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Epstein-Barrウイルス性肝炎。
最後に見直したもの： 05.07.2025
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エプスタイン・バーウイルス肝炎は、伝染性単核球症などのように、一般的に肝臓が病理学的過程に関与することを意味する用語ではなく、肝臓損傷が単独で発生し、伝染性単核球症の臨床像を伴わない、エプスタイン・バーウイルス感染の独立した形態を意味する用語です。
このタイプのエプスタイン・バーウイルス感染症は、エプスタイン・バーウイルスが胆道上皮ではなく肝細胞に直接親和性を持つ場合に発症します。人口の最大90%がエプスタイン・バーウイルスに感染しているにもかかわらず、エプスタイン・バーウイルス肝炎は依然としてこの感染症のまれな症状と考えられています。
エプスタイン・バーウイルス肝炎の疫学
エプスタイン・バーウイルスは人類全体に広く蔓延しており、世界人口の80～100%が感染しています。ウイルスへの初感染時期は社会状況によって異なります。発展途上国や社会的に恵まれない家庭では、ほとんどの子供が3歳までに感染し、全人口は成人までに感染します。先進国や社会的に恵まれた家庭では、思春期までエプスタイン・バーウイルスに感染しないこともあります。
感染源は病人およびウイルス排出者です。病原体の主な感染経路は空気感染で、多くの場合、感染した唾液を介して感染します。エプスタイン・バーウイルスは、輸血や性行為によって感染する可能性があります。母体から胎児への垂直感染例も報告されており、エプスタイン・バーウイルスが先天異常を引き起こす可能性が示唆されています。
エプスタイン・バーウイルス肝炎の場合、主な感染経路は明らかに非経口および周産期であり、病原体が患者のリンパ器官を迂回して直接血液中に入る。
エプスタイン・バーウイルス肝炎の原因は何ですか?
エプスタイン・バーウイルスは、1964年から1965年にかけて、イギリスの科学者E・エプスタインとI・バーによって初めて培養され、その名が付けられました。エプスタイン・バーウイルスはヘルペスウイルス科に属し、DNAを含み、直径180nmの球状粒子を形成します。このウイルスはエーテルに感受性があり、バーキットリンパ腫細胞、伝染性単核球症患者の血液、白血病細胞、そして健常者の脳細胞の培養において良好に増殖します。
エプスタイン・バーウイルスには、ウイルスカプシド抗原（VCA）、核抗原（EBMA）、早期抗原（EA）、膜抗原（MA）という抗原が含まれています。これらの抗原の出現時期と生物学的意義は異なります。ウイルスカプシド抗原は後期抗原です。膜抗原は、初期遺伝子産物と後期遺伝子産物の複合体です。核抗原が早期なのは、感染の溶解期にウイルス粒子の合成に先行するためです。後期抗原に対する抗体が検出されず、核抗原と初期表面抗原に対する抗体が検出された場合は、急性感染が示唆されます。早期抗原に対する抗体が検出されず、カプシド抗原と後期膜抗原に対する抗体が検出された場合は、長期感染（潜伏感染）のマーカーとして機能します。
エプスタイン・バーウイルスには、疾患特異的または地域特異的なサブタイプはありません。比較試験の結果、特定の地域および異なる患者から分離されたエプスタイン・バーウイルス株間にはわずかな差異が認められました。
エプスタイン・バーウイルス肝炎の病因
EBV感染における肝細胞破壊および胆汁うっ滞の発症機序は完全には解明されていません。エプスタイン・バーウイルスは直接的な細胞変性作用を及ぼさず、脂質過酸化に関与するフリーラジカルの毒性作用によってこれらの細胞が破壊されるという説があります。エプスタイン・バーウイルス感染患者は、スーパーオキシドディスムターゼという酵素に対する自己抗体を有しており、その抗酸化作用を中和します。その結果、フリーラジカルが肝細胞に蓄積し、肝細胞に損傷を与えます。
