強迫性障害：治療

強迫性障害に使用される薬物

過去において、強迫神経症は治療に耐性のある状態であると考えられていた。精神分析の原則に基づく伝統的な心理療法は、めったに成功を収めませんでした。失望と様々な薬の使用の結果。しかし、1980年代には、新しい治療法や薬物療法の出現により状況が変化したが、その効果は大規模な研究で確認された。強迫性障害における行動療法の最も有効な形態は、曝露および予防反応の方法である。この展示は、強迫観念に関連した不快感を引き起こす状況に患者を置くことにある。同時に、患者には反抗的な儀式に抵抗する方法の指示が与えられ、反応が妨げられます。

強迫性障害を治療するための主なツールは、現在、クロミプラミンまたは選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）である。三環性を有するクロミプラミンは、セロトニン再取り込みの阻害剤である。

強迫性障害における薬物療法の現代は、クロミプラミン観察と60年代の後半に始まった、ではなく、他の三環系抗うつ薬（イミプラミンなど）、強迫性障害に有効です。クロミプラミン - 3- hlorovyアナログ三環系イミプラミン - 出発物質よりも100倍強い阻害セロトニン再取り込み。可能クロミプラミンのこれらの特徴的な臨床的および薬理学的な特徴は、強迫性障害の病因におけるセロトニンの役割についての仮説を策定します。二重盲検での数多くの研究によって確認され、プラセボと抗うつ薬neserotoninergicheskimiオーバークロミプラミン利点。強迫性障害におけるクロミプラミンの効果は、最も完全に研究されている。クロミプラミンは、強迫性障害のために米国で使用するためにFDAによって承認された最初の薬物であった。Desmetilklomipramin - クロミプラミンの主要代謝物 - を効果的にブロックセロトニンおよびノルエピネフリンの両方の再取り込み。長期間の治療では、デスメチルクロミプラミンは元の物質より高い血漿濃度に達する。クロミプラミンの副作用の大部分は、様々な受容体との関係から予測できます。他の三環系抗うつ薬、アセチルコリン受容体（例えば、口渇または便秘）の遮断によって引き起こさクロミプラミン適用頻繁に観察される副作用など。同時に、クロミプラミン服用時の悪心や震えは、SSRIの場合と同じくらい頻繁に見られます。クロミプラミンを服用すると、インポテンスや無オルガスム症も起こります。多くの患者が眠気や体重増加を訴えています。特に懸念されるのは、QT間隔を延長しててんかん発作を誘発するクロミプラミンの可能性である。てんかん発作のリスクは、250mg /日を超える用量の投与で有意に増加する。高用量のクロミプラミン（過量投与）を意図的に使用すると、死に至ることがあります。

近年、強迫神経症では、セロトニン再取り込みの強力かつ選択的阻害剤である新世代の抗うつ薬の臨床試験が実施されている。この群には、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、フルオキセチンおよびシタロプラムが含まれる。クロミプラミンとは異なり、これらの薬物のいずれも選択性を失わず、インビボでセロトニンの再取り込みを阻止する。さらに、クロミプラミンおよび他の三環系薬剤とは異なり、これらの薬剤はヒスタミン、アセチルコリン受容体およびα-アドレナリン受容体に有意な影響を及ぼさない。今日まで、臨床試験は、既存のすべてのSSRIの強迫性障害において効果的であることが証明されている。クロミプラミンのように、フルボキサミンは、デシプラミンよりも強迫症状に対してより効果的であることが判明した。米国では、FDAはフルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリンの使用を成人の強迫神経症に認可しています。フルボキサミンの抗骨関節効果も小児で確認されている。SSRIは、一般に、患者によって十分に耐容される。最も一般的な副作用は吐き気、眠気、不眠症、振戦、性機能不全、特に無オルガスム症である。同時に、治療の安全性に重大な懸念はなく、過剰摂取のリスクは小さい。

