肝移植患者の選択

肝移植は、代替治療法がない場合に、不可逆的かつ進行性の肝障害を有する患者に適応となります。患者とその家族は、手術の複雑さを認識し、術後早期に起こりうる重篤な合併症と生涯にわたる免疫抑制療法に備える必要があります。

ドナー不足のため、移植手術を受ける患者の選考は特に困難です。移植患者選考委員会によって行われます。移植を受ける可能性のある患者は、病状の重症度に応じて、低リスク群、中リスク群、高リスク群に分類されます。しかしながら、手術を待つ間に病状が悪化し、高リスク群に移行する可能性があります。低リスク群（外来）の患者は、待機期間中に集中治療が必要となる高リスク群の患者よりも、治療成績がはるかに良好で、費用も低くなります。

米国では、肝移植を必要とする患者数は増加しているものの、ドナー数はわずかにしか変化していません。現在、肝移植の待機患者数は、年間の手術件数を上回っています。低リスク患者はドナー臓器の提供を受けるまで6～12ヶ月待つこともあります。劇症肝不全（FLF）の患者はわずか4日間しか待つことができません。ABO式血液型の中で希少なB(III)型とAB(IV)型の患者は、最も長い待ち時間を要します。小児では適切なドナーを見つけることが極めて困難であり、これが分割肝移植法の開発につながっています。

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肝移植の潜在的なレシピエント

欧州では、肝移植の絶対的適応が見直されています。手術の主な適応は、原発性胆汁性肝硬変（PBC）を含む肝硬変です。急性肝不全、亜急性肝不全、胆道閉鎖症の患者に対する手術が増加している一方で、肝がん患者に対する移植は減少しています。

肝硬変

末期肝硬変患者は全員、肝移植を検討すべきです。手術の最適な時期を見極めることは困難です。死期が近い患者は成功する可能性が低く、比較的正常な生活を長期間送れる患者は手術を必要としません。

手術の適応は、プロトロンビン時間（PT）が5秒以上延長していること、アルブミン値が30g/l未満に低下していること、そして腹水が治療抵抗性であることです。また、硬化療法を含む保存的治療が奏効しない食道静脈瘤からの出血も適応となります。肝移植の費用は、出血、昏睡、腹水などの合併症に対する長期の保存的治療と外科的治療の費用よりもわずかに高くなります。

これらの患者における手術は、血液凝固系の障害と門脈圧亢進症の存在により、高いリスクを伴い、多量の出血につながります。肝硬変では、特に肝臓が小さく切除が困難な場合、手術は技術的に複雑になります。どのタイプの肝硬変でも生存率はほぼ同じです。

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慢性自己免疫性肝炎

肝移植は、肝硬変の段階、およびコルチコステロイド療法による重篤な副作用（骨粗鬆症や再発性感染症など）がある場合に行われます。移植後は肝疾患が再発することはありません（第17章参照）。

肝硬変、急性肝不全、肝がんを患う9966人の患者の生存率（1993年の欧州肝移植登録のデータ）

診断	1年生存率、%	2年生存率、%	3年生存率、%
肝硬変	80	73	71
急性肝不全	60	56	54
肝臓がん	64	42	36

肝移植が必要となる可能性のある疾患

肝硬変

• 原因不明
• 自己免疫
• B型肝炎（HBV DNA陰性）
• D型肝炎
• C型肝炎
• アルコール依存症

胆汁うっ滞性肝疾患

• 原発性胆汁性肝硬変
• 胆道閉鎖症
• 原発性硬化性胆管炎
• 二次性硬化性胆管炎
• 移植片対宿主病
• 慢性肝拒絶
• 胆汁うっ滞症候群を伴う肝サルコイドーシス
• 慢性薬物反応（まれ）

一次性代謝障害

劇症肝不全

悪性腫瘍

• 肝細胞癌
• 上皮肉腫
• 肝芽腫

その他の病気

• バッド・キアリ症候群
• 短腸症候群

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慢性ウイルス性肝炎における移植

急性劇症肝炎（A型、B型、D型、E型）に対する肝移植では、ウイルス血症のレベルが非常に低いため、移植片の再感染は起こりません。しかし、慢性肝炎の場合、移植片は再感染を起こしやすいことが非常に多くあります。

B型肝炎

慢性B型肝炎患者における肝移植の結果は、ウイルスの肝外複製、特に単球における複製に起因すると考えられるため、満足のいくものではありません。1年生存率は80%ですが、2年生存率はわずか50～60%です。移植は、血清中にHBV DNAとHBe抗原が存在しない場合にのみ実施する必要があります。HBV陽性患者では、移植後は通常重篤な病状を呈し、病状は進行性です。2～3年後には肝硬変、または肝硬変と肝癌が進行します。再移植では寛解期間がさらに短く、すぐに再発と肝不全に陥ります。

