強迫性障害-治療

強迫性障害に使用される薬

かつて、強迫性障害は治療抵抗性疾患と考えられていました。精神分析の原則に基づく伝統的な心理療法はほとんど効果がありませんでした。様々な薬物療法も効果が期待できないものでした。しかし、1980年代に行動療法と薬物療法という新しい治療法が登場し、大規模な研究でその有効性が確認されたことで、状況は一変しました。強迫性障害に対する最も効果的な行動療法は、曝露反応妨害法です。曝露療法では、患者を強迫観念に関連する不快感を引き起こす状況に置きます。同時に、患者は強迫的な儀式を行わないようにするための指示、つまり反応妨害法を受けます。

強迫性障害の主な治療薬は現在、クロミプラミンまたは選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）です。クロミプラミンは三環系抗うつ薬であり、セロトニン再取り込み阻害薬です。

強迫性障害の薬物療法の近代化は、1960年代後半に、クロミプラミンが他の三環系抗うつ薬（イミプラミンなど）ではなく、強迫性障害に有効であるという観察から始まりました。三環系抗うつ薬イミプラミンの3-塩素類似体であるクロミプラミンは、親物質よりもセロトニン再取り込み阻害力が100倍強力です。クロミプラミンのこれらの独特な臨床的および薬理学的特性から、セロトニンが強迫性障害の病因に関与しているという仮説が生まれました。プラセボおよび非セロトニン作動性抗うつ薬に対するクロミプラミンの優位性は、多数の二重盲検試験によって確認されています。強迫性障害におけるクロミプラミンの効果は、最も徹底的に研究されています。クロミプラミンは、米国で強迫性障害の治療薬としてFDAの承認を受けた最初の薬剤です。クロミプラミンの主代謝物であるデスメチルクロミプラミンは、セロトニンとノルアドレナリンの両方の再取り込みを効果的に阻害します。長期投与すると、デスメチルクロミプラミンは親薬剤よりも高い血漿濃度に達します。クロミプラミンの副作用のほとんどは、様々な受容体との相互作用に基づいて予測できます。他の三環系抗うつ薬と同様に、クロミプラミンはアセチルコリン受容体遮断による副作用（口渇、便秘など）を引き起こすことがよくあります。しかし、吐き気や振戦は、SSRIと同様にクロミプラミンでも一般的に見られます。インポテンスや無オルガスム症もクロミプラミンで起こることがあります。多くの患者が眠気や体重増加を訴えます。特に懸念されるのは、クロミプラミンがQT間隔を延長させ、発作を引き起こす可能性があることです。 1日250mgを超える用量では、発作のリスクが大幅に増加します。クロミプラミンの意図的な高用量投与（過剰摂取）は致命的となる可能性があります。

近年、強力かつ選択的なセロトニン再取り込み阻害薬である新世代抗うつ薬の臨床試験が強迫性障害において実施されています。このグループには、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、フルオキセチン、シタロプラムが含まれます。クロミプラミンとは異なり、これらの薬剤はいずれも生体内でセロトニン再取り込みを阻害することで選択性を失うことはありません。さらに、クロミプラミンや他の三環系抗うつ薬とは異なり、これらの薬剤はヒスタミン、アセチルコリン、およびαアドレナリン受容体に有意な影響を与えません。現在までに、既存のSSRIはすべて強迫性障害において有効性が臨床試験で証明されています。クロミプラミンと同様に、フルボキサミンはデシプラミンよりも強迫性症状の軽減に効果的であることが証明されています。米国では、FDA（米国食品医薬品局）が強迫性障害の成人患者に対し、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリンを承認しています。フルボキサミンの抗強迫作用は小児においても確認されています。SSRIは一般的に患者の忍容性は良好です。最も一般的な副作用は、吐き気、眠気、不眠、振戦、そして性機能障害（特に無快感症）です。同時に、治療の安全性に関する重大な懸念はなく、薬物の過剰摂取のリスクは低いです。