実質的セロトニンの再取り込み（例えばデシプラミン）に対する作用をブロックしていない抗うつ剤は、通常、強迫性障害と効果がありません。この点において、大多数の研究として、同じ抗うつ薬によく反応、うつ病やパニック障害とは全く対照的で、強迫性障害、 - に関係なく、カテコールアミンの再取り込みへの影響の選択性の程度の。強迫性障害、うつ病およびパニック障害における薬物および電気痙攣療法（ECT）の有効性の比較評価で明らかにされたこのおよび他の相違点。それにもかかわらず、強迫性障害におけるSSRIおよびクロミプラミンの効力は、うつ病またはパニック障害よりも低い。うつ病やパニック障害の治療応答は、多くの場合、「オール・オア・ナッシング」の文字がある場合、強迫性障害は、より多くの文字を卒業しており、しばしば不完全です。私たちは厳格な性能基準から進む場合は、SSRIの治療またはクロミプラミンの臨床的に有意な改善が強迫性障害の患者の40から60パーセントにのみ注目することができます。

セロトニンの再取り込み阻止はおそらく、一連のプロセスの第一歩に過ぎず、最終的に抗精神病効果を事前に決定することになります。実験動物での電気生理学的研究からのデータに基づいて、研究者は、これらの薬剤の長期投与の間に観察された眼窩前頭皮質、中に増加したセロトニンの伝達に関連した強迫性障害でのSSRIの作用機序という仮説を立てました。

現在、いくつかの有効なセロトニン再取り込み阻害剤があるので、選択をするためには、それらが抗骨関節活性において異なるかどうかを知ることが重要である。多施設共同研究の結果のメタアナリシスは、クロミプラミンがフルオキセチン、セルトラリン、フルボキサミンよりも有効性が優れていることを示しています。それにもかかわらず、メタアナリシスの結果は慎重に取られるべきであり、異なる研究に含まれる患者の不等な特性に依存する可能性がある。他の有効な薬剤がなくなった時点で、クロミプラミンの以前の多施設共同研究が実施されたが、その後の研究では、他の薬物（ジュジュミプラミンを含む）に対する耐性を有する患者がしばしば含まれていた。薬物の有効性を比較する最善の方法は、直接比較比較ランダム化二重盲検試験を行うことです。最近、SSRIとクロミプラミンの有効性を比較するいくつかの研究の結果が発表された。一般に、これらの研究はSSRIよりもクロミプラミンの優位性を見いださなかった。副作用に関しては、結果は異なっていました。SSRIでは、クロミプラミンよりも重篤な副作用が少なく、SSRIの忍容性は一般にクロミプラミンよりも良好であった。

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強迫神経症の治療の初期段階

強迫神経症の認識と正確な診断は、この状態を正しく治療するための第一歩です。例えば、強迫性障害の患者では、多くの場合、うつ病や不安の症状を特定され、医師はそれらに注意を払っている場合、しかし、強迫性障害の兆候に気づくことはありませんので、すべてではない抗うつ薬、および少数の抗不安薬、指名処理は無効になります（そして、大きな疑問のもとに）抗骨関節活動をする。一方、強迫性障害における有効な治療は、統合失調症、妄想性障害を伴うまたは強迫性人格障害のような他の障害の治療には無効であってもよいです。

強迫性障害の治療は、適切な用量でSSRIの1つを10-12週間摂取することから始めるべきである。SSRIは、クロミプラミンよりも良好な耐容性および安全性を有するが、効果が劣るものではないので、SSRIが好ましい。SSRI群から薬物を選択する際には、期待される副作用および薬物動態学的特徴のプロファイルに基づいて導かれる。特定の患者がより効果的である薬物を予測することはほとんど不可能である。治療の初期段階において、主要な問題は、処方された計画に厳密に従って薬剤を服用させることによって患者のコンプライアンスを確実にすることである。症状は、重度の不快感や機能障害を引き起こすことがあるが、何年も続き、患者はそれらにほとんど慣れているという事実に起因して、特別な困難が生じる。SSRIの用量は、外来治療（入院患者治療ではやや速い）では3-4日ごとに徐々に増やすことができますが、副作用（特に吐き気）が現れると、投与量の増加率が低下します。フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリンおよびシタロプラムは、1日1回投与することができる。挿入指示は、二重線量からクロミプラミンおよびフルボキサミンによる治療を開始することを推奨しているが、ほとんどの場合、これらの薬物は、しばしば鎮静の原因となるため、1日1回、通常は夜間に服用することができる。対照的に、フルオキセチンは活性化作用を有するので、睡眠を妨げないように午前中に服用することが好ましい。フルボキサミンを服用している患者に不眠症が認められた場合は、朝日に一日量または一日量の主要部分が処方されるように計画を変更する必要があります。

