抗リン脂質症候群と腎障害 - 症状

抗リン脂質抗体症候群の症状は非常に多様です。症状の多型性は、静脈、動脈、または臓器内の小血管における血栓の局在によって決定されます。通常、血栓は静脈床または動脈床のいずれかで再発します。末梢血管と微小循環床の血管の血栓閉塞が組み合わさることで、多臓器虚血の臨床像が形成され、一部の患者では多臓器不全に至ります。

動脈および静脈血栓症のスペクトルとその結果生じる抗リン脂質症候群の臨床症状

ローカリゼーション	症状
脳血管	再発性急性脳血管障害、一過性脳虚血発作、けいれん症候群、舞踏病、片頭痛、認知症、ギランバレー症候群、静脈洞血栓症
眼の血管	網膜動脈および静脈の血栓症、視神経萎縮、失明
脊髄動脈	横断性脊髄炎
冠動脈および心筋内血管、心臓弁	心筋梗塞、心筋虚血、心不全、不整脈を伴う心筋内血管の血栓性細小血管症、冠動脈バイパス移植後のシャント血栓症、リブマン・サックス心内膜炎、弁の欠陥（最も多いのは僧帽弁閉鎖不全症）
肺の血管	再発性肺塞栓症（小枝）、肺高血圧症、出血性肺胞炎
肝臓の血管	虚血性肝梗塞、バッド・キアリ症候群
腎臓の血管	腎静脈血栓症、腎動脈血栓症、腎梗塞、血栓性細小血管症
副腎血管	急性副腎機能不全、アジソン病
皮膚の血管	網状皮斑、潰瘍、触知可能な紫斑、爪床梗塞、指の壊疽
大動脈と末梢動脈	大動脈弓症候群、間欠性跛行、壊疽、大腿骨頭の無菌性壊死
末梢静脈	血栓症、血栓性静脈炎、静脈炎後症候群
胎盤血管	胎盤血栓症および梗塞による胎児喪失症候群（反復性自然流産、出産前胎児死亡、早産、妊娠中毒症の高発生率）

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腎臓の損傷

腎臓は、原発性および二次性抗リン脂質症候群の主要な標的臓器の一つです。血栓症は、腎動脈幹およびその分枝から腎静脈、小腎内動脈、細動脈、糸球体毛細血管に至るまで、腎血管床のあらゆる部位に局在する可能性があります。血栓の損傷レベル、範囲、および血栓閉塞過程の進行速度に応じて、臨床像は、重症（時には悪性）の動脈性高血圧を伴う、あるいは伴わない急性腎不全から、微量尿症候群、軽度または中等度の動脈性高血圧、そして緩徐に進行する腎機能障害まで、多岐にわたります。

抗リン脂質症候群における腎障害の変異

血栓の局在	症状
腎静脈 腎動脈幹（閉塞または狭窄） 腎動脈の枝 腎内動脈、細動脈、糸球体毛細血管	急性腎不全、血尿 腎血管性高血圧、急性腎不全 腎梗塞、腎血管性高血圧 血栓性細小血管症

腎静脈血栓症

腎静脈血栓症は、抗リン脂質抗体症候群のまれな症状です。腎静脈血栓症が単独で発症することも、下大静脈から血栓が広がることもあります。後者の場合、両側性病変がより多く見られます。腎静脈血栓症の臨床像は、静脈閉塞の持続期間と重症度、および血栓が片側性か両側性かによって異なります。片方の腎静脈が突然完全に閉塞しても、無症状の場合がほとんどです。臨床的には、顕性腎静脈血栓症は、腰部および側腹部の様々な強度の痛みとして現れ、腎被膜の過伸展、肉眼的血尿、タンパク尿の出現、そして場合によっては突然の原因不明の腎機能低下を伴います。後者の症状は、両側性血栓症の特徴です。腎静脈血栓症は無症状の経過をたどることが多いため、これまで診断は困難を極めてきました。