セロトニン再取り込みを著しく阻害しない抗うつ薬（デシプラミンなど）は、一般的に強迫性障害には効果がありません。この点で、強迫性障害はうつ病やパニック障害とは際立った対照をなしています。ほとんどの研究で、うつ病やパニック障害は、カテコラミン再取り込みの選択性の程度にかかわらず、抗うつ薬に同等に反応することが示されています。これらの違いやその他の違いは、強迫性障害、うつ病、パニック障害における薬物療法と電気けいれん療法（ECT）の有効性を比較すると明らかになります。しかし、強迫性障害におけるSSRIとクロミプラミンの有効率は、うつ病やパニック障害よりも低くなっています。うつ病やパニック障害の治療に対する反応は、多くの場合「全か無か」ですが、強迫性障害ではより段階的で、不完全であることも少なくありません。厳密な有効性基準に基づくと、SSRI またはクロミプラミン治療による臨床的に有意な改善は、強迫性障害患者の 40 ～ 60% にのみ見られます。

セロトニン再取り込み阻害は、最終的に抗強迫効果を決定する一連のプロセスの最初のステップに過ぎない可能性が高い。実験動物を用いた電気生理学的研究に基づき、研究者らは、強迫性障害におけるSSRIの作用機序は、これらの薬剤の長期使用で観察される眼窩前頭皮質におけるセロトニン伝達の亢進と関連していると示唆している。

現在、効果的なセロトニン再取り込み阻害薬が複数存在するため、選択を行う上で、それらの抗強迫作用に違いがあるかどうかを知ることが重要です。多施設共同試験の結果に関するメタアナリシスでは、クロミプラミンがフルオキセチン、セルトラリン、フルボキサミンよりも優れていることが示されています。しかし、メタアナリシスの結果は、異なる試験に含まれる患者の特性の違いの影響を受ける可能性があるため、慎重に解釈する必要があります。クロミプラミンに関する初期の多施設共同試験は、他に有効な薬剤がなかった時期に実施されましたが、後期の試験では、他の薬剤（クロミプラミンを含む）に耐性のある患者が含まれていることが多かったです。薬剤の有効性を比較する最良の方法は、直接比較によるランダム化二重盲検試験を実施することです。SSRIとクロミプラミンの有効性を比較したそのような試験の結果が最近いくつか発表されています。一般的に、これらの試験では、SSRIに対するクロミプラミンの優位性は認められませんでした。副作用に関しては、結果は異なりました。SSRIはクロミプラミンよりも重篤な副作用が少なく、SSRIは一般的にクロミプラミンよりも忍容性が良好でした。

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強迫性障害の治療の初期段階

強迫性障害を認識し、正しく診断することは、この疾患の適切な治療への第一歩です。例えば、強迫性障害の患者はしばしばうつ病や不安の症状を呈しますが、医師がこれらの症状には注意を払っても強迫性障害の兆候に気づかなければ、処方された治療は効果がありません。なぜなら、すべての抗うつ薬、そしてごく一部の抗不安薬（しかも、その効果は極めて疑わしい）に抗強迫作用があるわけではないからです。一方、強迫性障害に有効な治療法が、統合失調症の妄想性障害や強迫性パーソナリティ障害など、他の疾患の治療には効果がない場合もあります。

強迫性障害の治療は、SSRIのいずれかを適切な用量で10～12週間服用することから開始する必要があります。SSRIはクロミプラミンよりも忍容性と安全性に優れているため、好まれますが、効果においても劣るわけではありません。SSRI群の薬剤を選択する際には、予想される副作用のプロファイルと薬物動態特性に注目すべきです。特定の患者にとってどの薬剤がより効果的かを予測することはほぼ不可能です。治療初期段階では、患者の服薬コンプライアンスを確保し、処方されたレジメンを厳守して薬剤を服用してもらうことが主な課題です。特に困難なのは、症状が重度の不快感や機能障害を引き起こす可能性があるにもかかわらず、何年も持続し、患者がほとんど慣れてしまうことです。SSRIの用量は、外来治療では3～4日ごとに徐々に増量できます（入院治療ではやや速いペースで増量できます）。副作用（特に吐き気）が現れた場合は、増量速度を遅くします。フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラムは1日1回投与できます。添付文書ではクロミプラミンとフルボキサミンは1日2回投与から開始することが推奨されていますが、これらの薬剤は鎮静作用を示すことが多いため、ほとんどの場合、1日1回、通常は夜間に投与することも可能です。一方、フルオキセチンは活性化作用があるため、睡眠を妨げないよう、朝に服用することが望ましいです。フルボキサミン服用中に不眠症が発生した場合は、1日投与量のほとんどまたはすべてを朝に投与するように処方を変更する必要があります。

