慢性腎不全 - 原因と病態

慢性腎不全の主な原因は、内分泌疾患と血管疾患です。慢性透析患者全体のうち、糖尿病性腎症、動脈硬化性腎血管硬化症、高血圧性腎血管硬化症を患う患者の割合は増加し続けています。

慢性腎不全の原因：

• 炎症性：慢性糸球体腎炎、慢性腎盂腎炎、全身性結合組織疾患による腎障害（全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、強皮症、壊死性血管炎、出血性血管炎）、結核、HIV腎症、HCV腎炎、HBV腎炎、マラリア腎症、住血吸虫腎症。
• 代謝および内分泌：1 型および 2 型糖尿病、痛風、アミロイドーシス (AA、AL)、特発性高カルシウム尿症、シュウ酸症、シスチン症。
• 血管疾患：悪性高血圧、虚血性腎疾患、高血圧。
• 遺伝性および先天性疾患：多発性嚢胞症、分節性低形成、アルポート症候群、逆流性腎症、ファンコニ腎盂腎炎、遺伝性爪関節症、ファブリー病。
• 閉塞性腎症：腎結石症、尿路腫瘍、水腎症、泌尿生殖器住血吸虫症。
• 毒性および薬剤誘発性腎症：鎮痛剤、シクロスポリン、コカイン、ヘロイン、アルコール、鉛、カドミウム、放射線、二酸化ゲルマニウムが原因。

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慢性腎不全の病因

慢性腎不全は、主に腎臓に水分と低分子物質が貯留し、恒常性を乱すことによって引き起こされます。最も重要な恒常性障害には以下のものがあります。

• 過水分補給;
• ナトリウム貯留;
• 容積Ca ⁺依存性動脈性高血圧;
• 高カリウム血症;
• 高リン血症;
• 高マグネシウム血症;
• 代謝性アシドーシス;
• 高尿酸血症を伴う高窒素血症。

同時に、慢性腎不全は、尿毒症性脳症および多発性神経障害を引き起こす「中分子」分画、ならびにβ2_{ミクログロブリン、糖化タンパク質、そして多くのサイトカインから尿毒症毒素の蓄積を引き起こします。体内のナトリウム、カリウム、リン、およびH}⁺イオンの滞留による濾過機能の低下に反応して、アルドステロン、抗利尿ホルモン（ADH）、ナトリウム利尿ホルモン、および副甲状腺ホルモン（PTH）の産生が増加し、尿毒症毒素の特性を獲得します。

_{腎実質の萎縮は、エリスロポエチン（エポエチン）、ビタミンD3代謝物、}血管収縮薬プロスタグランジンの欠乏、および腎RAASの活性化につながり、貧血、レニン依存性高血圧、および尿毒症性副甲状腺機能亢進症を発症します。慢性腎不全における高血圧の病因は、腎臓交感神経系の活性化、尿毒症性NO合成酵素阻害薬（非対称ジメチルアルギニン）およびジゴキシン様代謝物の蓄積、ならびにインスリンおよびレプチンに対する抵抗性にも起因します。腎性高血圧において夜間血圧低下が認められないことは、尿毒症性多発神経障害と関連しています。

水電解質とホルモンの不均衡によって引き起こされる慢性腎不全の症状

システム	臨床症状
心血管系	高血圧、左室肥大、心筋症、慢性心不全、急性冠症候群
内皮細胞	進行性全身性動脈硬化症
造血	貧血、出血症候群
骨	線維性骨炎、骨軟化症
胃腸	消化性潰瘍、消化管粘膜の血管異形成、吸収不良症候群
免疫	ウイルスおよび細菌の保有、感染症および腫瘍性疾患、細菌異常症
性的	性腺機能低下症、女性化乳房
タンパク質代謝	異化亢進、栄養失調症候群*
脂質代謝	高脂血症、酸化ストレス
炭水化物代謝	インスリン抵抗性。デノボ糖尿病