治験薬の抗うつ薬治療の適切な期間は10〜12週間とすべきであるという合意があるが、適切な用量のレベルについての見解はあまり明確ではない。SSRIとクロミプラミンのいくつか（しかしすべてではない）の研究では、薬物の投与量が固定されており、強迫性障害のより高い投与量がより低投与量より有効であることが示されている。パロキセチンの場合、20mgの用量はプラセボ効力を超えず、最小有効用量は40mg /日であった。

強迫性障害におけるフルオキセチンの研究は、60mg /日の用量が20mg /日の用量より有効であるが、20および40mg /日の用量がプラセボより有効であることを示した。しかし、60mg /日の用量では、フルオキセチンは低用量よりも副作用をより頻繁に引き起こした。実際には、フルオキセチンを約40週間/日の用量で約8週間処方することが推奨されます。

さらに用量を増やす。所与の薬物の有効性を正確に評価するためには、試験治療の妥当性の基準を決定しなければならない。試験療法クロミプラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチンおよびシタロプラムは10~12週間続くべき、最小日用量はsootvetstvenno150、150、40、150、40および40mgであるべきです。フルオキセチン40mgの/ sutv 8-12週間のトライアルは投与量は80 mg /日まで増加した後にのみ負担すべきフルオキセチンに対する抵抗性についての十分な結論を思われるが（良い忍容性を仮定した場合）。

若年者および強迫性障害を有する8歳以上の小児におけるフルボキサミンの多施設共同研究では、この年齢で一晩25mgの用量で治療を開始すべきであることが示された。その後、3〜4日ごとに、最大25 mg、最大200 mg /日まで増量する必要があります。75mg /日の用量から開始して、フルボキサミンは1日2回服用しなければならず、ほとんどの用量は夜間に処方されるべきである。高齢者および肝不全の患者では、通常より低用量が使用される。

強迫性障害の長期治療

試験的治療に反応した後、強迫性障害を有する患者がどのくらい長くこの薬剤を服用すべきかは不明である。実際には、ほとんどの患者は少なくとも1年間薬物を服用し続け、場合によっては恒久的な治療が必要である。強迫性障害における抗うつ薬の使用が突然中止された場合の再発の可能性は非常に高く、一部の試験では90％に達します。これに関して、臨床的実践において通常そうであるように、長期間（例えば、6ヶ月以上）薬物の徐々の回収が再発のレベルを低下させるかどうかを決定するために、特別な制御研究が必要である。薬物の徐々ではあるが安定した中止への代替は、用量を新たな安定したレベルに低下させることであろう。臨床経験および最近の研究が示すように、強迫性障害の維持用量は、最初の治療効果を達成するのに必要な維持用量よりも低い可能性がある。

クロミプラミン、パロキセチン、フルボキサミンおよびセルトラリンの突然の撤退により、副作用が可能である。フルオキセチンの突然の中止を伴う禁断症状症候群は、比較的まれに報告された。これは、第一次薬物およびその代謝産物、ノルフルオキセチンのより長い半減期に起因する。症状複雑なケースSSRIは可変であるが、ほとんどは、多くの場合、時には1週間以上、数日続いたインフルエンザ様症状、めまい、立ちくらみ、不眠、鮮明な夢、神経過敏や頭痛が含まれます。重篤な副作用は記録されませんが、これらの症状は患者に重度の不快感を引き起こします。禁断症状のリスクを減らすために、フルオキセチンを除き、徐々にクロミプラミンとすべてのSSRIの用量を減らすことが推奨されます。

