溶連菌感染症の原因と病因

連鎖球菌感染症の原因

連鎖球菌感染症の原因菌は、連鎖球菌科の連鎖球菌属に属する非運動性通性嫌気性グラム陽性球菌です。この属には、代謝特性、培養および生化学的特性、抗原構造が異なる38種が含まれます。細胞分裂は1つの平面でのみ起こるため、双球菌のように対になって存在するか、異なる長さの鎖を形成します。一部の種は莢膜を有します。病原体は25〜45℃の温度で増殖することができ、最適温度は35〜37℃です。濃厚な栄養培地では、直径1〜2mmのコロニーを形成します。血液を含む培地では、一部の種のコロニーは溶血帯に囲まれています。連鎖球菌属のすべての代表菌を特徴付ける必須の特徴は、ベンジジンおよびカタラーゼ試験が陰性であることです。連鎖球菌は環境耐性菌であり、乾燥した膿や痰の中で数ヶ月間生存することができます。病原体は60℃で30分間の加熱にも耐えることができ、消毒剤の影響下では15分以内に死滅します。

細胞壁のグループ特異的な多糖抗原（サブスタンスC）の構造に基づき、連鎖球菌にはラテン文字（AO）で示される17の血清学的グループがあります。これらのグループ内では、M抗原、P抗原、T抗原タンパク質の特異性に基づいて血清学的変異体に分類されます。A群連鎖球菌は、赤芽球菌毒素A、B抗原、C、外毒素F（マイトジェン因子）、連鎖球菌スーパー抗原（SSA）、赤芽球菌毒素（SpeX、SpeG、SpeH、SpeJ、SpeZ、SmeZ-2）など、幅広いスーパー抗原を有しています。スーパー抗原は、抗原提示細胞の表面に発現する主要組織適合抗原複合体の抗原、およびTリンパ球のβ鎖の可変領域と相互作用し、それらの増殖と、サイトカイン、TNF-α、γ-インターフェロンの強力な放出を引き起こします。さらに、A群連鎖球菌は、ストレプトリジンOおよびS、ストレプトキナーゼ、ヒアルロニダーゼ、DNase B、ストレプトドルナーゼ、リポプロテアーゼ、ペプチダーゼなどの生物学的に活性な細胞外物質を産生します。

連鎖球菌の細胞壁には、莢膜、タンパク質、多糖類（群特異抗原）、ムコタンパク質層が含まれます。A群連鎖球菌の重要な成分は、グラム陰性細菌の線毛に構造が似ているタンパク質Mです。タンパク質M（型特異抗原）は主要な毒性因子です。これに対する抗体は、繰り返し感染に対する長期免疫を提供しますが、110を超える血清型は、体液性防御反応の有効性を著しく低下させるタンパク質Mの構造によって区別されます。タンパク質Mは貪食反応を阻害し、貪食細胞に直接作用し、補体成分およびオプソニンの受容体をマスキングし、フィブリノーゲン、フィブリンおよびその分解産物を表面に吸着します。これはスーパー抗原としての性質を持ち、リンパ球のポリクローナル活性化と低親和性抗体の形成を引き起こします。このような特性は、組織同種抗原に対する寛容性の侵害および自己免疫病理の発症に重要な役割を果たします。

細胞壁のTタンパク質とリポプロテアーゼ（哺乳類の血液中の脂質含有成分を加水分解する酵素）も、型特異的抗原の特性を持っています。異なるM変異体の連鎖球菌は、同じT型またはT型の複合体を持つことができます。リポプロテアーゼの血清型の分布は特定のM型と正確に一致していますが、この酵素は連鎖球菌株の約40％によって産生されます。Tタンパク質とリポプロテアーゼに対する抗体には保護特性がありません。カプセルには、毒性因子の1つであるヒアルロン酸が含まれています。これは、細菌を食細胞の抗菌力から保護し、上皮への接着を促進します。ヒアルロン酸は抗原の特性を持っています。細菌は、組織侵入中にヒアルロニダーゼを合成することにより、カプセルを独自に破壊することができます。 3番目に重要な病原性因子はC5aペプチダーゼであり、貪食細胞の活性を抑制します。この酵素は、強力な走化性因子として作用する補体成分C5aを切断し、不活性化します。

A群レンサ球菌は様々な毒素を産生します。ストレプトリジンOに対する抗体価は予後予測に有用です。ストレプトリジンSは嫌気条件下で溶血活性を示し、血液培地上で表層溶血を引き起こします。どちらの溶血素も赤血球だけでなく他の細胞も破壊します。ストレプトリジンOは心筋細胞を、ストレプトリジンSは貪食細胞を破壊します。A群レンサ球菌の一部の株は心肝毒素を合成します。この毒素は心筋と横隔膜を損傷し、肝臓に巨細胞性肉芽腫を形成します。

B群レンサ球菌分離株の大部分はS. agalactiaeです。近年、医療従事者の注目を集めています。B群レンサ球菌は通常、鼻咽頭、消化管、膣に定着します。B群レンサ球菌には、血清学的変異型としてIa、Ib、Ic、II、IIIが区別されます。血清型1aおよびIIIの細菌は中枢神経系および呼吸器系の組織に向性があり、新生児に髄膜炎を引き起こすことがよくあります。

