変形性関節症：半月板切除術が関節軟骨に及ぼす影響

前述の通り、関節半月板は正常な関節機能において重要な役割を果たします。半月板は、大腿骨と脛骨の関節面の適合性を高め、外側安定性を高め、滑液の分布と関節軟骨との栄養交換を改善する構造です。半月板の完全切除または部分切除は、脛骨関節面への負荷の方向を変え、関節軟骨の変性を引き起こします。

半月板切除が関節のバイオメカニクスに及ぼす影響、ならびに動物（主にイヌとヒツジ）における関節軟骨および軟骨下骨の変性過程の誘発について、多くの研究が行われてきました。当初、研究者らは膝関節の内側半月板の切除を行っていましたが、後に外側半月板の切除は変形性関節症の進行を早めることが判明しました。

Littleら（1997）は、ヒツジの外側半月板切除術を用いて、膝関節の複数の部位における関節軟骨と軟骨下骨の変化を調べた。術後6ヶ月における関節軟骨の変化を示す典型的な組織学的所見は、軟骨の擦過、プロテオグリカン濃度の低下、軟骨細胞数の減少であった。軟骨下骨の軟骨が変化した部位では、石灰化した軟骨層への毛細血管の増殖、「波状境界」の外方移動、および軟骨下骨の海綿状物質の肥厚が認められた。

P. Ghoshら（1998年）の研究では、羊の外側半月板切除後9ヶ月で、関節軟骨の変性に起因する軟骨下骨のリモデリングと骨密度の増加の兆候が見られることが示されました。外側半月板の切除により異常に高い機械的負荷を受ける部位（大腿骨外側顆および脛骨外側板）では、皮膚硫酸含有プロテオグリカンの合成増加が認められましたが、内側板の軟骨でも同種のプロテオグリカンの合成増加が認められました。皮膚硫酸含有プロテオグリカンは主にデコリンに代表されることが判明しました。その最高濃度は、関節軟骨の中間部および深部領域で確認されました。

外側半月板の除去により高荷重を受ける軟骨部位におけるデルマタン硫酸含有プロテオグリカンの合成増加に伴い、アグリカンの分解も増加していることが検出された。これは、軟骨組織片から栄養培地へのアグリカン断片の放出、ならびにMMPおよびアグリカナーゼの高活性によって証明されている。この変形性関節症モデルにおける炎症活性は最小限であったことから、著者らはこれらの酵素の供給源は軟骨細胞であると示唆した。

多くの未解明な疑問が残るものの、上記の研究は、変形性関節症の発症における生体力学的因子の役割の可能性を明らかにしています。軟骨細胞は周囲の機械的特性を「感知」し、変化に応じてより大きな負荷に耐えられる細胞外マトリックス（ECM）を合成することで軟骨損傷を予防できることは明らかです。若い動物では、適度な運動がアグリカンを豊富に含むECMの合成を誘導しました。軟骨細胞の反応におけるこの肥大期（または適応期）は数年間持続し、関節軟骨に安定したレベルの機械的負荷をかけ続けます。しかし、負荷の強度や持続時間の増加、損傷や手術後の正常な関節の生体力学の変化、または加齢による負荷の増加に対する軟骨細胞の ECM 合成を促進する能力の低下によってこのバランスが崩れると、内分泌因子の作用により細胞レベルとマトリックスレベルで大きな変化が起こります。プロテオグリカンと II 型コラーゲンの合成が阻害され、デコリンと I 型、III 型、X 型コラーゲンの合成が刺激されます。生合成の変化と同時に、ECM の異化が促進され、MMP とアグリカナーゼのレベルも高まります。機械的負荷が軟骨細胞による周囲の ECM の再吸収を促進する仕組みはわかっていませんが、このプロセスはおそらくプロスタノイド、サイトカイン（IL-1p や TNF-a など）、および遊離酸素ラジカルによって媒介されていると考えられます。ここで、変形性関節症における滑膜炎の役割について言及する必要があります。なぜなら、前述の異化メディエーターの最も可能性の高い発生源は、関節の滑膜に浸潤するマクロファージ様滑膜細胞および白血球である可能性があるからです。

OD Chrismanら（1981年）の研究では、外傷性関節損傷がプロスタグランジン前駆体であるアラキドン酸の産生を刺激することが示されました。損傷した軟骨細胞の膜がアラキドン酸の供給源であると考えられています。アラキドン酸がシクロオキシゲナーゼ（COX）酵素によってプロスタグランジンに迅速に変換されることはよく知られています。プロスタグランジン、特にPGE ₂は軟骨細胞受容体と相互作用し、遺伝子の発現を変化させることが実証されています。しかし、アラキドン酸がプロテアーゼおよびアグリカナーゼの産生を刺激するか阻害するかは依然として不明です。以前の研究では、PGE _2がMMP産生を増加させ、関節軟骨の分解を引き起こすことが示されています。他の研究結果によると、PGE _2はECMに同化作用があり、またECMの完全性を促進して軟骨細胞によるサイトカインの産生を阻害します。これらの研究で矛盾する結果が得られたのは、研究で_{使用された}PGE2 の濃度が異なっていたためである可能性があります。

関節軟骨の損傷に反応して、少量の IL-1β (MMP の合成と放出を刺激し、その天然阻害剤の活性を阻害する主要なサイトカイン) が形成され、さらなる組織の劣化につながる可能性があります。

このように、本セクションで述べた研究では、関節への閾値下動的負荷を維持すると、新たな機械的条件に耐えられる軟骨細胞の増殖が促進され、変形性関節症の肥大期が始まることが示されています。肥大軟骨細胞は分化の最終段階にある細胞であり、主要な基質要素の遺伝子発現が変化しています。その結果、アグリカンプロテオグリカンとII型コラーゲンの合成が阻害され、デコリン、I型コラーゲン、III型コラーゲン、X型コラーゲンの合成が増加します。

ECM中のアグリカンおよびII型コラーゲン含量の減少は、合成と分解のプロセス間の不均衡に関連し、関節軟骨に機械的ストレスへの応答不全という特性を与えます。その結果、軟骨細胞は保護されなくなり、プロセスは過剰なタンパク質分解活性とオートクリンおよびパラクリン調節因子の分泌を特徴とする第3段階の異化段階に移行します。形態学的には、この段階は関節軟骨のECMの破壊を特徴とし、臨床的には顕性変形性関節症に相当します。もちろん、この仮説は変形性関節症で起こる複雑なプロセス全体を簡略化したものですが、変形性関節症の病態生物学に関する現代の概念を一般化しています。

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