腫瘍性ウイルス: 腫瘍ウイルスにはどのような種類がありますか?

発癌性ウイルスとは、持続感染によりヒトの悪性腫瘍のリスクを高めるウイルスです。現在の推定によると、世界中の癌症例の約12%は感染症に関連しており、その大部分はウイルスによるものです。最も重要な原因は、ヒトパピローマウイルス、B型肝炎ウイルスおよびC型肝炎ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス1型、ヒトT細胞白血病ウイルス1型、およびメルケル細胞ポリオーマウイルスです。これらのデータは、国際がん研究機関（IARC）および主要な癌関連組織によって定期的に確認されています。[1]

ウイルス誘発性発癌のメカニズムは多様です。細胞周期制御とアポトーシスを直接阻害するタンパク質をコードするウイルスもあれば、ゲノムに組み込まれて染色体不安定性を引き起こすウイルス、慢性炎症と再生を誘導し、悪性形質転換の基盤を形成するウイルスもあります。免疫不全の間接的な役割も重要です。ヒト免疫不全ウイルス1型における抗腫瘍免疫監視の低下は、他のウイルスに関連する腫瘍のリスクを高めます。[2]

オンコウイルスの影響は根本的に修正可能です。ヒトパピローマウイルスやB型肝炎ウイルスのワクチン接種といった効果的な一次予防策に加え、慢性ウイルス性肝炎のスクリーニングと治療による二次予防策も利用可能であり、肝細胞癌のリスクを低減します。多くの状況において、ワクチン接種による集団への有益性は実証されており、浸潤癌の発生率低下もその一つです。[3]

表：オンコウイルスに関する重要な事実

パラメータ	簡単に言うと
感染症に関連する癌の割合	全世界の症例の約12％
主なウイルス因子	ヒトパピローマウイルス、B型肝炎ウイルスおよびC型肝炎ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス1型、ヒトT細胞白血病ウイルス1型、メルケル細胞ポリオーマウイルス
メカニズム	遺伝物質、腫瘍タンパク質、慢性炎症、免疫不全の統合
防止	ワクチン接種、スクリーニング、抗ウイルス療法
証拠	国際がん研究機関の分類、大規模疫学研究
[4]

疫学

感染関連がんの世界的割合は地域によって異なり、低所得国および中所得国で高くなっています。最も重要な要因は、ヒトパピローマウイルスに関連する子宮頸がん、肛門がん、および口腔咽頭がん、B型肝炎ウイルスおよびC型肝炎ウイルスに関連する肝細胞がん、エプスタイン・バーウイルスに関連する腫瘍、およびヘルペスウイルス関連カポジ肉腫です。世界規模の推計値とインタラクティブマップは、国際がん研究機関（IARC）がんオブザーバトリーから入手できます。[5]

ヒトパピローマウイルスワクチン接種は子宮頸がんの流行に変化をもたらしています。長年にわたるプログラムを実施している国では、思春期にワクチン接種を受けた世代を含め、前がん病変と浸潤がんの発症率が大幅に減少しています。男性におけるウイルス関連腫瘍のリスク低下も観察されています。[6]

新生児に対するB型肝炎ウイルスの集団予防接種は、小児および若年成人における肝細胞癌の発生率の低下につながり、これは長期にわたる国家プログラムによって確実に実証されています。出生時ワクチン接種と出生前スクリーニングの普及率向上は、世界保健機関（WHO）の2030年目標達成に貢献するでしょう。[7]

表：感染関連癌の主な原因

エージェント	最も関連のある腫瘍
ヒトパピローマウイルス	子宮頸がん、肛門がん、中咽頭がん、外陰部がん、膣がん、陰茎がん
B型肝炎ウイルス	肝細胞癌
C型肝炎ウイルス	肝細胞癌
エプスタイン・バーウイルス	鼻咽頭癌、リンパ腫、一部の胃癌
カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス	カポジ肉腫、原発性滲出液リンパ腫
ヒト免疫不全ウイルス1型	免疫不全による腫瘍リスクの間接的な増加
ヒトT細胞白血病ウイルス1型	成人T細胞白血病
メルケル細胞ポリオーマウイルス	メルケル細胞癌
[8]

確認されたオンコウイルスとその標的のリスト

国際がん研究機関（IARC）は、ヒトパピローマウイルス、B型肝炎ウイルスおよびC型肝炎ウイルス、ヒトT細胞白血病ウイルス1型、エプスタイン・バーウイルス、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス1型、およびメルケル細胞ポリオーマウイルスの高リスク型をヒト発がん物質に分類しています。それぞれの物質について、典型的な腫瘍のスペクトルと特徴的な発がん経路が確立されています。[9]