肺炎球菌（S. pneumoniae）は、ヒトにおける市中肺炎の大半の原因菌であり、診断上極めて重要な菌種です。肺炎球菌は群抗原を持たず、血清学的に多様性に富んでいます。莢膜抗原の構造に基づき、84種類の血清学的変異体が肺炎球菌に分類されます。

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連鎖球菌感染症の病因

ほとんどの場合、疾患は連鎖球菌が咽頭および鼻咽頭の粘膜に侵入した後に発生します。細胞壁の一部であるリポテイコ酸、Mタンパク質、およびFタンパク質は、病原体が扁桃腺またはその他のリンパ細胞の表面に付着することを確実にします。タンパク質Mは、食細胞の抗菌力に対する細菌の耐性を促進し、フィブリノーゲン、フィブリン、およびその分解産物と結合します。連鎖球菌が繁殖すると、扁桃腺組織の炎症反応を引き起こす毒素が放出されます。連鎖球菌がリンパ経路を通ってリンパ節に侵入すると、局所（顎下）リンパ節炎が発生します。血液に浸透した毒性成分は、小血管の全身拡張を引き起こします（臨床的には、充血と点状の発疹）。アレルギー性成分は血管透過性を阻害し、糸球体腎炎、関節炎、心内膜炎などの原因と考えられています。敗血症性成分は、様々な臓器や器官系への病原体の蓄積と、化膿性炎症巣の形成につながります。A群連鎖球菌に共通する交差反応性抗原決定因子（タンパク質M、非型特異的タンパク質、A多糖体など）と、心臓および腎臓組織の筋原線維の筋鞘の存在は、自己免疫過程の発症を決定づけ、リウマチや糸球体腎炎を引き起こします。これらの疾患における連鎖球菌感染症の主な病因は分子擬態であり、連鎖球菌抗原に対する抗体が宿主の自己抗原と反応します。一方、タンパク質Mと赤血球毒素はスーパー抗原としての性質を示し、T細胞の増殖を引き起こし、免疫系のエフェクターリンクのカスケード反応を活性化し、細胞傷害性メディエーター（IL、TNF-α、インターフェロンγ）の放出を引き起こします。リンパ球浸潤とサイトカインの局所作用は、侵襲性連鎖球菌感染症（蜂窩織炎、壊死性筋膜炎、皮膚病変、内臓）の病因において重要な役割を果たします。侵襲性連鎖球菌感染症の病因において重要な役割を果たすのは、体内のグラム陰性細菌叢のTNF-α、LPS、そして赤血球毒素S. pyogenesとの相乗作用です。

連鎖球菌感染症の疫学

感染源およびリザーバーとなるのは、急性連鎖球菌感染症の様々な臨床形態を持つ患者と、病原性連鎖球菌の保菌者です。疫学的観点から最も危険なのは、病巣が上気道に限局している患者（猩紅熱、扁桃炎）です。これらの患者は感染力が非常に強く、排泄する細菌には主要な毒性因子である莢膜とMタンパク質が含まれています。このような患者からの感染は、感受性の高い人に顕性感染症を発症させる場合が最も多く見られます。連鎖球菌感染の病巣が気道外に限局している患者（連鎖球菌性膿皮症、中耳炎、乳様突起炎、骨髄炎など）はそれほど感染力が高くなく、これは病原体の体外排泄が活発でないことに起因します。

急性連鎖球菌感染症の患者における感染期間は、治療方法によって異なります。猩紅熱および扁桃炎の患者に対する適切な抗生物質療法は、1.5～2日以内に病原体を体から排除します。A群連鎖球菌が完全にまたは部分的に感受性を失った薬剤（スルホンアミド系薬剤、テトラサイクリン系薬剤）は、回復した患者の40～60%に回復期保菌を引き起こします。

長期保菌者が15～20％いる集団では、連鎖球菌が通常、絶えず循環している。微生物の巣の大きさがタンポン1個あたり10 ³ CFU（コロニー形成単位）を超えると、保菌は他者にとって危険であると考えられている。このような保菌レベルは顕著で、A群連鎖球菌の健康な保菌者の約50％にみられる。保菌者から分離された病原体の培養物の中で、毒性株に遭遇する頻度は、患者から分離された株の環境よりも数倍少ない。B群、C群、G群連鎖球菌の咽頭における保菌は、A群連鎖球菌の保菌よりもはるかに少ない頻度で観察される。さまざまなデータによると、女性の4.5～30％にとって、膣と直腸におけるB群連鎖球菌の保菌は典型的である。体内での病原体の局在は、その排除の方法を大きく左右する。

感染経路はエアロゾル（空気感染）ですが、稀に接触（食物を介した感染、汚染された手や家庭用品を介した感染）もあります。感染は通常、病人または保菌者との密接で長時間の接触によって発生します。病原体は、呼気動作（咳、くしゃみ、活発な会話）中に最も多く環境中に放出されます。感染は、発生した空気中のエアロゾルを吸入することで発生します。人が密集した部屋での長時間の密接接触は、感染の可能性を高めます。3mを超える距離では、この感染経路は実質的に不可能であることに留意する必要があります。

