ムコ多糖症I型：原因、症状、診断、治療

ムコ多糖症 I 型 (同義語: リソソーム α-L-イズロニダーゼ欠損症、ハーラー症候群、ハーラー・シャイエ症候群、シャイエ症候群)。

ムコ多糖症I型は、グリコサミノグリカンの代謝に関与するリソソームα-L-イズロニダーゼの活性低下に起因する常染色体劣性疾患です。本疾患は、進行性の内臓障害、骨格系障害、精神神経疾患、および心肺疾患を特徴とします。

ICD-10コード

• E76 グリコサミノグリカン代謝障害。
• E76.0 ムコ多糖症、I 型。

疫学

ムコ多糖症I型は、全民族共通の疾患であり、人口平均発生率は出生児90,000人中1人です。カナダにおけるハーラー症候群の平均発生率は出生児100,000人中1人、ハーラー・シャイエ症候群は115,000人中1人、シャイエ症候群は500,000人中1人です。

分類

病気の臨床症状の重症度に応じて、ムコ多糖症 I は、ハーラー症候群、ハーラー・シャイエ症候群、シャイエ症候群の 3 つの形態に分類されます。

ムコ多糖症I型の原因

ムコ多糖症 I 型は、リソソーム α-L-イズロニダーゼの構造遺伝子の変異により生じる常染色体劣性疾患です。

α-L-イズロニダーゼ遺伝子（IDUA）は、4番染色体短腕の4p16.3座に位置します。IDUA遺伝子には現在100種類以上の変異が知られています。既知の変異の大部分は、IDUA遺伝子の異なるエクソンにおける点変異です。白人に特徴的な2つの一般的な変異、Q70XとW402Xが挙げられます。

ロシア人集団の患者に最も多くみられる変異はQ70X変異です。その頻度は57%で、スカンジナビア人集団におけるQ70X変異の頻度（62%）とほぼ同程度です。多くのヨーロッパ人集団においてムコ多糖症I型症例の48%にみられるW402X変異の頻度は、ロシア人集団では5.3%です。

ムコ多糖症I型の病因

酵素α-L-イズロニダーゼは、2種類のグリコサミノグリカン（皮膚硫酸とヘパラン硫酸）の代謝に関与しています。イズロニダーゼは皮膚硫酸とヘパラン硫酸の一部であるため、この疾患ではこれらのグリコサミノグリカンのリソソーム内分解が阻害され、軟骨、腱、骨膜、心内膜、血管壁、肝臓、脾臓、神経組織など、あらゆる部位のリソソームに蓄積します。軟膜浮腫はくも膜下腔の部分的な閉塞を引き起こし、進行性の内外水頭症を引き起こします。

大脳皮質、視床、体幹、前角の細胞が影響を受けます。関節の硬直は骨幹端の変形によって生じ、関節包の肥厚はグリコサミノグリカンの沈着と線維化に続発します。気道閉塞は、気管狭窄、声帯肥厚、および上気道の過剰な浮腫組織の結果として生じます。

ムコ多糖症I型の症状

ムコ多糖症、IH型（ハーラー症候群）

ハーラー症候群の患者では、この疾患の最初の臨床兆候は生後1年以内に現れ、6～12か月にピークを迎えます。出生時から肝臓の軽度の肥大、臍ヘルニアまたは鼠径陰嚢ヘルニアが認められる場合もあります。診断は通常、生後6～24か月の間に確定します。ガーゴイリズム型に応じた顔の特徴的な変化は、生後1年が終わる頃には明らかになります。大きな頭、突出した前頭結節、広い鼻梁、外向きの鼻孔と短い鼻腔、半開きの口、大きな舌、厚い唇、歯肉増殖、歯並びの乱れなどです。その他のよく見られる症状としては、小関節と大関節の硬直、腰椎後弯（腰椎突出）、慢性中耳炎、上気道の感染症の頻繁な発症などがあります。ハーラー症候群の患者はほぼ全員、他のタイプのムコ多糖症の患者と同様に、触ると皮膚が硬い。多毛症がよく見られる。1歳未満の単独の患者では、心内膜線維弾性症による急性心不全の発症とともにこの病気が初めて発症する。病気が進行するにつれて、病理学的プロセスにおける内臓、心肺、中枢神経系および末梢神経系の関与を示す症状が追加される。主な神経学的症状は、知能低下、言語発達の遅れ、筋緊張の変化、腱反射、脳神経の損傷、伝音性および感音性の複合難聴である。進行性心室拡大は、しばしば交通性水頭症の発症につながる。生後1年目の終わりから2年目の初めにかけて、心雑音が現れ、後に後天的な大動脈弁および僧帽弁の欠陥が形成される。生後2年目末期までに、肝脾腫および多発性骨異形成症の特徴的な骨格異常が認められます。具体的には、短頸、成長遅延、完全扁平脊椎、腰椎突出、大小関節の硬直、股関節形成不全、関節の外反変形、「鉤爪状」などの手の変化、樽状または釣鐘状の胸郭変形などが挙げられます。進行性角膜混濁、巨大角膜、緑内障、視神経乳頭充血および/または視神経乳頭の部分的萎縮がしばしば観察されます。