表：オンコウイルス、主なメカニズム、および関連する腫瘍

ウイルス	主なメカニズム	よく合併する腫瘍
高リスクヒトパピローマウイルス型	ウイルスタンパク質E6とE7はp53タンパク質と網膜芽細胞腫タンパク質の機能を破壊し、エピジェネティックな再構成を引き起こす。	子宮頸がん、肛門がん、中咽頭がん
B型肝炎ウイルス	ウイルスDNAの統合、HBxタンパク質、慢性炎症および酸化ストレス	肝細胞癌
C型肝炎ウイルス	慢性炎症、代謝障害、エピジェネティック効果	肝細胞癌
エプスタイン・バーウイルス	潜伏プログラム、EBNAおよびLMPタンパク質、免疫回避	鼻咽頭癌、リンパ腫、一部の胃癌
カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス	腫瘍タンパク質LANAなど、血管新生	カポジ肉腫、原発性滲出液リンパ腫
ヒト免疫不全ウイルス1型	免疫不全は、他のウイルスの発癌を促進する間接的なメカニズムである	カポジリンパ腫、子宮頸がん
ヒトT細胞白血病ウイルス1型	TaxとHBZタンパク質、T細胞変換	成人T細胞白血病
メルケル細胞ポリオーマウイルス	T抗原の切断とサイクル制御の遮断による統合	メルケル細胞癌
[10]

病原体の構造とライフサイクル：それが腫瘍形成に重要な理由

オンコウイルスの構造とライフサイクルは、細胞に影響を与えるための「ツール」を決定します。ヒトパピローマウイルス（HPV）はエンベロープを持たず、環状DNAを持ち、分化中の上皮細胞で複製し、E6およびE7タンパク質を利用して細胞分裂とアポトーシスの制御を回避します。B型肝炎ウイルス（HBV）はエンベロープを持ち、部分的に二本鎖DNAを持ち、核内で共有結合によって閉じたミニ染色体を形成し、細胞ゲノムに組み込まれることでゲノム不安定性を高めます。[11]

C型肝炎ウイルスは、陽性RNAを持つエンベロープウイルスです。遺伝物質は組み込まれていませんが、持続的な複製と肝臓の炎症により、線維症、肝硬変、そして発癌を引き起こします。エプスタイン・バーウイルスは、記憶B細胞に持続感染し、潜伏プログラムを切り替え、シグナル伝達経路と免疫認識を変化させるタンパク質と低分子RNAをコードするヘルペスウイルスです。メルケル細胞ポリオーマウイルスは、T抗原の特徴的な変異により短縮したT抗原を腫瘍細胞のゲノムに組み込み、腫瘍形成活性を安定化させます。[12]

表：個々のオンコウイルスの構造とライフサイクルの主要な段階

ウイルス	ゲノム	発がんに重要な重要なステップ
ヒトパピローマウイルス	デオキシリボ核酸、環状	子宮頸部および口腔咽頭細胞におけるE6およびE7の発現
B型肝炎ウイルス	デオキシリボ核酸、部分的に二本鎖	ミニ染色体の形成、ゲノムへの組み込み
C型肝炎ウイルス	リボ核酸、正極性	長期複製と肝臓の炎症
エプスタイン・バーウイルス	デオキシリボ核酸、ヘルペスウイルス	潜在プログラム、EBNAタンパク質、LMP
メルケル細胞ポリオーマウイルス	デオキシリボ核酸、環状	T抗原の統合、切断
[13]

病因と分子メカニズム

オンコタンパク質E6とE7はヒトパピローマウイルスにとって非常に重要である。前者はp53タンパク質の機能を阻害し、後者は網膜芽細胞腫タンパク質の経路を阻害して細胞周期の制御を除去し、ゲノム不安定性を増加させる。さらに、エピジェネティックシフトと上皮分化のリモデリングも加わる。[14]

B型肝炎ウイルスの場合、ウイルスDNAの組み込み、HBxタンパク質の発現、そして慢性炎症の組み合わせが、突然変異誘発、酸化ストレス、そして肝細胞増殖を促進します。C型肝炎ウイルスは、組み込みがない場合、長期的な炎症、小胞体ストレス、ミトコンドリア機能不全、そしてエピジェネティックな再編成を引き起こし、発癌にもつながります。[15]

