乾癬患者における内皮機能障害とスタチン製剤

乾癬は、現代皮膚科学における最も重要な医学的・社会的問題の一つです。この疾患の重要性は、罹患率の高さ（2～3%）、全身症状、従来の治療法への抵抗性、そして患者の生活の質の著しい低下にあります。

乾癬は、多因子性の慢性再発性皮膚疾患であり、表皮細胞の過剰増殖と分化障害、真皮における炎症反応を特徴とします。本疾患は、関節損傷の頻度が高く、病態過程において他の臓器（心臓、血管、眼、腸、腎臓）が関与する可能性があることが特徴です。本疾患は、他の皮膚疾患の中での乾癬の割合が高いだけでなく、罹患率の増加、重症化の頻度の増加、若年層の罹患、患者の早期障害などからも、綿密な注意が必要です。

乾癬は現在、免疫介在性の炎症性皮膚疾患と考えられています。発症の免疫学的メカニズムはTh-1型であり、細胞応答はインターフェロン（IFN）γ、腫瘍壊死因子（TNF）αの発現、インターロイキン（IL）1、2、6、8、17などの産生を伴います。

乾癬を含む様々な免疫介在性疾患の患者は、心血管疾患（CVD）、肥満、糖尿病、リンパ腫、多発性硬化症といった「全身性」合併症を発症するリスクが高くなります。65歳以上の乾癬患者の約半数は、2～3種類の合併症を抱えています。乾癬患者は、一般集団（患者の約39%）よりも多くの心血管疾患を併発しており、その中には動脈性高血圧（1.5倍）、虚血性心疾患などがあります。若年乾癬患者の14%では、様々なリズム障害、軽度の心奇形（僧帽弁逸脱、心房中隔欠損）、動脈性高血圧といった心血管疾患が併発しています。

CVDの有病率に関する大規模な研究には、乾癬患者13万例の病歴が含まれていました。重症乾癬患者では、高血圧が20%（対照群では11.9%）、糖尿病が7.1%（対照群では3.3%）、肥満が20.7%（対照群では13.2%）、高脂血症が6%（対照群では3.3%）認められました。乾癬患者では、喫煙者の割合が高く、30.1%（対照群では21.3%）でした。軽症の皮膚疾患では、対照群との差はそれほど顕著ではありませんでしたが、統計的有意性は維持されていました。インフリキシマブを用いたEXPRESS-II試験における乾癬患者の解析でも同様のデータが得られました。糖尿病の発生率は9.9%、動脈性高血圧は21.1%、高脂血症は18.4%であり、一般人口の指標を大幅に上回っています。乾癬における動脈圧上昇のメカニズムはいくつか特定されています。第一に、強力な血管収縮因子であるエンドセリン-1の角化細胞による産生増加が指摘されています。第二に、乾癬におけるフリーラジカル酸化レベルの上昇は、内皮機能とNOのバイオアベイラビリティを低下させます。

ヨーロッパの科学者たちは、回顧的データに基づき、乾癬は心筋梗塞の独立した危険因子であると主張しています。さらに、心筋梗塞のリスクが最も高いのは、重度の乾癬症状を呈する若年患者です。乾癬を患う若年患者では、CVDによる死亡リスクが50%増加することが報告されています。このような患者の平均余命は、健康な人よりも男性で3.5年、女性で4.4年短くなります。

乾癬は、ホルター心電図検査による日中および夜間の心拍数の増加、上室性不整脈を伴います。重症の乾癬では、過凝固状態が発現します。

血小板は活性化した内皮細胞に付着し、多くの炎症誘発性サイトカインを分泌し、乾癬におけるアテローム性動脈硬化性プラークの早期形成の基礎を形成します。

併存疾患の発症は、関連疾患の共通の病因に基づいている可能性が高く、経済的要因や医療へのアクセスなどには左右されないと考えられています。炎症は、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスなど、多くの慢性炎症性全身性疾患の病因、そして動脈硬化の発症において重要な役割を果たしています。現代の乾癬学説では、慢性炎症が重要な病因的役割を担っており、免疫病理学的病因「要素」（炎症の免疫病理学的性質）とともに、代謝および血管障害を引き起こします。