副作用の修正

この疾患の慢性的性質のため、薬物の軽度の副作用でさえ、患者のコンプライアンスおよび生活の質に重大な影響を及ぼすことがある。クロミプラミン患者との長期的な治療と臨床経験によって示されているように、多くの場合、体重増加、眠気、性的機能不全（インポテンツや無オルガスム症）、口渇、尿閉、便秘、振戦を乱します。クロミプラミンを服用する場合、血液中の肝臓トランスアミナーゼのレベルを上昇させることができるので、少なくとも1年に1回は肝臓検査を実施すべきである。これらの同じ勧告は、疑わしい薬物肝炎に関連しています。三環系抗うつ薬の血漿中濃度を上昇させる薬物を加える場合、クロミプラミンの投与量を減らす必要があります。長期のSSRIでは、昼間の眠気、睡眠障害、無オルガスム症、体重増加（クロミプラミンほど頻繁ではない）、振戦によって患者が邪魔になることがあります。眠気は午前中に最も顕著であり、特に自動車を運転するときのような単調な活動で明らかである。副作用は用量に依存することが多いので、発生すると、まず薬剤の投与量を減らす必要があります。場合によっては、不眠症や性機能障害を修正するために追加の治療法が使用されます。

SSRIを受ける患者の存在下で、不眠症は、それが併存うつ病または定数強迫思考の不十分な治療の結果であるという可能性を排除することが重要です。これらの理由が除外されている場合は、この副作用を修正するための薬を処方することをお勧めします。それは鎮静効果を有しているので、ほとんどの場合、この状況は、中毒を引き起こすことなく、抗うつ薬トラゾドン、トリアゾロピリジン誘導体である（夜間50-100 mg）を用いています。トラゾドンの代替物は、催眠作用を有するベンゾジアゼピンであり得る。肝臓での代謝を阻害することにより、血漿濃度triazolobenzodiazepinov（例えば、アルプラゾラム）を増加させるかもしれないフルボキサミンますが、ロラゼパムの代謝に影響を与えませんでした。ゾルピデムは、ベンゾジアゼピン受容体のアゴニストであるが、ベンゾジアゼピンと構造的に異なる。いくつかの報告によると、ベンゾジアゼピン系薬剤よりも依存性が低く、健忘な効果があるため、ベンゾジアゼピン系薬剤よりも利点があります。向精神薬を服用している患者の性機能障害の発症には、その原因を明らかにするために包括的な調査が必要です。それが薬を服用することに関連している場合、行動のためのいくつかの選択肢を提供する。抗ヒスタミン薬、5-HT2受容体を遮断する - - 特にフルオキセチン、セロトニン作動薬によって引き起こされる、無オルガスム症及び遅延射精の退縮を促進することがシプロヘプタジンのことを報告しました。しかし、シプロヘプタジンを服用すると、しばしば用量依存性の眠気が観察される。小規模公開試験によると、a2-アドレナリン受容体ヨヒンビンのアンタゴニストは、クロミプラミンおよびフルオキセチンの性的領域への悪影響を相殺することができる。ブプロピオンを加えたフルオキセチンに起因する50歳の患者の性機能障害の退行の1例が記載されている。性機能に対するブプロピオンの効果の機序は不明である。また、SSRIに起因する性機能不全の30人の患者を対象とした公開試験で確立された、医療休日の積極的な効果が報告されました。フルオキセチンではなくパロキセチンとセルトラリンを摂取した患者は、2日間の医療休暇後に性機能の有意な改善を報告した。

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強迫性障害の耐性症例の治療へのアプローチ

強迫性障害の薬物療法の進歩にもかかわらず、約50％の患者は、単一の薬物で所望の効果を達成できない。さらに、肯定的な効果がある場合でさえ、症状の一部が完全に排除される可能性があります。この点で、薬物療法に耐性のある強迫性障害の治療に対する、より進んだ新しいアプローチが必要とされている。