抗うつ薬治療の適切な期間は10～12週間であることについては専門家の間で合意が得られていますが、適切な投与量については合意が得られていません。SSRIおよびクロミプラミンに関する一部の（すべてではない）固定用量試験では、強迫性障害において高用量の方が低用量よりも効果的であることが示されています。パロキセチンの場合、20mgはプラセボよりも優れておらず、最小有効用量は40mg/日でした。

強迫性障害におけるフルオキセチンの研究では、60mg/日の方が20mg/日よりも効果的であることが示されていますが、20mg/日と40mg/日のどちらもプラセボよりも効果的でした。しかし、60mg/日では、フルオキセチンは低用量よりも副作用を引き起こす可能性が高くなります。実際には、フルオキセチンを40mg/日で約8週間処方し、その後に決定を下すことが推奨されています。

さらなる用量漸増について。特定の薬剤の有効性を正しく評価するためには、試験治療の妥当性の基準を明確にする必要があります。クロミプラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラムを用いた試験治療は10～12週間継続し、それぞれの最小1日用量は150、150、40、150、40、40 mgとします。フルオキセチンを40 mg/日で8～12週間投与する試験治療は適切と思われますが、フルオキセチン耐性に関する結論は、80 mg/日に増量した時点で（薬剤の忍容性が良好であることを条件として）行う必要があります。

強迫性障害の青年および8歳以上の小児を対象としたフルボキサミンの多施設共同研究では、この年齢で夜間に25mgの投与量から治療を開始すべきであることが示されました。その後、3～4日ごとに25mgずつ増量し、最大200mg/日まで増量します。フルボキサミンは1日75mgから開始し、1日2回服用し、その大部分を夜間に投与します。高齢者や肝不全患者では、通常、より低用量が使用されます。

強迫性障害の長期治療

強迫性障害の患者が、治療試験に反応を示した後、どのくらいの期間薬を服用すべきかは、まだ明らかではありません。実際には、ほとんどの患者は少なくとも1年間は薬を服用し続け、場合によっては継続的な治療が必要です。強迫性障害に対する抗うつ薬を突然中止した場合の再発率は非常に高く、ある研究では90％に達します。したがって、臨床診療では通常行われているように、長期間（例えば、6か月以上）かけて徐々に薬を中止することで再発率が低下するかどうかを判断するには、特別な対照試験が必要です。徐々に、しかし着実に薬を中止する代わりに、用量を新しい安定したレベルまで減らすこともできます。臨床経験と最近の研究が示すように、強迫性障害における維持用量は、初期の治療効果を得るために必要な用量よりも低い場合があります。

クロミプラミン、パロキセチン、フルボキサミン、セルトラリンの急激な投与中止により、副作用が生じる可能性があります。フルオキセチンの急激な投与中止に伴う離脱症候群は比較的稀にしか報告されていませんが、これは親薬とその代謝物であるノルフルオキセチンの半減期が長いことが原因です。SSRIの離脱症状は多様ですが、最も多くみられるのはインフルエンザ様症状、めまい、ふらつき、不眠、鮮明な夢、易刺激性、頭痛で、これらは数日間、時には1週間以上続きます。重篤な副作用は報告されていませんが、これらの症状は患者に大きな不快感をもたらします。離脱症候群のリスクを軽減するために、クロミプラミンおよびフルオキセチンを除くすべてのSSRIの用量を徐々に減らすことが推奨されます。

