C型慢性肝炎：治療

慢性C型肝炎の治療は長期にわたる複雑な治療を必要としますが、残念ながら、その治療は必ずしも満足のいくものではありません。治療中に血清トランスアミナーゼ活性が正常化する患者は50%ですが、同時に50%の患者がその後増悪を経験するため、安定した効果が得られるのはわずか25%の患者に限られます。血清中のHCV-RNAレベルをモニタリングに用いると、慢性C型肝炎治療の有効性は低下します。

結果は、ALT活性を動態的に測定することで評価できます。残念ながら、この指標はC型慢性肝炎の治療効果を正確に反映するものではありません。HCV-RNAの動態的測定は非常に重要です。治療前に肝生検を行うことで、診断を確定することができます。肝生検で軽微な肝障害が認められ、PCR検査でHCV-RNAが検出されない患者には、C型慢性肝炎の治療を開始すべきではありません。肝硬変患者では、治療による改善の可能性は極めて低いです。

慢性C型肝炎の治療対象者の選定は非常に複雑で、多くの因子を考慮する必要があります。好ましい患者因子としては、女性であること、肥満がないこと、血清GGT活性が正常であること、感染期間が短いこと、肝硬変の組織学的徴候がないことなどが挙げられます。好ましいウイルス因子としては、ウイルス血症の軽度、遺伝子型II型またはIII型であること、そしてウイルス集団の均一性などが挙げられます。

遺伝子型 1b に関連する不十分な結果は、N55A 遺伝子の変異に起因します。

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慢性C型肝炎の薬物治療

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インターフェロン-α

インターフェロンαを用いた慢性C型肝炎の承認された治療計画は、300万IUを週3回、6か月間注射することです。治療計画を変更することで、例えば投与量や治療期間を増やすことで結果が改善するかどうかはまだ明らかではありません。対照試験では、慢性の非A非B型肝炎患者が、6か月間、週3回、300万IUのインターフェロンの初期コースを受けました。患者は3つのグループに分けられました。第1グループでは、治療をさらに6か月継続し、第2グループでは、薬剤をより低い用量で12か月間使用し、第3グループではプラセボを処方しました。観察は19〜42か月間行われました。300万IUを週3回、12か月間投与された患者のかなりの割合で、ALT活性が正常化し、血清がHCV RNA陰性になり、組織学的像が改善しました。

慢性C型肝炎に対する抗ウイルス治療の有益な効果に関連する因子

患者関連要因

• 45歳未満
• 女性
• 5年間肥満なし
• 感染は
• HBVの重複感染なし
• 免疫抑制の欠如
• アルコール依存症がない
• ALT活性の中等度上昇
• 正常なGGT活性
• 肝生検：プロセスの活性が低い
• 肝硬変がない

ウイルスに関連する要因

• 血清HCV-RNAレベルが低い
• 遺伝子型IIまたはIII
• ウイルス集団の均一性
• 肝臓の鉄分不足

IFN-αを用いた慢性C型肝炎の治療のための3つのレジメン（初回投与量300万IUを週3回、6か月間）

治療戦略	ALTの正規化、％	組織学的検査の改善、%	HCV-RNA消失率、%
初回投与量から6ヶ月間の追加治療	22.3	69	65
100万IUを週3回、12ヶ月間	9.9	47	27
治療の終了	9.1	38	31

別の研究では、治療期間を28週間から52週間に延長したところ、持続的な改善を示した患者の割合が33.3%から53.5%に増加しました。しかし、38%の患者はインターフェロンによるC型慢性肝炎の長期治療に抵抗性を示しました。治療期間を60週間に延長した場合も、持続的な効果を示した患者の割合が増加しました。C型慢性肝炎の長期治療は、治療開始前のウイルス血症が高かった患者に適応となります。

イタリアで実施された無作為化試験の結果によると、インターフェロン（IFN）治療において、6ヶ月間週3回600万単位を投与し、その後ALT活性に応じて用量を調整し、最長12ヶ月間継続投与した患者において、安定した効果がより多く認められました。患者のほぼ半数において、ALT活性の安定した正常化、血清中のHCV-RNAの消失、および肝臓の組織学的所見の改善が認められました。しかし、これらの患者は比較的若年であること、HCV感染期間が短いこと、そして肝硬変の発症率が低いことなどが特徴的でした。得られた良好な結果は、全体像を反映するものではありません。

インターフェロンの最も効果的な投与量と投与期間は明確に確立されていません。20件のランダム化研究を対象としたメタアナリシスでは、週3回300万IUの投与量で12ヶ月以上の投与期間が最良の有効性／リスク比を示し、安定した治療効果が1年間維持されました。2ヶ月以内に改善が見られない場合は、治療を継続すべきではありません。投与量を増やすことで、ある程度の改善が見られます。

12 か月間500 万単位/ ^{m2を投与された小児では、症例の 43% で ALT 活性の持続的な正常化と HCV-RNA の消失が達成されます。}

慢性C型肝炎および肝硬変では肝機能が改善すると肝細胞癌の発生率が低下します。

インターフェロン療法開始前の甲状腺ミクロソーム抗体の存在は、その後の甲状腺機能障害発症の危険因子となります。抗甲状腺抗体が存在しない場合、甲状腺機能障害発症リスクは著しく低くなります。