エプスタイン・バーウイルス（EBV）は潜伏プログラムを通じてB細胞の形質転換を促進し、主要なタンパク質であるEBNAとLMPが増殖促進経路を活性化し、アポトーシスを抑制し、腫瘍細胞を免疫監視から隠蔽します。メルケル細胞ポリオーマウイルス（MCPV）は、T抗原の腫瘍特異的な変化を通じて分裂制御ブロックを安定化し、DNA損傷の蓄積を促進します。[16]

表. ウイルス発癌の分子「標的」の例

ターゲット	ウイルス	結果
p53タンパク質	ヒトパピローマウイルスE6	アポトーシスの回避とDNA損傷の制御
網膜芽細胞腫タンパク質	ヒトパピローマウイルスE7	複製と分裂を解き放つ
DNA統合	B型肝炎ウイルス	染色体不安定性とがん遺伝子活性化
潜在タンパク質EBNA、LMP	エプスタイン・バーウイルス	増殖と免疫回避
T抗原	メルケル細胞ポリオーマウイルス	サイクル制御と修復の喪失
[17]

症状と臨床形態の範囲

ウイルス関連腫瘍には「普遍的な」特異的な症状はなく、臨床症状は発生部位と進行期によって異なります。子宮頸がんでは、典型的には接触性出血と後期の骨盤痛がみられますが、中咽頭がんでは、典型的には持続的な咽頭痛、嚥下困難、頸部リンパ節腫大がみられます。肝細胞がんは、体重減少、筋力低下、右上腹部の痛み、肝硬変の兆候を特徴とします。[18]

エプスタイン・バーウイルス関連腫瘍では、鼻咽頭癌では片側性の鼻づまり、出血、頸部リンパ節腫大が警戒すべき症状です。リンパ腫では、発熱、寝汗、体重減少がよく見られます。カポジ肉腫は典型的には皮膚および粘膜の血管腫性黄斑結節性病変を呈しますが、一部の患者では肺や消化管への病変も認められます。[19]

表. ウイルス関連腫瘍の一般的な臨床シナリオ

ローカリゼーション	あなたが最もよく心配することは何ですか?
頸部	スクリーニングで異常出血、異形成が判明
口腔咽頭	喉の痛み、喉のしこり、頸部リンパ節腫脹
肝臓	右季肋部の痛み、体重減少、肝硬変の代償不全
皮膚、粘膜	カポジ肉腫の血管腫性要素
リンパ組織	発熱、寝汗、リンパ節腫脹
[20]

合併症と結果

主な問題は、診断の遅れと慢性感染による基礎疾患の蓄積です。肝炎ウイルスの場合、ウイルス学的治癒後も肝細胞癌のリスクは低下するものの、依然として存在します。免疫不全状態では、攻撃型肝炎のリスクが高まり、経過はより重篤になります。[21]

人口規模で見ると、感染予防と慢性感染の制御は、がんによる死亡率の低下につながります。ワクチン接種プログラムにおける浸潤性子宮頸がんの発生率の低下や、B型肝炎の集団ワクチン接種導入に伴う小児肝細胞がんの発生率の低下など、実証的な事例が挙げられます。[22]

表. 有害転帰の危険因子

要素	なぜ危険なのでしょうか?
慢性炎症と線維症	増殖と突然変異誘発をサポート
免疫不全	抗腫瘍免疫監視を低下させる
遅い診断	根治的治療の可能性を悪化させる
ワクチン接種不足	一次予防の強力な層を取り除く
寄与要因	喫煙、アルコール乱用、肥満
[23]

診断

診断には2つの段階があります。第一段階は慢性感染そのものの検出です。B型肝炎ウイルスおよびC型肝炎ウイルスの血清学的マーカーと核酸、子宮頸部スクリーニング検査におけるヒトパピローマウイルスのDNA、頭頸部腫瘍におけるエプスタイン・バーウイルスのウイルスマーカーなどが用いられます。第二段階は、罹患臓器の腫瘍学的診断です。可視化、内視鏡検査、組織学的検査および分子プロファイリングによる生検などが行われます。[24]

肝臓病学においては、高リスク患者における定期的な肝臓超音波検査、α-フェトプロテインマーカー、造影磁気共鳴画像法（MRI）またはCT検査による病変の確認が重要です。子宮頸がん検診では、ヒトパピローマウイルスのハイスループット検査が世界標準であり、陽性の場合はコルポスコピーと生検を実施します。[25]