腎動脈血栓症または狭窄

抗リン脂質抗体症候群における腎動脈障害は、腎動脈の原位置血栓形成または弁の血栓沈着物の断片による血栓塞栓症による完全閉塞、ならびに再開通の有無を問わず血栓の組織化による狭窄、および血管壁の線維性変化の発現によって特徴付けられます。血管閉塞性腎動脈障害の主な臨床症状は腎血管性高血圧であり、その重症度は閉塞の進行速度、重症度（完全閉塞、不完全閉塞）、および閉塞部位（片側性、両側性）に依存します。これらの同じ要因が急性腎不全を発症する可能性を決定づけ、場合によっては腎血管性高血圧を併発することもあります。特に、両側腎動脈血栓症では、重度の乏尿性急性腎不全が特徴的です。後者の場合、血管内腔が完全に閉塞し、両側の皮質壊死を呈し、不可逆的な腎機能障害を呈する可能性がある。慢性血管閉塞過程および不完全閉塞においては、様々な程度の慢性腎不全を伴う腎血管性高血圧が観察される。現在、抗リン脂質抗体症候群に伴う腎動脈障害は、動脈硬化症、血管炎、線維筋性異形成症とともに、腎血管性高血圧の新たな原因として考えられるようになってきた。重症動脈性高血圧を有する若年患者においては、腎動脈障害を伴う抗リン脂質抗体症候群を診断検索に含めるべきである。

小腎内血管疾患（APS関連腎症）

腎動脈および腎静脈の血栓症は重要であるにもかかわらず、抗リン脂質症候群の患者における血栓症の発症は、血栓性微小血管症に基づく小腎内血管の損傷よりも頻度が低いことが知られています（「血栓性微小血管症」を参照）。

抗リン脂質抗体症候群における血栓性細小血管症の臨床的、形態学的所見および病態的特徴は、主にHUSおよびTTPなどの他の細小血管症症候群の所見と類似しています。全身性エリテマトーデスにおける腎内血管の血栓性細小血管症は、抗リン脂質抗体症候群の概念が形成されるはるか以前の1941年にP. Klempererらによって報告されており、1980年代初頭以降、ループス腎炎における糸球体毛細血管および腎内細動脈の血栓症は、循環ループス抗凝固因子またはaCL力価の上昇と関連付けられています。原発性抗リン脂質抗体症候群患者の腎血栓性細小血管症は、P. Kincaid-Smithらによって初めて報告されました。 1988年、著者らは、全身性エリテマトーデスの兆候はないものの、ループスアンチコアグラント（ループスアンチコアグラント）の血中濃度、妊娠誘発性腎不全、および反復流産を呈する女性の腎臓における形態変化の動態を観察し、ループスアンチコアグラントの存在に関連する新たな形態の血栓性微小血管病変の存在を示唆した。10年後の1999年、D. Nochyらは、ループスアンチコアグラントが血栓性微小血管病変の病理学的変化を示唆する新たな知見を得た。原発性抗リン脂質抗体症候群の患者16名を対象にした腎病理に関する初の臨床的・形態学的研究を発表し、抗リン脂質抗体症候群の特徴である腎臓の特異な血管病変の形態学的特徴を分析し、「抗リン脂質抗体症候群に伴う腎症」という名称を提案した。抗リン脂質抗体症候群に伴う腎症の正確な発生率は確立されていないが、予備的データによると、全身性エリテマトーデス患者における原発性抗リン脂質抗体症候群では25％、二次性抗リン脂質抗体症候群では32％と示唆されている。二次性抗リン脂質抗体症候群のほとんどの症例では、この症候群に伴う腎症はループス腎炎を合併しているが、全身性エリテマトーデスにおける腎障害の独立した形態として発症することもある。