初期のX線所見は、肋骨の変形（「オール」型）と椎体の卵形変形、長管骨の骨幹部の過剰な骨梁形成と骨幹端および骨端線領域の骨梁形成不全です。病気が進行すると、頭蓋骨の骨肥厚、頭蓋骨のラムダ縫合および矢状縫合の早期閉鎖、眼窩の縮小、トルコ鞍後部の拡張を伴う大頭症が形成されます。患者は通常、気道閉塞、呼吸器感染症、心不全により10歳未満で死亡します。

ムコ多糖症IH/S型（ハーラー・シャイエ症候群） ハーラー・シャイエ症候群の臨床表現型は、ハーラー症候群とシャイエ症候群の中間に位置し、内臓、骨格系の緩徐進行性障害、軽度の知的障害またはその欠如を特徴とします。この疾患は通常2～4歳で発症します。主な臨床障害は心臓障害と閉塞性上気道症候群の発症です。一部の患者では脊椎すべり症が見られ、脊髄圧迫につながる可能性があります。ほとんどの患者は20代まで生存します。主な死因は急性心血管不全および呼吸不全です。

ムコ多糖症、IS型（シャイエ症候群）

ムコ多糖症の最初の分類では、シャイエ症候群の主な生化学的欠陥が発見される前は、ムコ多糖症は別の型であるムコ多糖症Vに分類されていました。シャイエ症候群は、ムコ多糖症Iの他の型の中では病気の経過が最も軽度で、関節の硬直、大動脈心欠陥、角膜混濁、および多発性骨異形成の兆候が特徴です。最初の症状は通常、5歳から15歳の間に現れます。主な臨床症状は、手根管症候群の発症を伴う関節の硬直という形の骨格障害です。眼科的障害には、角膜混濁、緑内障、網膜色素変性症などがあります。感音難聴は、この病気の晩期合併症です。上気道閉塞症候群は、睡眠時無呼吸の発症につながることが多く、場合によっては気管切開の設置が必要になります。頸髄症はハーラー・シャイエ症候群ほど一般的ではありません。循環不全を伴う大動脈弁狭窄症や肝脾腫がよく見られます。この症候群では知能は影響を受けませんが、軽度の認知障害が認められる場合もあります。

ムコ多糖症I型の診断

実験室研究

ムコ多糖症I型の確定診断には、尿中グリコサミノグリカン排泄量の測定とリソソームα-L-イズロニダーゼ活性の測定が含まれます。尿中グリコサミノグリカン総排泄量は増加します。皮膚硫酸およびヘパラン硫酸の排泄亢進も観察されます。α-L-イズロニダーゼ活性は、人工蛍光基質または人工発色基質を用いて白血球または皮膚線維芽細胞培養物中で測定されます。

妊娠9～11週の絨毛生検におけるα-L-イズロニダーゼ活性の測定、および／または妊娠20～22週の羊水中のGAGスペクトルの測定により、出生前診断が可能です。遺伝子型が既知の家系では、DNA診断も可能です。

機能研究

ハーラー症候群の患者のX線検査では、いわゆる多発性骨異形成症の典型的な兆候が明らかになります。脳MRI検査では、脳の白質、脳梁、そして頻度は低いものの基底核の脳室周囲領域に複数の嚢胞が認められ、水頭症の兆候が見られます。また、稀に、滑脳症やダンディ・ウォーカー奇形などの脳障害が認められる場合もあります。

鑑別診断

鑑別診断は、ムコ多糖症のグループ内と、ムコリピドーシス、ガラクトシアリドーシス、シアリドーシス、マンノシドーシス、フコシドーシス、GM1 ガングリオシドーシスなどの他のリソソーム蓄積疾患の両方で行われます。

ムコ多糖症I型の治療

ハーラー症候群の場合、骨髄移植が適応となります。骨髄移植は、疾患の経過を劇的に変え、予後を改善する可能性がありますが、この処置には多くの合併症を伴うため、主に1歳半までの疾患の早期段階で実施されます。現在、ムコ多糖症I型の酵素補充療法薬であるアルデュラザイム（Aldurazyme、Genzyme）が開発されており、欧州、米国、日本で承認されています。これは、ムコ多糖症I型の神経外疾患の治療に使用されます。この薬は、軽症のムコ多糖症I型（ハーラー・シャイエ症候群およびシャイエ症候群）の治療に適応があります。この薬は、100単位/kgの用量で、毎週、静脈内、点滴でゆっくりと投与されます。重度の神経合併症を伴うハーラー症候群の治療では、酵素が血液脳関門を通過しないため、この薬の効果は低くなります。

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