急性エプスタイン・バーウイルス肝炎患者では、スーパーオキシドディスムターゼに対する自己抗体が高濃度で認められます。in vitro試験において、上記の自己抗体はスーパーオキシドディスムターゼの抗酸化能を70%以上低下させ、脂質過酸化プロセスの活性化により細胞培養において細胞溶解を引き起こすことが確認されています。エプスタイン・バーウイルス肝炎患者の肝機能の回復および正常化は、スーパーオキシドディスムターゼに対する抗体レベルの急激な低下を伴います。
さらに、T細胞抑制因子およびナチュラルキラーの影響下で発現する、エプスタイン・バーウイルス感染細胞に対する抗体依存性細胞溶解のメカニズムについても説明する。黄疸型の急性エプスタイン・バーウイルス肝炎では、EBV DNAは主にCD3、CD4、およびCD8リンパ球で検出されるが、黄疸のない患者の伝染性単核球症では、末梢血中のBリンパ球が主に感染しており、重症急性エプスタイン・バーウイルス肝炎の発症にTリンパ球が関与している可能性が示唆されている。しかし、黄疸型の重症エプスタイン・バーウイルス肝炎では、肝細胞ではなく浸潤巣のT細胞がエプスタイン・バーウイルスに感染しているという兆候もある。
エプスタイン・バーウイルス肝炎における肝細胞への孤立性損傷の形成には、非経口感染時に病原体が血液中に直接侵入することが重要な役割を果たしている可能性がある。したがって、エプスタイン・バーウイルスによる肝細胞損傷のメカニズムについては、さらなる研究が必要である。
病理形態学
エプスタイン・バーウイルス肝炎の組織病理学的変化は十分に研究されていません。
急性エプスタイン・バーウイルス肝炎では、肝組織の形態学的変化は他の病因による急性肝炎に典型的にみられ、胆管炎や内皮炎を伴うことがあります。この場合、血清中のエプスタイン・バーウイルスカプシド抗原IgMおよびIgG、EBV DNAの検出だけでなく、PCR法による肝細胞中のEBV DNAの検出、および免疫組織化学的手法によるエプスタイン・バーウイルス抗原（特に潜伏膜タンパク質LMP）の検出によっても病因が確認されます。
肝臓の門脈管に沿って、そして稀に小葉内部においても、リンパ球浸潤、網内系間質の肥大が認められますが、肝小葉構造の破壊は認められません。黄疸を伴う症例では、胆汁血栓の形成、小葉中央部の肝細胞への胆汁色素の沈着、浮腫、肝細胞ジストロフィー、および肝細胞群の播種性壊死が認められます。
エプスタイン・バーウイルス感染症の亜型として、学童および成人に急性胆嚢炎を伴う急性胆汁うっ滞性肝炎が挙げられます。形態学的変化としては、肝実質の壊死とリンパ球浸潤が挙げられます。
慢性エプスタイン・バーウイルス肝炎における形態学的変化も、他の病因によるウイルス性肝炎のものと根本的に異なるものではありません。同時に、免疫能正常患者は、免疫不全患者と比較して組織学的活性が低いと診断されます。小児における慢性エプスタイン・バーウイルス肝炎は、肝臓における単核細胞浸潤と結合組織の中等度の増殖を特徴とします。場合によっては、エプスタイン・バーウイルス肝炎の浸潤細胞の細胞構成は、主にCD3およびCD8リンパ球によって表されます。
肝移植におけるエプスタイン・バーウイルス感染症では、PCR法を用いて肝細胞中のEBV DNAが検出され、免疫組織化学的手法を用いてgp220アプシドタンパク質を含むエプスタイン・バーウイルス抗原が検出されます。これらの患者は、リンパ組織球および免疫芽球の浸潤を伴うエプスタイン・バーウイルス肝炎を発症します。この症例では、肝臓におけるこの過程の組織病理学的活性が最も顕著であり、EBV DNA濃度が最高値を示す生検で検出されます。これは、肝炎の発症におけるエプスタイン・バーウイルスの病因的役割をさらに裏付けるものです。