表: 何に注意すべきか、いつ注意すべきか

状況	基本テスト	次のステップ
慢性B型肝炎の疑い	B型肝炎ウイルス表面抗原とDNA	肝エラストグラフィー、腫瘍学的サーベイランス
慢性C型肝炎の疑い	C型肝炎ウイルスの抗体とRNA	線維化評価、直接抗ウイルス薬
子宮頸がん検診	高発癌性ヒトパピローマウイルス検査	結果が陽性の場合、膣鏡検査と生検
鼻咽頭癌	リスク群の血漿中のエプスタイン・バーウイルスウイルスDNA	内視鏡検査と生検
カポジ肉腫	皮膚生検と免疫組織化学	内臓損傷の段階
[26]

鑑別診断

ウイルス関連腫瘍は、同様の発生部位にある非感染性腫瘍や他の疾患と鑑別する必要がある。例えば、ヒトパピローマウイルスに関連する中咽頭癌は、生物学的特徴および予後において、タバコやアルコール誘発性腫瘍とは異なる。エプスタイン・バーウイルスに関連する鼻咽頭癌は、炎症性疾患やリンパ腫との鑑別が必要である。カポジ肉腫は、血管腫瘍や血管炎との鑑別が必要である。正確な診断は、生検と分子マーカーに大きく依存する。[27]

表：区別する際に頼るべきもの

診断フォーク	何が役立ちますか?
中咽頭がんはウイルス性ですか？	p16、ヒトパピローマウイルスDNAの免疫組織化学
鼻咽頭癌と炎症	血漿中のエプスタイン・バーウイルスのウイルスDNA、生検
カポジ肉腫と血管腫	カポジ肉腫に関連するヘルペスウイルスの免疫組織化学による生検
肝炎における肝細胞癌	磁気共鳴画像法またはコンピュータ断層撮影における造影増強の特徴的なパターン
移植におけるリンパ腫	エプスタイン・バーウイルスのウイルスDNA、B細胞プロファイル、免疫抑制療法
[28]

処理

がん予防としての感染制御

慢性ウイルス性肝炎の治療は肝細胞癌のリスクを低減します。C型肝炎を直接抗ウイルス薬で治癒させると、肝癌のリスクは大幅に低下しますが、進行した線維化や肝硬変の患者ではリスクが消失することはありません。B型肝炎に対するヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体を用いた抗ウイルス療法はリスクを低減しますが、個々の薬剤の有効性の比較は依然として研究対象となっています。[29]

ヒトパピローマウイルスに関連する腫瘍

子宮頸がんおよび中咽頭がんには、手術、放射線療法、薬物療法といった標準的な腫瘍学プロトコルが用いられています。ヒトパピローマウイルスワクチン接種の予防効果は一般集団において既に実証されており、前がん病変および浸潤がんの減少、そして男性におけるリスクの低減が認められています。治療ワクチンやE6およびE7がんタンパク質を標的とした研究が進められています。[30]

エプスタイン・バーウイルスに関連する腫瘍

移植後リンパ増殖性疾患の場合、重要なステップとしては、免疫抑制の軽減、CD20に対するモノクローナル抗体の投与、そして可能であればエプスタイン・バーウイルスに対する特異的T細胞の注入などが挙げられます。鼻咽頭癌の場合、放射線療法と全身療法が用いられ、免疫チェックポイント療法の研究が進められています。[31]

カポジ肉腫とこの腫瘍に関連するヘルペスウイルス

ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）の患者では、抗レトロウイルス療法の開始が標準的な治療法です。進行例では、全身化学療法に加え、場合によっては免疫療法も追加されます。その他のタイプのカポジ肉腫では、局所療法、放射線療法、全身療法が適応に応じて用いられます。[32]

メルケル細胞癌とメルケル細胞ポリオーマウイルス

免疫チェックポイント阻害剤は、最新のレビューや臨床ガイドラインに記載されているように、持続的な反応と生存率の改善を示している。手術と放射線療法は、依然として多角的治療の重要な要素である。[33]