用量を増やし、抗うつ薬を置き換える。SSRIまたはクロミプラミンの摂取が十分に効果的でない場合、その薬剤が十分に許容される場合、その用量を最大推奨レベルまで上げることができる。幸いにも、SSRIは通常、高用量でも安全です。対照的に、クロミプラミンは、慎重な医学的監督（例えば、定期的なECG登録）および厳しい適応症なしに250mg /日を超える用量で通常処方されるべきではない。

クロミプラミン非効率でのSSRIを投与する可否を議論する文献が、クロミプラミンなどの他の薬は、効果がなかった場合のSSRIは、患者の状態を改善することができるという事実の多数の例があります。そのような報告書の著者は、このクラスの別の代表者による適切な試験治療がうまくいかなかった場合、新しいSSRIの任命を勧告する。部分的な効果では、原則として併用療法に切り替えることが推奨されます。患者がSSRIの1つを許容しない場合、可能性のある副作用を考慮して別の薬剤を選択することを推奨する。

SSRIまたはクロミプラミンが有効でない場合、他のクラスの抗うつ薬を処方することができる。予備データは、強迫性障害を有する一部の患者においてベンラファキシンが有効であることを示している。フェネルジンモノアミンオキシダーゼ阻害剤はまた、強迫性障害にも有用であり得るが、臨床データによれば、どの患者が有効であるかを事前に予測することは不可能である。

併用療法：SSRIまたは他の薬剤のクロミプラミンへの添加。

SSRIまたはクロミプラミンとの単独療法は、部分的にしか改善につながったか、治療トライアル異なるのSSRIの2つのコースが失敗した場合、それは、併用療法である場合。現在までに、併用療法の戦略のほとんどは、予め指定のSSRI又はトリプトファン、フェンフルラミン、リチウム、ブスピロン、ピンドロールまたは他のSSRIなどのセロトニン作動性伝達を調節することができるクロミプラミン第二薬剤に添加することを含みます。可能性のある抗精神病薬の追加。

セロトニンのアミノ酸前駆体であるトリプトファンの添加が有効であった単離された症例のみが記載されている。現在、経口トリプトファン薬は、好酸球性の筋肉痛症候群を発症する危険性があるため、米国では使用されていません。これは、致命的な結果をもたらす可能性のある血液および結合組織の非常に重篤な疾患です。

SSRIはDに小さなオープン試験に加えて、1 - フェンフルラミン（pondimena）又はデクスフェンフルラミン（Reduxの）セロトニン放出を増強し、その再取り込みをブロックするが、強迫性障害の症状の改善をもたらしました。しかしながら、これらの薬物の制御研究は行われていない。1997年9月には、製造業者（ワイス-Ayerst社）は、深刻な心臓合併症の報告の後に市場から薬を取り下げました。さらに、これらの物質を使用する場合には原発性肺高血圧症、神経毒性および（SSRIと組み合わせて）セロトニン症候群できるだけそのような重篤な合併症です。

リチウム薬物の添加はうつ病における抗うつ薬の作用を増強することが証明されている。リチウムが、抗うつ薬の作用を増強し、脳の特定の部分におけるセロトニンのシナプス前放出を増加させることによって、セロトニン作動性伝達を増強することが示唆されている。いくつかの初期の奨励報告にもかかわらず、強迫性障害におけるリチウムの添加の有効性は、制御された研究において確認されていない。一般に強迫性障害におけるリチウムの有効性は小さいが、特にうつ症状の顕著な場合には、一部の患者で有用となり得る。

2つの公開された研究において、以前に処方されたフルオキセチンへの5-HT1受容体ブスピロンの部分アゴニストの添加は、強迫性障害を有する患者の改善につながった。しかし、これらの有望なデータは、二重盲検対照を用いた3回のその後の研究で確認されなかった。ブスピロンの添加は、付随する全般性不安障害の存在下で強迫性障害を有する患者に有用であり得る。

