前立腺がんの分子診断

前立腺がん（PC）のバイオマーカー診断の歴史は75年に及びます。AB Gutmanら（1938年）は、PC転移を有する男性の血清中の酸性ホスファターゼ活性の顕著な上昇に着目しました。その後、より正確な前立腺特異的酸性ホスファターゼサブフラクション（PAP）の測定法が開発されました。感度と特異度は低かったものの（PAPの上昇は転移性前立腺がんを伴う症例の70～80%で認められ、局所性の場合はわずか10～30%）、この生物学的マーカーはほぼ半世紀にわたり泌尿器科医の「武器庫」における主要なマーカーでした。

MS Wongら（1979）は、前立腺に特異的なタンパク質を記述し、後に前立腺特異抗原（PSA）と命名しました。彼らは、PSAが前立腺にのみ局在し、良性増殖症と前立腺癌の両方でそのレベルが上昇していることを実証しました。PSAを用いたスクリーニングプログラムの導入は、良好な結果をもたらしました。疾患検出率は82%増加し、特異的死亡率は8.9%から4.9%に減少し、遠隔転移の発生率は27.3%から13.4%に減少しました。

PSA値を測定するこの方法の不完全性は、特異度が低いこと、すなわち閾値の下限値（4 ng/ml）において偽陰性の結果が多いことに起因しています。現在、前立腺がんの他の多くのマーカーが発見されています。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

E-カドヘリン

カドヘリンは、Ca+依存性の細胞間接着において重要な役割を果たす膜糖タンパク質です。細胞間の「橋渡し」や隣接する上皮細胞との結合の喪失は、腫瘍発生の初期段階の一つであることが知られています。前立腺癌ではしばしばEカドヘリン発現の低下が観察され、生存率、臨床病期、および形態学的病期と相関しています。

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

コラーゲナーゼIV型（MMP-2およびMMP-9）

多くの研究で示されているように、腫瘍によって産生され、細胞間マトリックスの成分を破壊する主な酵素は、コラーゲナーゼIV型（メタロプロテアーゼ-2、-9、MMP-2およびMMP-9）です。この点において、コラーゲナーゼ産生の増加の程度は、腫瘍の悪性度と局所転移能力を反映していると考えられています。

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

遺伝子p53とp63

細胞核に局在するp53遺伝子は、腫瘍の増殖抑制因子と考えられています。損傷したDNAを持つ細胞が分裂周期の合成期に入るのを阻害し、アポトーシスを誘導します。正常に機能するp53が失われると、制御不能な細胞分裂が起こります。p63遺伝子はp53の機能的相同遺伝子です。p63遺伝子の産生は前立腺上皮基底層にのみ見られ、その形成において重要な役割を果たします。前立腺癌ではp63の発現が著しく低下しており、これは免疫組織化学染色によって検出されます。

P21Cip1とp27Kip1

P21Cip1およびp27Kip1タンパク質は、あらゆる種類のサイクリン依存性キナーゼ（CDK）を阻害し、細胞が分裂周期の次の段階に移行するのを阻害する腫瘍抑制因子です。p21（CDKN1A）およびp27（CDKN1B）をコードする遺伝子の変異は前立腺がんにおいて非常に多く見られ、この疾患の予後不良を示唆しています。

テロメラーゼ

ヒト細胞の大部分は、プログラムされた回数の分裂を経てアポトーシスを起こすか、細胞周期のG0期に入ります。短いヌクレオチド配列（TTAGGG）が繰り返される染色体の末端領域であるテロメアは、細胞分裂の「カウンター」と考えられています。テロメアは細胞分裂のたびに短くなりますが、リボ核タンパク質テロメラーゼの助けを借りてテロメアを延長することも可能です。テロメラーゼ活性、グリーソンスケールによる腺癌の分化度、そして腫瘍の局所的悪性度の間には相関関係があります。現在、前立腺癌の治療のためのテロメラーゼ阻害剤の開発の可能性について活発に研究されています。

DDZ/RSAZ

この遺伝子は組織の発達と分化に影響を及ぼすと考えられていますが、その機能はまだ確実には確立されていません。前立腺癌組織における遺伝子発現は、非常に特異的な指標です。様々な腺病変において、その含有量は正常範囲の最大34倍を超えます。DD3/PC3Aの発現は、腎組織においてのみわずかに認められます。現在までに、尿中のDD3/PC3A発現を評価する方法が開発されています。感度は82%、特異度は76%、陰性および陽性結果の予後予測意義はそれぞれ67%および87%です（PSAの対応する指標はそれぞれ98%、5%、40%、83%です）。

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Ki-67（MIB-1）とPCNA（増殖細胞核抗原）

Ki-67およびPCNAは、細胞周期のどの活動期（G1、S、G2、M）でも免疫組織化学検査中に細胞核で検出されますが、G0期には存在しないため、細胞増殖の有効なマーカーとして、また細胞集団の成長分率の決定に使用できます。研究により、Ki-67およびPCNAにより、前立腺および上皮内腫瘍のグレードII～IIIと腺癌を高精度に判別できることが示されています。この指標とグリーソンスコア、PCaステージ、およびPSAレベルの間には相関が見られますが、その予後的意義に関するデータは矛盾しています。現在、根治的前立腺摘除術後の局所浸潤、転移、または生化学的再発のリスクを評価するためのKi-67およびPCNA検出の有効性について、説得力のある証拠はありません。

CD44

前立腺癌の骨転移形成のメカニズムは未だ十分に解明されていない。腺癌細胞は、リンパ球や循環血中の前駆細胞と同様のメカニズムで骨髄血管の内皮層に侵入すると考えられている。内皮層への接着と血管外浸出に必要な条件の一つは、細胞表面上のCD44受容体の存在である。CD44の発現は前立腺腺癌症例の77.8%に認められ、これは転移頻度と相関している。

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

α-メチルアシルCoAラセマーゼ（AMACR）

ラセマーゼは、分岐脂肪酸のR体からS体への立体異性体転移を触媒する酵素です。ペルオキシソーム酸化酵素がラセマーゼに作用すると、フリーラジカル反応が促進され、細胞DNAが損傷を受けます。免疫組織化学染色においてα-メチルアシルCoAラセマーゼの活性を測定することで、がんを他の病態と鑑別し、より正確な病期判定（生検を含む）が可能になります。