表：ウイルス関連腫瘍の治療結果

状況	まず何をすべきか	コメント
慢性C型肝炎ウイルス	直接的な抗ウイルス薬	肝臓がんのリスクは減少するが、がん監視は継続される
慢性B型肝炎ウイルス	ヌクレオシドまたはヌクレオチド類似体	肝臓がんリスクは減少、薬剤比較はまちまち
移植後リンパ増殖性疾患	免疫抑制剤とリツキシマブの減少	利用可能な場合の特異的T細胞
カポジ肉腫	抗レトロウイルス療法、必要に応じて化学療法	ヒト免疫不全ウイルス1型の患者は、抗レトロウイルス療法のみで症状が改善することがよくあります。
メルケル細胞癌	チェックポイント阻害剤	かなりの割合の患者で長期的な反応がみられる
[34]

防止

抗がん効果が実証されているワクチンは、ヒトパピローマウイルスとB型肝炎の2種類です。ヒトパピローマウイルスについては、世界保健機関（WHO）の勧告に基づき、2030年までに「90-790」目標の達成が推奨されています。具体的には、女児へのワクチン接種、年2回の女性に対するハイスループットスクリーニングの実施、そして発見された病変の治療が挙げられます。B型肝炎については、適切な時期の「マタニティ」ワクチン接種と、小児への高い接種率の確保が不可欠です。[35]

慢性感染症のスクリーニングと治療もがん予防の一環です。C型肝炎の検査と治療、B型肝炎のモニタリング、母子感染の予防は、将来の肝臓がんの発生率を低減するための直接的な手段です。[36]

表: 効果が実証されている予防介入

介入	がん予防のエビデンスレベル
ヒトパピローマウイルスワクチン接種	前癌病変および浸潤癌の減少
B型肝炎ウイルスワクチン接種	肝細胞癌のリスクを軽減する
C型肝炎ウイルスの治療	肝細胞癌のリスクを軽減する
ヒトパピローマウイルス検査による子宮頸がん検診	子宮頸がんによる死亡率の低減
B型肝炎ウイルスの母子感染予防	慢性感染症と将来の肝臓がんの減少
[37]

予報

ウイルス関連腫瘍の予後は、病期、生物学的特徴、そして治療への反応によって決定されます。ヒトパピローマウイルスによって引き起こされる腫瘍の中には、非感染性腫瘍と比較して放射線療法や薬物療法に対する感受性が高いものもありますが、早期発見の必要性がなくなるわけではありません。肝臓においては、線維化の程度とウイルス複製の抑制が非常に重要です。[38]

人口レベルでは、戦略的なワクチン接種とスクリーニングの目標を達成することで、病気の発生率を劇的に減らすことができます。これは、さまざまな国でのプログラムによるモデル化と初期の実際の結果によって裏付けられています。[39]

表: 結果に最も影響を与えるものは何ですか?

要素	影響
診断時のステージ	生存率と治療の選択肢を決定する
ウイルス複製の制御	発生と再発のリスクを軽減
ワクチン接種と検査へのアクセス	人口の結果を決定する
免疫状態	カポジ肉腫およびリンパ腫に重要
分子マーカー	標的療法と免疫療法の選択に役立ちます
[40]

よくある質問

ウイルス性癌のリスクはワクチンで完全に「治癒」できるのでしょうか？
HPVワクチンとB型肝炎ワクチンは、新規感染を予防し、将来の癌リスクを劇的に低減しますが、既存の慢性感染症や前癌病変を治療するものではありません。年齢に応じた推奨に従って、スクリーニングとモニタリングは依然として必要です。[41]

C型肝炎ウイルス治療後、肝癌のリスクは低下するのでしょうか？
はい、持続的なウイルス学的反応が得られればリスクは大幅に低下しますが、重度の線維化がある場合はリスクがゼロにはならないため、腫瘍学的監視は継続されます。[42]

ヒトパピローマウイルスの腫瘍タンパク質を直接無効化する薬剤はあるのでしょうか？
E6およびE7タンパク質を標的とした治療ワクチンや低分子化合物が開発されています。これは今後数年間の展望ですが、現時点では、予防ワクチン接種と、臨床ガイドラインに従った既存の前癌病変および腫瘍性病変の治療が依然として標準となっています。[43]

症状のない人全員がエプスタイン・バーウイルスの血液検査を受けるべきでしょうか？
いいえ。血漿中のウイルスDNAの検出は、高リスク群や、鼻咽頭癌や移植後リンパ増殖症などの特定の腫瘍の管理の一環として、医師の指示に従って行うのが適切です。[44]

免疫療法がメルケル細胞癌に特に効果的だというのは本当でしょうか？
はい、チェックポイント阻害剤はメタアナリシスやレビューに反映されているように、持続的な反応と生存率の改善を示しています。[45]