副作用の修正

病気の慢性的な性質のため、薬の軽度の副作用でさえ、患者の服薬遵守と生活の質に重大な影響を及ぼす可能性があります。臨床経験が示すように、クロミプラミンの長期療法では、患者が最も頻繁に訴える症状は、体重増加、眠気、性機能障害（インポテンツまたは無オルガスム症）、口渇、尿閉、便秘、振戦です。クロミプラミンを服用すると、血中の肝トランスアミナーゼ値が上昇する可能性があるため、少なくとも年に1回は肝機能検査を実施する必要があります。薬剤性肝炎が疑われる場合も、同様の推奨事項が適用されます。血漿中の三環系抗うつ薬の濃度を高める薬を追加する場合は、クロミプラミンの用量を減らす必要がある場合があります。SSRIを長期使用すると、患者は日中の眠気、睡眠障害、無オルガスム症、体重増加（クロミプラミンほど頻繁ではありません）、振戦を訴えることがあります。眠気は朝方に最も顕著になり、特に運転などの単調な活動中に顕著になります。副作用は用量依存的であることが多いため、治療の第一歩は用量を減らすことです。場合によっては、不眠症や性機能障害を改善するために追加の薬剤が処方されることもあります。

SSRIを服用している患者が不眠症を経験した場合、併存するうつ病や持続的な強迫観念の不適切な治療の結果である可能性を排除することが重要です。これらの原因が除外された場合、この副作用を修正する薬を処方することをお勧めします。このような状況で最も一般的に使用される抗うつ薬は、依存性を引き起こさずに鎮静効果を持つトリアゾロピリジン誘導体のトラゾドン（夜間50～100 mg）です。トラゾドンの代替として、催眠効果のあるベンゾジアゼピンが考えられます。フルボキサミンは、肝臓での代謝を阻害することでトリアゾロベンゾジアゼピン（例：アルプラゾラム）の血漿濃度を上昇させますが、ロラゼパムの代謝には影響を及ぼさないことを考慮する必要があります。ゾルピデムはベンゾジアゼピン受容体作動薬ですが、ベンゾジアゼピンとは構造が異なります。いくつかのデータによると、ベンゾジアゼピン系薬剤に比べて依存性や健忘効果が少ないという利点があります。向精神薬を服用している患者に性機能障害が発症した場合は、その原因を特定するために包括的な検査が常に必要です。薬物摂取に関連している可能性がある場合は、いくつかの選択肢が提示されます。5-HT2受容体を阻害する抗ヒスタミン薬であるシプロヘプタジンは、セロトニン作動薬、特にフルオキセチンによって引き起こされる無オルガスム症や射精遅延の改善を促進することが報告されています。しかし、シプロヘプタジン服用時には眠気がしばしば観察され、用量依存的である可能性があります。小規模なオープン試験によると、α2アドレナリン受容体拮抗薬であるヨヒンビンは、クロミプラミンとフルオキセチンの性機能への悪影響を打ち消すことができます。 50歳の患者において、フルオキセチン誘発性性機能障害がブプロピオンの追加投与により改善した症例も報告されています。ブプロピオンが性機能に及ぼす有益な効果のメカニズムは依然として不明です。また、SSRI誘発性性機能障害患者30名を対象としたオープン試験において、休薬期間の有益な効果も報告されています。パロキセチンとセルトラリンを服用していた患者は、フルオキセチンを服用していた患者とは異なり、2日間の休薬期間後に性機能が有意に改善したと報告されています。

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強迫性障害の難治例に対する治療アプローチ

強迫性障害の薬物療法は進歩しているにもかかわらず、約50%の患者は単剤治療では期待される効果が得られません。さらに、効果が認められた場合でも、症状が完全に消失するのはごく一部です。この点において、薬物療法に抵抗性のある強迫性障害の治療には、より先進的な新たなアプローチが求められています。