臨床研究によると、乾癬自体はアテローム性動脈硬化症の危険因子となる可能性があり、これは慢性全身性炎症が疾患の発症に果たす役割に関するよく知られた考えと一致しています。臨床研究と実験研究では、アテローム性動脈硬化症と乾癬の発症において主に重要な役割を果たしているのは、同じサイトカイン（IL-1、-6、TNFαなど）であることが示されています。乾癬とアテローム性動脈硬化症の関連の理由は依然として科学的な議論の対象となっていますが、これらの病態では、反応性フリーラジカル、酸化低密度リポタンパク質（LDL）、高静水圧、高血糖などによる全身性非特異的炎症の活性化と内皮損傷が発生する可能性があります。内皮機能不全は、多くの疾患の発症の普遍的なメカニズムの1つであり、血管症、アテローム性動脈硬化症などの進行を加速させます。

乾癬における血管内皮の機能状態に関する情報は文献にほとんどありません。乾癬の男性患者では、フォン・ヴィレブランド因子であるエンドセリンIの活性の増加が、特に広範囲のプロセスで、またメタボリックシンドロームとの併用で認められました。乾癬および高血圧の患者における内皮機能不全は、おそらくL-アルギニンの酸化代謝活性の侵害によるものであり、NOのバイオアベイラビリティの低下とその不活性化レベルの上昇、酸化ストレス状態、および抗酸化状態の侵害によって現れます。乾癬患者では、超音波検査によると、内皮機能が損なわれ、内膜中膜層が健常者と比較して肥厚しているため、乾癬を無症状のアテローム性動脈硬化症の独立した要因と見なすことができます。

内皮損傷は、ホモシステイン、LDL、インスリン抵抗性の上昇など、様々な要因によって引き起こされる可能性があり、これらのレベルは内皮機能不全と相関しています。研究から蓄積された臨床データと統計データは、乾癬における脂質代謝障害がアテローム性動脈硬化過程の特徴であるという事実を裏付けています。重度の乾癬を合併するIIb型脂質異常症は、乾癬患者の72.3%で検出され、CVDは患者の60%で検出されました。動脈性高血圧を伴う乾癬の男性患者では、アテローム性動脈硬化性血清プロファイルが観察されました。繰り返される内皮損傷（動脈性高血圧における血管壁への機械的圧力など）と血漿リポタンパク質の局所的流入の増加が、アテローム硬化の主なメカニズムです。

我々は、血清中の内皮を損傷するいくつかの因子と、内皮が血管の成長を調節する物質の含有量の研究に基づいて、一般的な乾癬患者における内皮機能障害の存在を示した。 内皮機能障害の特定を目的とした多くの生化学マーカーの1つは、C反応性タンパク質（CRP）である。 乾癬患者では、血中の血管内皮成長因子（VEGF）含有量の有意な増加が認められた。 患者の83.9％で、VEGFレベルは200 pg / mlを超えました（対照群と比較して3倍以上）。 この指標の変化の程度は、皮膚病の段階と有病率、付随する（心血管）病理の存在、脂質代謝障害に依存していました。 一般的な乾癬患者では、CRP含有量の有意な増加が認められました。 CRPレベルとPASI指数の間には直接的な相関関係が見られました。血清の脂質スペクトルパラメータの調査により、患者の68%に脂質代謝障害が認められ、45歳未満および45歳以上の患者におけるTC、LDL-C、VLDL-C、TGは健常者と比較して信頼性の高い差があることが判明しました（p < 0.05）。高コレステロール血症は、45歳未満の患者の30.8%と45歳以上の患者の75.0%に認められました。患者の68%においてLDL-C値が正常範囲を超えており、ほとんどの被験者において高トリグリセリド血症が認められました。HDL-C含有量は、症例の56%において健常者よりも低く、45歳以上の患者でより多く認められました。

