灌流および虚血の悪化 尿細管間質性炎症の誘発
血液量減少	利尿剤	循環血液量の減少と粘度の上昇 低ナトリウム血症 腎組織、特に尿細管間質の構造における全般的な低灌流の増加
	栄養失調症候群2	水分摂取不足による血液量減少 電解質恒常性の障害（低ナトリウム血症を含む） 腎組織全体の低灌流の悪化
腎動脈血栓症および塞栓症	主腎動脈の血栓症	腎組織全体の低灌流の悪化
	腎内動脈の血栓塞栓症	腎内血流のさらなる悪化 腎臓線維形成の増加（血栓形成過程を含む）
	コレステロール結晶による腎内動脈および細動脈の塞栓症	腎内血流のさらなる悪化 急性尿細管間質性腎炎の発症に伴う好酸球遊走および活性化の誘導

• ¹不適切に大量に摂取すること。
• ²血管性認知症の高齢者、特に独居の高齢者に起こり得ます。

アンジオテンシンIIおよび低酸素によって活性化されるその他の因子：TGF-β、低酸素誘導因子1型および2型は、腎線維形成プロセスを直接的に調節します。このプロセスは、強力な血管収縮因子（内皮細胞-1）によっても促進されます。内皮細胞-1の活動亢進は、慢性低灌流条件下で観察される内因性血管拡張系（内皮細胞NO合成酵素、腎プロスタグランジン）の抑制によって補完されます。多くのメディエーター（アンジオテンシンII、TGF-β）は、線維形成促進性ケモカイン（核因子κB）の発現における重要な因子の活性化も引き起こします。その結果、単球走化性タンパク質1型を含む核因子κB依存性ケモカインの関与により、腎硬化プロセスが強化されます。持続性腎低灌流下では、主に遠位尿細管上皮細胞でその発現が亢進しますが、その後急速に拡散します。線維化の強度は、血液供給が最も少なく、虚血に対する感受性が最も高い尿細管間質で最大となります。

血管リモデリングを引き起こす多くの因子（特に過酸化脂質、トリグリセリド、過剰なインスリンおよびグルコース、終末糖化産物、ホモシステイン、糸球体毛細血管に伝達される全身血圧の上昇）は、動脈硬化性腎動脈狭窄における腎硬化の形成にも関与しており、その多くは糸球体内皮細胞を主な標的としています。さらに、これらの因子は血管壁および心筋の不適応なリモデリングをさらに促進し、虚血性腎疾患患者に典型的な心血管系合併症の非常に高いリスクを決定づけます。

腎動脈狭窄の形態

動脈硬化性腎血管性高血圧症では、腎臓が縮小し（「しわ」）、表面が凹凸になることがよくあります。皮質の急激な菲薄化が特徴的です。

腎組織の組織学的検査では、全般的な腎硬化症の徴候が認められ、特に尿細管間質において顕著です。このため、時に「無尿細管性」糸球体（尿細管の著しい萎縮と硬化を伴うが、糸球体は比較的健全な状態）という特異な所見が現れることがあります。腎内細動脈の硝子化が特徴的であり、細動脈内腔に器質化血栓を含む血栓が形成される可能性があります。

腎内細動脈のコレステロール塞栓症では、腎尿細管間質に広範囲の炎症性細胞浸潤が認められます。従来の染色法（ヘマトキシリン・エオシン染色など）を用いると、コレステロールは溶解し、塞栓部位に空隙が形成されます。コレステロールに親和性のある染色法（例えば、スーダンIII染色）を用いることで、腎内動脈および細動脈のコレステロール塞栓症を確定診断することができます。

虚血性腎疾患で死亡した患者の剖検では、大動脈とその分枝に重度の広範囲にわたる動脈硬化病変が常に認められ、時には閉塞性病変も見られます。多くの動脈硬化性プラークの表面には血栓が認められます。左心室の顕著な肥大と左心室腔の拡張が典型的です。急性心筋梗塞を発症した患者では、びまん性動脈硬化性動脈硬化症（心臓に大きな壊死巣がみられる）や脳の「血管」巣、脳白質の萎縮がしばしば見られます。