用量を増量し、抗うつ薬を変更する。SSRIまたはクロミプラミンの効果が不十分な場合、忍容性が良好であれば、推奨される最大用量まで増量することができます。幸いなことに、SSRIは高用量でも一般的に安全です。一方、クロミプラミンは、慎重な医学的モニタリング（定期的な心電図記録など）と厳格な適応症がない限り、通常、1日250mgを超える用量で処方されるべきではありません。

文献では、クロミプラミンが効果がない場合にSSRIを処方することの妥当性について議論されていますが、クロミプラミンを含む他の薬剤が効果がないことが判明した場合でも、SSRIが患者の症状を改善した例は数多くあります。これらの報告の著者は、このクラスの他の代表的なSSRIによる適切な試験治療が奏効しない場合、新しいSSRIを処方することを推奨しています。効果が部分的な場合は、通常、併用療法への切り替えが推奨されます。患者がSSRIのいずれかに耐えられない場合は、副作用の可能性を考慮して、別の薬剤を選択することが推奨されます。

SSRIまたはクロミプラミンが効果がない場合、他のクラスの抗うつ薬の使用が検討されることがあります。予備的なデータでは、ベンラファキシンが強迫性障害の一部の患者に有効であることが示唆されています。モノアミン酸化酵素阻害薬であるフェネルジンも強迫性障害に有効である可能性がありますが、臨床データに基づいてどの患者に有効かを事前に予測することは不可能です。

併用療法: SSRI またはクロミプラミンに別の薬剤を追加します。

SSRIまたはクロミプラミンの単剤療法で部分的な改善しか得られなかった場合、または異なるSSRIを用いた2コースの試験的治療が奏効しなかった場合は、併用療法が適応となります。現在、ほとんどの併用療法戦略では、既に処方されているSSRIまたはクロミプラミンに、セロトニン伝達を調節する能力を持つ2つ目の薬剤（トリプトファン、フェンフルラミン、リチウム、ブスピロン、ピンドロール、または他のSSRIなど）を追加します。神経遮断薬を追加することも可能です。

セロトニンの前駆体アミノ酸であるトリプトファンの追加が効果的であった症例はごくわずかです。経口トリプトファン製剤は、好酸球性筋痛症候群（血液および結合組織の非常に重篤な疾患であり、致命的となる可能性もある）を発症するリスクがあるため、現在米国では使用されていません。

小規模オープン試験では、セロトニンの放出を促進し再取り込みを阻害するd,1-フェンフルラミン（ポンディメン）またはデキスフェンフルラミン（レデュカ）をSSRIに追加することで、OCD症状の軽減が認められました。しかしながら、これらの薬剤を用いた対照試験は実施されていません。1997年9月、製造元（ワイエスト・エアスト社）は、重篤な心臓合併症の報告を受け、これらの薬剤を市場から撤退させました。さらに、これらの薬剤では、原発性肺高血圧症、神経毒性作用、セロトニン症候群（SSRIとの併用時）などの重篤な合併症が生じる可能性があります。

リチウムの補充は、うつ病における抗うつ薬の効果を高めることが示されています。リチウムは、脳の特定の領域におけるシナプス前セロトニンの放出を増加させることでセロトニン伝達を促進し、抗うつ薬の効果を増強することが示唆されています。初期の有望な報告があるにもかかわらず、強迫性障害におけるリチウム補充の有効性は、対照試験では確認されていません。リチウムは強迫性障害に対して限定的な効果しか示していませんが、特定の患者、特に重度のうつ病症状を有する患者には有用である可能性があります。

2件のオープンラベル試験において、5-HT1受容体部分作動薬であるブスピロンを、既処方のフルオキセチンに追加投与することで、強迫性障害患者の症状改善が認められました。しかし、これらの有望な結果は、その後の3件の二重盲検試験では確認されませんでした。ブスピロンの追加投与は、強迫性障害と全般性不安障害を併発している患者に有益である可能性があります。