エプスタイン・バーウイルス性肝炎の症状
エプスタイン・バーウイルス肝炎には急性経過と慢性経過の両方があります。
急性エプスタイン・バーウイルス肝炎
エプスタイン・バーウイルス感染症患者の80～90%に肝障害が発生すると考えられる根拠があります。しかしながら、肝細胞酵素の活性上昇は診断されないままであることが多いのです。
急性エプスタイン・バーウイルス肝炎は、無黄疸、軽度、中等度で発生する可能性があり、また、まれに重度や劇症型で発生することもあります。
エプスタイン・バーウイルス肝炎の潜伏期間は正確には解明されていませんが、1～2か月と考えられています。
黄疸前期。ほとんどの場合、病気は徐々に進行します。この時期には、食欲不振、脱力感、頭痛、腹痛などの症状が見られます。まれに体温が38℃まで上昇することもあります。口腔咽頭病変、リンパ節腫大、末梢血中の異型単核細胞は認められません。
後天性初期顕性エプスタイン・バーウイルス肝炎の黄疸前期の持続期間は、軽症で 3 ～ 5 日、中等症で 4 ～ 7 日です。
黄疸期。黄疸発現後の患者では、中毒症状が持続し、さらには増強することもあります。一部の患者では、黄疸発現前の臨床症状が全く現れない場合もあります。これらの患者では、エプスタイン・バーウイルス性肝炎の初期症状が、黄疸発現と同時に現れます。
したがって、小児における急性ウイルス性肝炎エプソム・バーの臨床症状および検査パラメータは、B 型、C 型などのウイルス性肝炎のものと根本的に異なりません。患者は伝染性単核球症の特徴的な症状を示さないのです。
黄疸の期間は、軽症の場合は 15 ～ 22 日、中等症の場合は 17 ～ 26 日です。
黄疸後期は、患者の健康状態の正常化、肝臓と脾臓の大きさの減少、酵素活性の大幅な低下を特徴とします。
急性エプスタイン・バーウイルス肝炎の経過。この疾患は急性（症例の35%）に進行し、1～3ヶ月で肝機能が完全に回復して治癒に至る場合があります。顕性エプスタイン・バーウイルス肝炎の65%の患者では、慢性の経過を辿ります。
慢性エプスタイン・バーウイルス肝炎
慢性エプスタイン・バーウイルス肝炎は、一次性慢性過程として、または初期の顕性エプスタイン・バーウイルス肝炎の結果として発症することがあります。この場合、患者は伝染性単核球症の既往歴を有しません。
患者においては、肝臓におけるプロセスの最小限の活動（約 70%）が優勢であり、患者の 20 ～ 25% は低活動と診断され、6 ～ 10% は中程度の活動と診断されます。
患者の4分の3に軽度の肝線維化が診断され、12～15%に中等度の肝線維化が診断されます。約10%の患者には肝線維化は認められません。重度の肝線維化および肝硬変の徴候は、後天性慢性エプスタイン・バーウイルス肝炎の単独患者においてのみ認められます。
後天性慢性エプスタイン・バーウイルス肝炎の増悪期における臨床症状および検査パラメータは、他の病因によるウイルス肝炎の小児のものと基本的な違いはありません。
寛解期には、慢性エプスタイン・バーウイルス肝炎の患者における中毒症状は実質的に消失します。肝外症状はほとんどの患者で消失します。肝臓と脾臓は縮小しますが、完全に正常化するわけではありません。中咽頭病変、リンパ節腫大、または末梢血中の異型単核細胞は検出されません。血清中の酵素活性は正常値を超えません。
獲得性エプスタイン・バーウイルス肝炎は、一次性慢性過程として、あるいは最初の顕性感染の結果として発症する可能性があります。この場合の臨床症状は、重症度の異なる急性および慢性ウイルス性肝炎の症状に相当します。症例の4分の3では、軽度の肝線維化が診断されます。患者の口腔咽頭病変、リンパ節腫大、末梢血中の異型単核細胞は検出されません。
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先天性ウイルス性肝炎エプスタイン・ウォー