抗LKM抗体陽性のC型慢性肝炎患者では、インターフェロンによるC型慢性肝炎の治療中に肝臓からの副作用発現リスクが高まりますが、期待される効果と比較するとこのリスクはごくわずかです。しかしながら、このような患者では肝機能の綿密なモニタリングが必要です。

インターフェロン治療後に増悪または効果がみられなかったC型慢性肝炎患者の治療は困難と思われます。一部の患者では、インターフェロンの投与量を週3回600万単位に増量することで改善が期待できます。また、インターフェロンとリバビリンの併用療法を検討すべき場合もあります。多くの場合、心理的サポートと定期的なモニタリングで十分です。

インターフェロンとリバビリンの併用

リバビリンは、フラビウイルス科を含むRNAおよびDNA含有ウイルスに対して広範な活性を持つグアノシン類似体です。慢性HCV感染症患者においては、ALT活性を一時的に低下させますが、HCV-RNAレベルにはほとんど影響せず、上昇する可能性があります。

開始から2ヶ月後（週3回300万IU）にALT活性に応じてインターフェロン療法のレジメンを変更する

ALT活性	治療戦略
普通	300万IUの投与を継続
部分的な削減	600万台に増加
減っていません	治療の終了

リバビリンの利点は経口投与であることであり、副作用は最小限で、軽度の腹部不快感、溶血（慢性C型肝炎の治療中は血清ヘモグロビン値とビリルビン値をモニタリングする必要があります）、高尿酸血症などが挙げられます。溶血は肝臓への鉄沈着の増加につながる可能性があります。

研究によると、リバビリンとインターフェロンの併用は、特にインターフェロン単独では安定した効果が得られなかった患者において、抗ウイルス効果を高めることが示唆されています。リバビリンは1日1000～1200mgを2回に分けて投与されます。インターフェロンは300万IUを週3回投与します。両薬剤とも24週間投与されます。慢性C型肝炎の治療では、ALT活性の低下、患者の40%でHCV-RNAの持続的な消失、そして肝生検データによると炎症および壊死過程の活性低下が認められます。これらの薬剤の併用は、肝硬変のない患者におけるインターフェロン治療後の再発にも有効であることが証明されています。インターフェロン単独、リバビリン単独、およびそれらの併用による治療結果を比較すると、リバビリンは一時的な効果をもたらすのに対し、併用療法ではインターフェロン単独よりも完全かつ持続的な効果が得られることが多いことが示されています。別の研究では、慢性C型肝炎患者に対しインターフェロンとリバビリンを6ヶ月間併用した治療により、患者の78%で血清トランスアミナーゼ活性が正常化し、その状態は治療後5ヶ月間持続しました。インターフェロン単独治療では、トランスアミナーゼ活性の正常化は33%で達成されましたが、リバビリン単独治療ではトランスアミナーゼ活性は正常化しませんでした。

上記の研究は少数の患者を対象に実施されました。現在、インターフェロンを初めて投与される患者、インターフェロンが無効であった患者、そしてインターフェロン治療後に増悪した患者を対象とした多施設共同研究が計画されています。インターフェロンとリバビリンの高価な併用療法が慢性C型肝炎の治療に有効であり、既存の薬剤よりも優れているかどうかは、まだ明らかになっていません。

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ウルソデオキシコール酸

ウルソデオキシコール酸は、慢性肝炎患者の肝機能を改善する可能性があります。特に胆汁成分に対する効果は良好で、血清トランスアミナーゼおよびGGT活性の低下、胆管上皮化生の程度、胆管損傷、細胞骨格変化が軽減されます。

インターフェロン療法にウルソデオキシコール酸を追加すると、ALT活性が正常範囲内に留まる期間が著しく延長します。しかし、血中HCV-RNAの消失にはつながらず、肝臓の組織学的所見も改善しません。

肝臓からの鉄の除去

インターフェロンによる治療効果が実証されている慢性C型肝炎では、肝臓中の鉄濃度は、この治療に反応しない患者と比較して低くなります。鉄濃度の増加は、酸化プロセスの状態に影響を与え、細胞を脆弱にする可能性があります。瀉血による鉄除去とインターフェロン投与を組み合わせることで、治療効果（ALT活性と血清中のHCV-RNAレベルによって判断）を高め、増悪の可能性を低減することができます。

新しい抗ウイルス剤

新たな抗ウイルス剤およびワクチンの開発は、HCVに適した細胞培養が得られなかったために阻害されてきました。しかしながら、HCVの分子生物学に関する知見の進展により、ウイルスの特定領域に関連する特異的な機能が特定されてきました。これらの機能には、5'非コード領域におけるリボソーム進入部位と推定される部位、NS3領域におけるプロテアーゼおよびヘリカーゼ活性部位、そしてNS5領域に関連するRNA依存性RNAポリメラーゼなどが含まれます。これらの機能を調査する技術が利用可能になれば、新規化合物の特異的な阻害活性を調査することが可能になるでしょう。