移植後には、肝細胞の風船状化やすりガラス状肝細胞を伴う重度の線維性胆汁うっ滞性肝炎を発症することがあります。これは、免疫抑制を背景に細胞質中のウイルス抗原の高発現が原因である可能性があります。HBV は細胞変性作用を示す場合があります。インターフェロン (IFN) 療法で移植片の再感染を予防する試みは、ほとんど成功していません。HBV 免疫グロブリンの長期使用は、移植後に投与し、その後 1 週間毎日、その後 1 年間、場合によってはそれ以上毎月投与すると、HBV DNA 陽性患者の再発の可能性を低減します。これは非常に高価な予防法です。移植の前後にラミブジンを投与すると、再感染を予防できる場合があります。ガンシクロビルは HBV の複製を減らす可能性があります。移植された肝臓で肝細胞癌が発生する可能性があります。

D型肝炎

D型肝炎患者における肝移植後、移植肝への感染はほぼ必ず観察されます。移植肝ではHDV-RNAとHDAgが検出され、血清ではHDV-RNAが検出されます。肝炎はHBVとの重複感染または重複感染によってのみ発症します。

HDVはHBVの増殖を抑制し、HDV感染はB型肝炎の再発を減らす可能性があります。HDV感染患者の肝移植後の生存率は全体的に高く、1年生存率は76%、2年生存率は71%です。

C型肝炎

末期の C 型肝炎は肝臓移植の適応となることが多くなっており、現在、患者の 3 分の 1 がこの病状に特化した手術を受けています。

移植後、ほぼすべての患者がドナー臓器の再感染を経験します。移植前後のウイルスの遺伝子型が類似しているため、再感染源は宿主生物です。遺伝子型1bは再発頻度に影響を与える要因の一つです。この疾患は、抗HCV陽性ドナーから感染する可能性があります。現在、ドナーのHCVスクリーニングにより、この感染経路は減少しています。大量輸血にもかかわらず、HCV陽性輸血およびC型肝炎発症の確率は増加していません。

移植機能が良好な患者の1年生存率、2年生存率、3年生存率は高く、肝硬変患者ではそれぞれ94%、89%、87%です。

移植後、肝炎の組織学的徴候がない場合でも、血清中のHCV-RNAレベルが10倍に増加することが観察されます。多くの場合、このプロセスの活性は、処方されたコルチコステロイドやその他の化学療法薬の量に依存します。

拒絶反応が複数回起こった後には再感染がより一般的になります。

移植肝炎の重症度は様々です。通常は軽度で生存率も高いですが、長期追跡調査では慢性肝炎や肝硬変を発症する患者が増加していることが示されています。HCVの持続感染は、特にLBウイルス遺伝子型の場合、重度の移植片障害を引き起こす可能性があります。

インターフェロン治療の効果は一時的なものであり、移植拒絶反応の発生率を高める可能性があります。インターフェロンとリバビリンの併用療法はより効果的であると考えられており、肝組織の組織学的所見が改善し、ドナー臓器の拒絶反応の発生率が低下します。

新生児肝炎

この原因不明の病気は、黄疸、巨細胞性肝炎の発症を伴い、まれに肝不全を起こし、治癒につながる肝移植が必要となる場合もあります。

アルコール性肝疾患

西洋諸国では、こうした患者が肝臓移植を必要とする患者の大部分を占めています。

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胆汁うっ滞性肝疾患

胆道疾患の末期は、通常、肝内小胆管の損傷を伴い、肝移植の好ましい適応となります。肝細胞機能は通常長期間温存されるため、最適な手術時期を選択することが容易です。すべての患者は、肝臓全体に広がる胆汁性肝硬変の兆候を示し、しばしば胆管消失（胆管消失症候群）を併発します。

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原発性胆汁性肝硬変

肝移植後の1年生存率は75%を超えています。原発性胆汁性肝硬変および原発性肺高血圧症に対し、肝、肺、心臓の3臓器移植を施行し、7年間良好な成績を得た症例を報告します。

肝外胆管閉鎖症

この疾患は、小児の35～67%の症例で肝移植の適応となります。手術結果は良好で、生存率も高く、正常な身体的および精神的発達が見られます。

ピッツバーグの研究者によると、肝移植を受けた20人の小児のうち12人の追跡期間は1か月から56か月で、そのうち19%が再移植を必要とし、37%が様々な再建手術を必要とした。別の研究結果によると、肝移植時の平均年齢が30か月だった36人の小児のグループでは、3年生存率は75%であった。