抗リン脂質症候群における腎障害の症状

抗リン脂質抗体症候群に伴う腎障害の症状は、原発性抗リン脂質抗体症候群患者にみられる他の臓器（中枢神経系、心臓、肺）の重度の血管閉塞性病変に比べると、弱く顕在化せず、しばしば背景に埋もれてしまうため、腎症の診断が遅れることがあります。一方、全身性エリテマトーデスでは、抗リン脂質抗体症候群に伴う腎症の症状は、長年腎病変の唯一の優勢な形態と考えられてきたループス腎炎のより鮮明な徴候に覆い隠されることがあります。この点で、抗リン脂質抗体症候群に伴う腎症は、原発性および二次性抗リン脂質抗体症候群の治療方針の選択や予後評価において、しばしば考慮されません。

• APS における腎障害の最も一般的な症状は高血圧であり、原発性抗リン脂質抗体症候群患者の 70～90% に認められます。大半は中等度の高血圧で、一時的な場合もありますが、脳や眼の障害を伴う悪性高血圧や、不可逆的な急性腎不全を発症することもあります。この経過は主に破局的抗リン脂質抗体症候群で報告されています。抗リン脂質抗体症候群に伴う腎症における高血圧の主な発症メカニズムは、腎虚血、および後期には腎機能低下に対する RAAS の活性化であると考えられています。高血圧の発症における腎虚血の主な役割の証拠は、半開腎生検または剖検で傍糸球体装置のレニン含有細胞の過形成が検出されることです。患者によっては、動脈性高血圧が腎臓障害の唯一の症状である場合もありますが、ほとんどの場合、腎機能障害の兆候と組み合わせて見られます。
• 抗リン脂質抗体症候群に伴う腎症の特徴的な所見は、早期に単独のSCF低下を示すことであり、これは時に腎臓の窒素排泄機能の長期的な障害に先行する。腎不全は通常中等度で、緩徐に進行する。慢性腎不全の進行は、しばしば動脈性高血圧を伴う。破局的抗リン脂質抗体症候群患者における不可逆的な急性腎不全の発症は、悪性動脈性高血圧を併発した場合にのみ報告されている。
• 尿路症候群は、ほとんどの患者において中等度の孤立性タンパク尿として現れます。ネフローゼ症候群を発症する可能性があり、抗リン脂質抗体症候群に伴う腎症の診断を除外するものではありません。一般的に、重症で十分に補正されていない動脈性高血圧では、タンパク尿の増加が認められます。血尿は抗リン脂質抗体症候群に伴う腎症の頻繁な徴候ではなく、タンパク尿を併発する患者は50%未満です。孤立性の顕微鏡的血尿または肉眼的血尿は報告されていません。

原発性抗リン脂質症候群では、抗リン脂質症候群に伴う急性および慢性腎症が発生する可能性があります。

• 急性の場合、急性腎炎症候群の発症が認められ、顕著な微小血尿とタンパク尿に加えて、動脈性高血圧と血液中のクレアチニン濃度の上昇がみられます。
• 慢性経過は、ほとんどの患者において、いわゆる血管性腎症症候群を特徴とします。これは、動脈性高血圧と中等度の腎機能障害（主に濾過機能障害）が組み合わさり、最小限の尿路症候群を伴うものです。慢性APS腎症の患者の中には、ネフローゼ症候群を呈する患者も少数います。

全身性エリテマトーデスの二次性抗リン脂質抗体症候群患者では、抗リン脂質抗体症候群関連腎症も発現する可能性があり、ほとんどの場合、ループス腎炎を併発します。しかし、抗リン脂質抗体症候群関連腎症の存在とループス腎炎の形態学的タイプとの間に相関は認められていません。ループス腎炎と抗リン脂質抗体症候群関連腎症を併発した患者は、単独のループス腎炎患者よりも重度の動脈性高血圧と腎機能障害を有することが多く、形態学的検査で間質線維化が検出される頻度も高くなります。全身性エリテマトーデス患者のごく一部では、抗リン脂質抗体症候群関連腎症が唯一の腎障害の形態であり、ループス腎炎の徴候がないまま発症することがあります。この場合、腎不全の進行、重度の動脈性高血圧、タンパク尿、血尿といった臨床症状は、急速に進行するループス腎炎の症状をほぼ模倣しています。