* 栄養失調 - タンパク質エネルギー欠乏症候群。

慢性腎不全における死亡原因の中で、心血管病変が第 1 位を占めています。

• 高血圧によって引き起こされる尿毒症性心筋症は、求心性左室肥大（LVH）を特徴とします。一方、容量負荷（過循環血液量、貧血）によって引き起こされる尿毒症性心筋症では、緩やかな拡張を伴う偏心性左室肥大が進行します。重症尿毒症性心筋症は、収縮期または拡張期の機能不全と慢性心不全（CHF）を特徴とします。
• 慢性腎不全における動脈硬化の進行は、全身性内皮機能不全、高血圧、高リン血症、動脈硬化性高脂血症、高インスリン血症、アミノ酸不均衡（アルギニン欠乏、ホモシステイン過剰）によって引き起こされます。高リン血症は慢性腎不全の進行を加速させ、副甲状腺の肥大を誘導するだけでなく、尿毒症性副甲状腺機能亢進症とは独立して、慢性腎不全に伴う心血管系合併症による死亡リスクの危険因子としても作用します。

進行：非特異的メカニズムの主導的役割

慢性腎不全の進行速度は腎実質の硬化速度に比例し、腎症の病因によって大部分が事前に決定されます。

• 慢性腎炎における慢性腎不全の進行は、その臨床的特徴と形態学的タイプによって異なります（「糸球体腎炎」を参照）。ネフローゼ性腎炎または混合性腎炎（FSGSまたはメサンギオキャピラリー腎炎）における慢性腎不全は、通常、発症後3～5年目に発症します。
• AAアミロイドーシスにおける慢性腎不全は、びまん性腎炎と進行速度が同等です。慢性腎不全は、肝脾症候群、吸収不良症候群、副腎機能不全といった枠組みの中で、持続性ネフローゼ症候群を背景に発症します。急性腎静脈血栓症を呈する場合もあります。
• 糖尿病性腎症における慢性腎不全は、潜在性腎炎や慢性腎盂腎炎よりも急速に進行します。糖尿病性腎症における濾過機能の月間低下率は、高血糖の程度、高血圧の重症度、およびタンパク尿の量に正比例します。特に2型糖尿病患者の20%では、腎前性、腎性、腎後性の不可逆的な急性腎不全（「急性腎不全」参照）の発症により、慢性腎不全が急速に進行することが観察されます。
• 慢性腎盂腎炎や多発性嚢胞腎における慢性腎不全はゆっくりと進行するため、慢性腎不全の保存期においても骨異栄養症や尿毒症性多発神経障害が発生することもあり、慢性腎不全の最初の臨床症状は多尿と塩類喪失性腎症候群です。

慢性腎不全の進行に関与する非特異的、非炎症性のメカニズム：

• 高血圧;
• タンパク尿（1g/l以上）
• 両側腎動脈狭窄性動脈硬化症;
• 食べ物にタンパク質、リン、ナトリウムを過剰に摂取すること。

慢性腎不全の進行を加速させる要因

糸球体血流の自動調節を阻害する	糸球体に損傷を与え、糸球体硬化症を発症する
腎実質の機能低下 塩化ナトリウム負荷 腎臓RAASの活性化 高血糖、ケトン血症 NO、プロスタグランジン、成長ホルモンの過剰産生 喫煙 アルコール、コカインの使用 酸化ストレス	概日リズム障害を伴う高血圧 タンパク質、リン酸の負荷 アンジオテンシンII、アルドステロンの過剰産生 糸球体基底膜タンパク質であるアルブミンのグリコシル化 副甲状腺機能亢進症（CachP >60） 腎動脈の動脈硬化 タンパク尿 > 1g/l 高脂血症

• 喫煙;
• 中毒;
• 副甲状腺機能亢進症;
• RAASの活性化;
• 高アルドステロン症;
• 組織タンパク質の糖化（糖尿病性腎症の場合）。

慢性腎不全の経過を悪化させる因子としては、併発する急性感染症（尿路感染症を含む）、急性尿管閉塞、妊娠などが挙げられます。さらに、尿毒症性糸球体血流自己調節障害を伴う場合、水・電解質異常により輸入細動脈の痙攣が誘発されやすくなります。そのため、慢性腎不全では特に腎前性急性腎不全が発症しやすい傾向があります。慢性腎不全では、腎性急性腎不全の発症に伴う薬剤性腎障害のリスクが著しく高まります。

機能腎実質の進行性低下に反応して、アンジオテンシンII依存性の糸球体輸出細動脈の攣縮とプロスタグランジン依存性の輸入細動脈の血管拡張が起こり、過剰濾過が促進されます。持続的な過剰濾過と糸球体内高血圧は、糸球体肥大を招き、糸球体障害、糸球体硬化、そして慢性腎不全の進行を引き起こします。