ピンドロールは非選択的βアドレナリン受容体拮抗薬であり、5-HT1A受容体にも高い親和性を有し、5-HT1A受容体作動薬のシナプス前作用を阻害します。いくつかの研究では、ピンドロールがうつ病における抗うつ薬の効果を弱めたり増強したりすることが示されています。強迫性障害における同様の研究ではまだ明確な結論は出ていませんが、現在、追加の研究が進行中です。

SSRI単剤療法に抵抗性のある強迫性障害患者の一部には、医師が2種類のSSRIを同時に処方することがあります。しかし、この戦略は経験的または理論的な裏付けがほとんどありません。これらの薬剤の薬理学的特性に関する現在の知見に基づいて、1種類の薬剤を高用量で処方するよりも2種類のSSRIを処方することの利点を説明することは困難です。2種類の薬剤の有効性と高用量SSRI単剤療法の有効性を比較する二重盲検対照試験が必要です。

抗精神病薬単独ではOCDには効果がないが、SSRIと抗精神病薬の併用がチック関連強迫性障害の一部の患者に有効である可能性があるという証拠が蓄積されつつある。二重盲検プラセボ対照試験では、抗うつ薬に抵抗性のある患者において、フルボキサミンにハロペリドールを追加すると、症状が改善する可能性があることが示されている。ある試験では、フルボキサミン単独療法に抵抗性のある患者を無作為に割り付け、固定用量のフルボキサミンに加えて、ハロペリドールまたはプラセボを4週間投与した。ハロペリドールとフルボキサミンの併用により、併存チックのある患者のOCD症状がより大きく軽減された。予備データによると、ドパミンとセロトニン5-HT2受容体の両方を遮断する非定型神経遮断薬リスペリドン（リスペリドン）は、SSRIに追加することで強迫性障害を軽減することができる。

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強迫性障害の新しい実験的治療法

OCDには他にも様々な治療法が用いられています。最も重要なのは静脈内クロミプラミン投与で、これは多かれ少なかれ説得力のある経験的エビデンスを持つ唯一の治療法です。最近、OCDにおける「セカンドメッセンジャー」の前駆体であるイノシトールの有効性を評価する研究が開始されました。現在、PANDAS患者を対象に、免疫調節薬（例：プレドニゾロン、血漿交換、静脈内免疫グロブリン）または抗菌薬（例：ペニシリン）の臨床試験が進行中です。

強迫性障害の非薬物療法には、電気けいれん療法（ECT）や脳神経外科的介入などがあります。うつ病の「ゴールドスタンダード」治療とされるECTは、薬物抵抗性症例における有効性に関する逸話的な報告があるにもかかわらず、強迫性障害への効果は限られていると考えられています。ECTの効果が短期間で終わる症例もあります。

現代の定位脳神経外科手術技術は、かつて用いられていたやや粗雑な脳神経外科的介入と同一視されるべきではありません。最近の研究では、帯状束の定位的破壊（帯状切開術）または内包前脚の定位的破壊（包切開術）が、一部の強迫性障害患者において、深刻な副作用を伴わずに臨床的に有意な改善をもたらす可能性があることが示されています。しかしながら、強迫性障害の脳神経外科的治療に関する多くの疑問は未だ解明されていません。

1. 外科的治療の真の効果は（プラセボと比較して）どれくらいですか？
2. どの手法（帯状皮質切開術、嚢切開術、辺縁白質切開術）がより効果的で安全ですか?
3. 最も適切なターゲットは何でしょうか?
4. 臨床データに基づいて定位手術の効果を予測することは可能ですか?

現時点では、定位精神外科手術は、複数の SSRI またはクロミプラミン、行動療法、少なくとも 2 つの併用治療レジメン (SSRI と行動療法の併用を含む)、MAOI と新しい抗うつ薬 (ベンラファキシンなど) の試験、または ECT (うつ病が存在する場合) による 5 年間の記録された一貫した適切な治療に反応しない重度の強迫性障害の患者に対する最後の手段として検討されるべきです。