以前に葛西手術を受けたことがあると移植が複雑化し、合併症の数も増えます。

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アラジール症候群

肝移植は重症の場合のみ行われます。心肺疾患を併発すると致命的となる可能性があるため、術前には綿密な検査が必要です。

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原発性硬化性胆管炎

敗血症や胆管手術の既往は肝移植を困難にします。しかし、移植成績は良好で、1年生存率は70%、5年生存率は57%です。胆管癌は、平均余命を著しく短縮する合併症です。最も一般的な死因は結腸癌です。

ランゲルハンス細胞組織球症は硬化性胆管炎の症例の15～39%を占め、この疾患に対する肝移植の成績は良好です。

その他の末期胆汁うっ滞性疾患

この移植は、移植片対宿主病（GVHD）により肝硬変を発症した骨髄移植レシピエントに対して実施されました。その他の稀な手術適応としては、胆汁うっ滞症候群を伴う肝サルコイドーシスや慢性薬物反応（例：クロルプロマジンの毒性）などがあります。

一次性代謝障害

移植された肝臓は、その本来の代謝活性を維持します。この点において、肝移植は、先天性代謝障害につながる肝機能障害を有する患者に対して行われます。これらの肝疾患を有する患者において、移植は良好な結果をもたらします。患者選択においては、疾患の予後と遠隔期における原発性肝腫瘍の発生確率が考慮されます。

代謝疾患における肝移植の適応：

1. 末期肝疾患または前癌状態、
2. 重大な肝外症状。

5.5 年を超える追跡期間にわたる全生存率は 85.9% です。

アルファ1アンチトリプシン欠乏症

これは肝移植の適応となる最も一般的な代謝疾患です。重度の肝障害は少数の患者に認められますが、20歳までに約15%の患者に大結節性肝硬変が発症します。肝細胞癌は合併症です。肝移植後、血漿α-1アンチトリプシン値は正常化し、肺障害も安定します。肺に重篤な変化がある場合は、肝移植と同時に肺移植を予定している場合を除き、手術は禁忌となります。

ウィルソン病

劇症肝炎の臨床症状を有する患者、ペニシラミンによる3ヶ月間の適切な治療が奏効しない重度非代償性肝硬変の若年患者、そしてペニシラミンによる治療が奏効したにもかかわらず投薬中止後に重度非代償性肝硬変が再発した患者には、肝移植を施行すべきである。肝移植後の1年生存率は約68%である。銅代謝は正常化する。

神経学的症状はさまざまな頻度で解消する

代謝障害に対する肝移植

末期肝疾患または前癌状態

• α1アンチトリプシン欠乏症
• ウィルソン病
• チロシン血症
• ガラクトース血症
• グリコーゲン貯蔵疾患
• プロトポルフィリン症
• 新生児ヘモクロマトーシス
• ベータサラセミア
• 嚢胞性線維症
• バイラー病

重大な肝外疾患

• 原発性シュウ酸尿症I型
• ホモ接合性高コレステロール血症
• クリグラー・ナジャール症候群
• 血液凝固系の一次性疾患（第VIII因子、第IX因子、プロテインC）
• 尿素合成回路の欠陥
• ミトコンドリア呼吸鎖の欠陥
• 原発性家族性アミロイドーシス

グリコーゲン貯蔵疾患

グリコーゲン症 I 型および IV 型では肝移植が成功し、患者は成人まで生存します。

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ガラクトース血症

診断が遅れた患者の中には、小児期および若年成人期に肝硬変が進行するケースが少数存在します。このような患者には肝移植が推奨されます。

プロトポルフィリン症

この病気は末期肝硬変に進行する可能性があり、肝移植の適応となります。術後も赤血球および便中のプロトポルフィリン濃度の高値は持続し、病気は治癒しません。

チロシン血症

肝移植は根治的治療法であり、肝細胞癌が進行する前の早期段階で実施する必要があります。

新生児ヘモクロマトーシス

新生児ヘモクロマトーシスは急速に致命的となる可能性があります。これは複数の疾患の症状の一つであり、移植の結果は様々です。

ベータサラセミア

鉄過剰症による末期臓器不全のホモ接合性ベータサラセミアの成人患者に対して、心臓と肝臓の同時移植が行われたとの報告がある。

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嚢胞性線維症

肝疾患が優勢な場合は肝移植が適応となります。合併症として、緑膿菌属やアスペルギルス属による感染症などが挙げられます。移植後は肺機能の改善が期待できます。

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バイラー病

この家族性疾患は肝内胆汁うっ滞を特徴とし、肝硬変または心不全による死に至ります。肝硬変時に肝移植を行うことで、低下した血清アポリポタンパク質A1濃度は正常化します。

シュウ酸尿症

ペルオキシソーム酵素であるアラニングリコシルアミノトランスフェラーゼの欠損によって引き起こされる原発性シュウ酸尿症I型は、肝腎同時移植によって治癒します。心機能は回復しますが、腎障害が進行する前に肝移植が必要となる場合もあります。