ピンドロールは非選択的β-アドレナリン受容体アンタゴニストであり、5-HT1A受容体に対して高い親和性を有し、5-HT1A受容体アゴニストのシナプス前作用を遮断する。いくつかの研究は、ピンドロールがうつ病における抗うつ薬の効果を低減または増強することができることを示している。強迫性障害における同様の研究は、まだ決定的な結論を下していないが、さらなる研究が進行中である。

SSRI単剤療法に耐性のある強迫性障害を有する一部の患者は、同時に2つのSSRIを処方する。しかし、この戦略は経験的にも理論的にもほとんど実証されていない。高用量の単一薬物の前にSSRIの2つの製剤を処方する利点は、これらの薬物の薬力学に関する現代的な考えに基づいて説明することが困難である。高用量のSSRI単剤療法と2種類の薬剤を服用することの有効性を比較するために、二重盲検の制御研究が必要である。

OCDで、それ自体で抗精神病薬は効果がないが、SSRIと抗精神病薬の組み合わせはチックに関連付けられた強迫性障害の患者の一部に有用であり得ることが、データを収集します。二重盲検のプラセボ対照試験では、抗うつ薬耐性患者のフルボキサミンにハロペリドールを加えることで改善が見込まれます。ある研究では、フルボキサミン単独療法に耐性のある患者の無作為化をランダム化した。次の4週間で、フルボキサミンの固定用量に加えて、患者にハロペリドールまたはプラセボが割り当てられた。ハロペリドールとフルボキサミンの組み合わせは、併存チック患者の強迫神経症の症状をより有意に減少させることが判明した。予備データによれば、非定型神経弛緩図のperidon（rispolept）は、ドーパミンおよびセロトニン5-HT2受容体の両方を遮断するのSSRIに加え時強迫性障害を低減することが可能です。

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強迫神経症の新しい治療法

強迫性障害が使用される場合、および他の多くの治療法が用いられる。まず第一に、クロミプラミンの静脈内投与が言及されるべきであり、その有効性は、多かれ少なかれ説得力のある経験的データによって確認される唯一の方法である。最近、強迫性障害のある患者では、「第2のメディエータ」イノシトールの前身の有効性に関する研究が開始された。現在、PANDAS患者の免疫調節剤（例えばプレドニゾロン、血漿交換、IV免疫グロブリン）または抗菌剤（例えばペニシリン）の臨床試験が行われている。

強迫性障害を治療するための非薬理学的方法には、電気痙攣療法（ECT）および神経外科的介入が含まれる。ECTは、うつ病の治療のための「ゴールデンスタンダード」と考えられており、薬物療法に耐性のある症例での有効性のいくつかの報告にもかかわらず、強迫性障害においては限定的な価値があると考えられている。場合によっては、ECTの肯定的な効果は短命であった。

現代の定位脳神経外科の方法は、以前の使用ではなく、粗脳神経外科介入と同一視すべきではありません。最近の研究では、ビームウエスト（cingulotomy）または内部カプセル（嚢）の大腿前部の定位破壊は強迫性障害と一部の患者では有意な臨床的な改善につながる可能性が示唆さ、深刻な副作用を伴いません。それにもかかわらず、強迫性障害の神経外科的治療に関連した質問の数は未解決のままです。

1. 外科的治療の本当の有効性は何ですか（プラセボと比較して）？
2. どのような方法（tsingolotomiya、capsulotomy、limbic leukotomy）がより効果的かつ安全ですか？
3. 影響を受ける最も適切なターゲットは何ですか？
4. 臨床データに基づく定位手術の有効性を予測することは可能ですか？

現在、定位psychosurgeryは、併用治療の少なくとも二つのスキームのための行動療法の一貫5年間に行わ治療の十分なコースを文書化し、いくつかのSSRIまたはクロミプラミン、金利に反応しない重症の強迫性障害の患者を助けるために最後のチャンスとして見るべきです（例えば、ベンラファキシン）試験治療とMAOIに新しい抗うつ薬（SSRIとTBSの組み合わせを含みます）ST（うつ病）。