病原体の伝播に寄与する要因は、汚れた手、家庭用品、汚染された食品です。さらに、室内の低温と高湿度も病原体の伝播に寄与します。A群レンサ球菌は、特定の食品に侵入すると増殖し、長期間にわたって毒性を維持する能力があります。そのため、牛乳、コンポート、バター、ゆで卵サラダ、ロブスター、貝類、卵入りサンドイッチ、ハムなどを摂取すると、扁桃炎や咽頭炎が発生することが知られています。

レンサ球菌感染症の化膿性合併症のリスクは、創傷患者、熱傷患者、術後患者、分娩中の女性、新生児に存在します。自己感染の可能性があり、また、尿路生殖器感染症を引き起こすB群レンサ球菌が性交によって伝播する可能性もあります。新生児病理学では、感染した羊水が伝播の要因となります。症例の50%では、胎児が産道を通過する際に感染する可能性があります。

ヒトの自然感受性は高い。抗連鎖球菌免疫は、本質的に抗毒性および抗菌性である。さらに、多くの連鎖球菌感染後合併症の発症に関連するDTH型による感作が体内に生じる。連鎖球菌感染症を経験した患者の免疫は型特異的である。病原体の別の血清型に感染すると、再発性疾患の可能性がある。タンパク質Mに対する抗体は、ほぼすべての患者において、発症後2～5週目から、そして発症後10～30年間検出される。新生児の血液中にしばしば検出されるが、生後5ヶ月までに消失する。

連鎖球菌感染症は広く蔓延しています。温帯および寒冷な気候の地域では、咽頭および呼吸器感染症の発生率は100人あたり5～15人です。亜熱帯および熱帯気候の南部地域では、皮膚病変（レンサ球菌性皮膚炎、膿痂疹）が最も重要であり、季節によっては小児の発生率が20%以上に達します。軽度の外傷、虫刺され、皮膚衛生不良が発症の誘因となります。

院内連鎖球菌感染症は、産科、小児科、外科、耳鼻咽喉科、眼科などの病院で発生する可能性があります。感染は、侵襲的な医療処置や診断処置中に、内因性感染と外因性感染（スタッフや患者の連鎖球菌キャリアによる感染）の両方で発生します。

連鎖球菌感染症の流行過程の特徴の一つは周期性です。2～4年間隔のよく知られた周期性に加え、40～50年以上の周期性も存在します。この波のような性質の特徴は、特に重篤な臨床病態の発生と消失です。猩紅熱や扁桃咽頭炎の症例の多くは、化膿性敗血症（耳炎、髄膜炎、敗血症）および免疫病理学的（リウマチ、糸球体腎炎）の病態を併発しています。軟部組織の深部病変を伴う重篤な全身性感染症は、以前は「連鎖球菌壊疽」と呼ばれていました。1980年代半ば以降、多くの国で連鎖球菌感染症の発生率が増加しており、これはS. pyogenesによる疾患の病理学的構造の変化と一致しています。重篤な全身性感染症（多くの場合、致死的）の集団症例が再び報告され始めています（毒性ショック症候群（TSS）、敗血症、壊死性筋炎、筋膜炎など）。米国では、侵襲性連鎖球菌感染症が年間1万～1万5千件報告されており、そのうち5～19%（500～1,500件）が壊死性筋膜炎です。

実験室研究手法の普及により、侵襲性連鎖球菌感染症の再発は、集団内で蔓延する病原体の血清型の変化と関連していることが証明されました。M血清型は、リウマチ原性血清型および毒素原性血清型に置き換えられました。さらに、リウマチ熱および中毒性感染症（中毒性扁桃咽頭炎、猩紅熱、TSS）の発生率も増加しています。

連鎖球菌感染症とその影響による経済的損失は、ウイルス性肝炎による損失の約10倍に上ります。調査対象となった連鎖球菌感染症のうち、最も経済的に重大なものは、扁桃炎（57.6%）、連鎖球菌性急性呼吸器感染症（30.3%）、丹毒（9.1%）、猩紅熱および活動性リウマチ（1.2%）、そして急性腎炎（0.7%）です。

季節性罹患率の50～80%は、一次性レンサ球菌感染症が占めています。呼吸器系レンサ球菌感染症は、秋冬春に顕著な季節性を示します。季節性罹患率は、主に就学前施設に通う児童によって左右されます。

季節的な罹患率増加のタイミングは、組織化されたグループの形成または更新とその数によって決定的に影響されます。

組織化された集団では、年に一度更新される感染の季節的な増加は1回のみ観察されます。2回更新される集団では、特に軍隊集団に特徴的な、罹患率の季節的な増加が2回観察されます。罹患率の最初のピークは春の徴兵に関連して6月から7月に観察され、2回目のピークは秋の徴兵に関連して12月から1月に観察されます。

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