乾癬患者の治療法の選択は、通常、病気の重症度によって決定されます。いくつかの推定によると、局所療法は患者の60～75%に有効ですが、広範囲に及ぶ乾癬の場合は、光線療法、全身療法、または両者の併用療法を追加する必要があります。乾癬を治療するすべての全身療法は、使用する薬剤の臨床的に重要な副作用が多岐にわたるため、短期間での治療を想定しています。全身療法では、病気の経過を長期間にわたって制御することはできません。重症の乾癬患者は、治療効果の低さに失望することがよくあります。乾癬の全身療法（細胞増殖抑制剤）は血管内皮の状態に影響を及ぼし、心血管系合併症の発症リスクを高めることに注意する必要があります。したがって、メトトレキサートによる治療は、肝毒性作用とともに、心血管疾患発症リスクのマーカーの一つであるホモシステイン値の大幅な上昇を伴います。脂質代謝の悪化も、アシトレチン療法の特徴です。シクロスポリンは腎毒性作用を有し、高トリグリセリド血症および高コレステロール血症という形で代謝障害を引き起こします。近年、様々な慢性炎症性疾患におけるHMG-CoA還元酵素阻害剤（スタチン）の使用がますます注目されています。関節リウマチ患者においては、スタチン（シンバスタチン、アトルバスタチン）の使用、疾患活動性、および炎症マーカー（CRP、IL-6など）のレベルとの間に好ましい関連性が認められました。脂質低下薬であるスタチンには、脂質以外の多面的作用もいくつかあり、慢性炎症性皮膚疾患（限局性強皮症、慢性エリテマトーデス）の患者にも使用できるという意見があります。スタチンの臓器保護作用（内皮機能の改善、炎症マーカー値の減少、組織破壊）は、血中TC濃度の減少よりもはるかに速く発現します。慢性炎症性皮膚疾患患者において、スタチンの作用機序の最も重要なものの一つは、その免疫調節作用です。スタチンは、白血球表面における様々な分子の発現と作用を低下させる能力を有し、好中球の内皮透過性遊走および走化性、TNFα、INFγなどの炎症性サイトカインの分泌を阻害します。

2007年には、乾癬患者を対象としたシンバスタチンの最初の研究結果が発表されました。7名の患者に8週間のシンバスタチン療法を実施した結果、PASI指数が47.3%低下し、DLQJスケールによる生活の質も改善しました。広範囲乾癬と動脈性高血圧を併発する48名の患者にアトルバスタチンを標準治療と併用投与したところ、治療開始1ヶ月目までにTC、TG、LDL含有量とPASI指数が有意に低下しました。治療開始6ヶ月目には、臨床効果のさらなる向上が認められました。

ロスバスタチンは最新世代のスタチンであり、HMG-CoA還元酵素の完全合成阻害剤です。この薬剤はすべてのスタチンの中で最も長い半減期を有し、シトクロムP450系による代謝が最小限に抑えられる唯一のスタチンであるため、多くの薬剤との相互作用の可能性は低いです。ロスバスタチンのこの特性により、患者への複合療法の一部としての投与が容易になります。ロスバスタチン分子は他のほとんどのスタチン分子よりも親水性が高く、肝細胞膜への選択性が高く、他のスタチンよりもLDL-C合成に対する阻害効果が顕著です。ロスバスタチンの主な特徴の一つは、初期用量（1日10mg）で既に脂質低下効果を示し、最大用量まで増加するにつれてその効果は増大することです。また、この薬剤は心血管リスクの独立マーカーであるHDL-C値を確実に上昇させることが実証されており、この点においてアトルバスタチンよりも優れています。ロスバスタチンの強力な抗炎症作用は、他のスタチンが肝臓でのみ「作用」するのに対し、ロスバスタチンは極めて高濃度で全身循環に入ることができることから説明できます。

47～65歳の乾癬患者24名を対象としたロスバスタチン（10mg）の併用療法において、脂質低下作用だけでなく、4週目末までに抗炎症作用も認められました。ロスバスタチン療法中、治療前と比較して、VEGF（36.2%）、CRP（54.4%）、TC（25.3%）、TG（32.6%）、LDL-C（36.4%）の確実な減少が認められました。PASI指数も確実な減少が認められました（19.3±2.3ポイントから11.4±1.1ポイントへ）。

ロスバスタチンを服用している間は、副作用や肝臓トランスアミナーゼ、ビリルビン、血糖値の変化は検出されなかったことに留意する必要があります。

このように、ロスバスタチン療法は、動脈硬化性脂質分画および炎症因子の減少だけでなく、血管内皮増殖因子レベルの低下ももたらした。CRPとVEGFの間に相関関係がないことは、VEGFの減少が薬剤の直接的な効果であり、血中脂質および炎症因子への影響を介した効果ではないことを示唆している。スタチンの効果は多面的であることが現在証明されている。脂質スペクトル、腫瘍増殖へのプラスの効果、このプロセスの発達阻害、そして好ましい多面的効果（内皮機能の改善、一酸化窒素の生体活性の増加、そしておそらく血管新生阻害による乾癬およびアテローム性動脈硬化性プラークの安定化など）がある。スタチンの上記の効果、使用の安全性、経口投与の可能性、そして比較的低コストであることを考えると、乾癬におけるスタチンの使用は適切であると思われる。

EI Sarian. 乾癬患者における内皮機能障害とスタチン // 国際医学ジャーナル - 第3号 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]