先天性エプスタイン・バーウイルス肝炎は、ほとんどの場合、主に慢性の経過を辿りますが、場合によっては他の臓器や系（中枢神経系、胆道など）への損傷を伴うこともあります。
先天性慢性エプスタイン・バーウイルス肝炎の小児のうち、肝臓におけるプロセスの活動が軽度と診断されるのはおよそ 60%、軽度と診断されるのは 20%、中等度と診断されるのは 10%、重度と診断されるのは 6～8% です。
患児の半数は軽度の肝線維化を呈し、4分の1は中等度の肝線維化を呈します。先天性慢性エプスタイン・バーウイルス肝炎の患児の20%には、重度の肝線維化および肝硬変の兆候が認められます。
先天性慢性ウイルス性肝炎エプスタイン・バーの臨床症状および検査パラメータは、B 型、C 型などのウイルス性肝炎のものと基本的な違いはありません。
寛解期には、先天性慢性エプスタイン・バーウイルス肝炎の小児における中毒症状は実質的に消失します。ほとんどの小児では、肝外症状は消失します。肝臓と脾臓は縮小しますが、完全に正常化するわけではありません。血清中の酵素活性は正常値を超えません。中咽頭の病変、リンパ節腫大、末梢血中の異型単核細胞は検出されません。
先天性エプスタイン・バーウイルス肝炎は、常に一次性慢性過程として発症します。肝障害は他の発達異常と併発することがあります。後天性エプスタイン・バーウイルス肝炎の臨床症状は、重症度の異なる急性および慢性ウイルス肝炎の臨床症状と一致します。症例の4分の3では、軽度から中等度の肝線維化がみられます。
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肝移植患者におけるエプスタイン・バーウイルス肝炎
肝移植を受けた患者では、約2%の症例でエプスタイン・バーウイルス（EBウイルス）肝炎が認められ、組織学的検査および肝生検におけるEBV DNAの検出によって確認されます。EBウイルス肝炎は、肝移植後平均45日で発症します。臓器移植後6ヶ月以内に肝障害が発生する可能性があります。EBウイルス肝炎の発症リスクが最も高いのは、抗リンパ球療法を受けた患者です。
この場合、エプスタイン・バーウイルスは感染移植片の拒絶反応を引き起こす可能性があります。このような場合、診断は形態学的検査と肝細胞中のエプスタイン・バーウイルスゲノムの同定によって確定されます。このような患者のEBV DNAレベルは、エプスタイン・バーウイルスによる輸血後リンパ増殖症候群（臓器移植における長年にわたり広く研究されてきた感染性合併症）の患者のウイルス量と差はありません。エプスタイン・バーウイルス肝炎を早期に診断することで、移植拒絶反応を予防したり、拒絶反応への対策を迅速に開始したりすることが可能になります。
エプスタイン・バーウイルス肝炎の診断
エプスタイン・バーウイルス肝炎は、臨床、生化学、血清学的データの組み合わせに基づいて診断されます。倦怠感、脱力感、食欲不振などの消化不良症状、肝臓の腫大、高発酵血症を伴う症状として発症した場合、特に既往歴に現在の疾患の1～2か月前に非経口的処置があったこと、および血清中にウイルス性肝炎マーカー（A、B、C、D、G、TT）などがない場合には、肝炎が疑われます。最終診断は、血清中のIgMクラスのエプスタイン・バーウイルス抗原に対する特異抗体、および血液、唾液、尿中のEBV DNAの検出に基づいて確定されます。
細胞溶解症候群は、急性および慢性のエプスタイン・バーウイルス性肝炎に特徴的な所見です。アミノトランスフェラーゼ活性（ALT、AST）およびLDH分画（LDH-4、LDH-5）の測定は、細胞溶解症候群の診断に広く用いられています。肝細胞酵素活性の上昇は、ウイルス性肝炎の急性肝炎および増悪期に特徴的な所見です。様々な形態のエプスタイン・バーウイルス性肝炎における肝細胞酵素活性の上昇の程度は、他の病因によるウイルス性肝炎のそれと一致します。