ホモ接合性高コレステロール血症

肝移植により血清脂質値は80%減少します。心臓移植または冠動脈バイパス移植も通常は必要となります。

クリグラー・ナジャール症候群

血清ビリルビン値が非常に高く、光線療法で制御できない場合は、神経学的合併症を予防するために肝移植が適応となります。

血液凝固系の主要疾患

肝移植は、B型またはC型ウイルス性肝炎に起因する肝硬変の末期に行われます。その結果、血中の第VIII因子および第IX因子の正常レベルが維持され、血友病Aが治癒します。また、プロテインC欠乏症も改善されます。

尿素回路酵素欠損症

移植はオルニチンカルバモイルトランスフェラーゼ欠損症の症例に対して行われました。尿素合成酵素は主に肝臓に局在しているためです。尿素合成サイクルの破綻に関連する一部の疾患では、通常の生活の質が維持されるため、肝移植の必要性を判断することは容易ではありません。

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ミトコンドリア呼吸鎖の欠陥

これらの欠陥は、食後低血糖と高乳酸血症を特徴とする新生児肝疾患の原因となります。これらの子どもたちは肝移植によって治癒しました。

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原発性家族性アミロイドーシス

肝移植は、治癒が困難な多発性神経障害の症例に行われます。手術後の神経症状の改善度合いは様々です。

劇症肝不全

肝移植の適応症としては、劇症ウイルス性肝炎、ウィルソン病、妊娠性急性脂肪肝、薬物過剰摂取（例：パラセタモール）、薬物誘発性肝炎（例：イソニアジド、リファンピシン）などがあります。

悪性腫瘍

悪性肝腫瘍患者における移植成績は、術前に肝外転移を慎重に除外したにもかかわらず不良です。癌患者における手術死亡率は低いものの、長期生存率は最も低くなります。癌腫症が一般的な死因です。腫瘍は60%の症例で再発しますが、これは拒絶反応を防ぐための免疫抑制剤の使用が原因と考えられます。

周術期生存率は76%ですが、1年生存率はわずか50%、2年生存率は31%です。肝移植を受けた腫瘍の種類に関わらず、5年生存率は20.4%です。このような結果は、移植を正当化するものです。

肝細胞癌

腫瘍の大きさは5cmを超えてはならない。多発性病変の場合、3cm以下の腫瘍が最大3個存在する場合に移植が行われる。移植時には、腹腔鏡検査が病期を特定する上で重要な役割を果たしている[118]。腫瘍による微小な血管侵襲が認められるだけでも、再発頻度と死亡率は上昇する。術前化学療法または化学塞栓療法は再発を遅らせる可能性がある。

2年生存率は50%であるのに対し、悪性腫瘍以外の疾患では83%です。このことから、悪性腫瘍患者におけるドナー肝移植の正当性について疑問が生じます。

代償性肝硬変の患者に小さな腫瘍が偶然発見された場合、切除よりも移植の方が良い場合があります。

線維層癌

腫瘍は肝臓に限局しており、肝硬変は認められません。これらの患者は、悪性肝腫瘍患者の中で、移植に最も適した「候補者」です。

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上皮肉腫

この腫瘍は、肝実質の変化がない状態で発生する、肝両葉の多発性局所病変として現れます。病変の経過は予測不可能で、再発率は50%です。転移の存在は手術の禁忌ではなく、生存率とも相関しません。肝移植は成功する可能性があります。

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肝芽腫

移植の結果、患者の50%は24～70ヶ月間生存します。予後不良の兆候としては、顕微鏡的血管浸潤と肝外転移を伴う上皮性退形成が挙げられます。

肝脂肪腫

二次性腫瘍病巣が存在する場合でも、緩和的介入として移植が行われることがあります。

腹部の右上腹部の悪性腫瘍に対する複雑な腹部臓器の移植

肝臓、十二指腸、膵臓、胃、小腸など、胎児の前腸由来の臓器のほとんどが摘出されます。強力な免疫抑制剤を使用することで、ドナーのリンパ網様細胞はGVHDの臨床徴候を引き起こすことなく循環し、レシピエントと自己結合することで拒絶反応を予防します。患者は通常、腫瘍の再発により死亡するため、複雑な臓器移植は正当化されにくいと考えられます。

胆管癌

この病気の移植の結果は、腫瘍が再発することが多く、平均余命が 1 年にも満たないため、満足できるものではありません。

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バッド・キアリ症候群

肝移植が成功した症例があるにもかかわらず、特に骨髄増殖性疾患の結果として発症するバッド・キアリ症候群では、血栓症の再発率が高くなっています。

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短腸症候群

二次性肝不全を伴う短腸症候群の患者に対しては、小腸と肝臓の複合移植が行われます。

肝移植は、肝硬変を伴う嚢胞性線維症や成人のニーマン・ピック病にも適応されます。