黄疸がある場合は、総ビリルビンのレベルと抱合型ビリルビンと非抱合型ビリルビンの比率を測定することが重要です。
肝臓における炎症過程の活性は、血清中のタンパク質スペクトルにある程度反映されます。慢性エプスタイン・バーウイルス肝炎の小児患者では、ほとんどの場合、血清中の総タンパク質値は正常範囲（65～80 g/l）です。慢性エプスタイン・バーウイルス肝炎の患者では、アルブミン値の低下とγグロブリン分画の増加により、異常タンパク血症が生じます。異常タンパク血症の性質は中等度で、アルブミン値が45%を下回り、γグロブリン値が25%を超える一部の患者でのみ重症化します。
慢性エプスタイン・バーウイルス肝炎の増悪期には、肝臓の炎症が重度であるほど、ヘムのタンパク質合成機能の指標の低下がより顕著になります。慢性肝炎患者では、主に肝臓の合成機能の低下により、様々な程度の血液凝固障害（低凝固）が生じます。
急性および慢性のエプスタイン・バーウイルス肝炎の肝臓の超音波画像は、他の病因によるウイルス肝炎のものと変わりません。
ドップラー超音波法は門脈系の血流と門脈大静脈吻合の存在を確認するために使用され、EBV 病因の肝硬変患者を含む門脈圧亢進症の診断が可能になります。
形態学的検査は、肝臓における病理学的過程の性質とその進行方向を客観的に評価することを可能にし、治療効果の必須基準の一つとしても役立ちます。穿刺生検の結果は、鑑別診断において決定的な価値を持つ場合があります。十分な大きさの肝臓穿刺があれば、得られる形態学的情報は、慢性肝炎の活動性や線維化の程度を評価し、治療方針を選択する上で決定的な重要性を持ちます。
エプスタイン・バーウイルス肝炎の治療
アシクロビルとガンシクロビルは、エプスタイン・バーウイルス感染症の病因療法として用いられます。肝移植患者における孤立性エプスタイン・バーウイルス肝炎の治療において、細胞増殖抑制療法を背景とした抗ウイルス療法と静脈内免疫グロブリン療法の併用は、良好な結果を示しています。
最近、ドナー腎移植患者における慢性エプスタイン・バーウイルス肝炎において、抗CD20モノクローナル抗体であるリツキシマブの使用が奏効した症例が報告されています。この症例では、末梢Bリンパ球およびEBVコードmRNA産生細胞が除去されます。治療中は、肝細胞酵素レベルが正常化し、肝臓の形態学的所見が改善します。組換えインターフェロンα製剤も同様の目的で使用されます。
エプスタイン・バーウイルス肝炎の治療を行っていたクリニックの一つで観察されていた21人の小児が、慢性エプスタイン・バーウイルス肝炎の治療のためビフェロン療法を受けていました。そのうち、後天性エプスタイン・バーウイルス肝炎の小児は12人、先天性エプスタイン・バーウイルス肝炎の小児は9人でした。1歳未満が17人、1歳から3歳が2人、3歳以上が2人でした。
慢性エプスタイン・バーウイルス肝炎の治療のため、16名の小児がビフェロンの直腸坐剤による単剤療法、およびビフェロンと免疫グロブリン静注剤の併用療法を受けました。インターフェロンの投与量は500万IU/m²で、週3回投与されました。
治療期間は、11名の患者では6ヶ月、6名の小児では9ヶ月、4名の小児では12ヶ月でした。インターフェロン療法の有効性の基準は、EUROHEPコンセンサスに基づいて決定されました。
対照群は23名の小児で構成され、うち16名は急性エプスタイン・バーウイルス肝炎、7名は慢性エプスタイン・バーウイルス肝炎でした。これらの小児は、胆汁分泌促進剤、ビタミン剤、肝保護剤のみを含む基礎治療を受けました。
ビフェロン療法を背景として、2名（9.5%）が一次生化学的寛解、2名（9.5%）が一次ウイルス学的寛解、1名（4.8%）が安定ウイルス学的寛解、1名（4.8%）が長期ウイルス学的寛解、7名（33.3%）が長期完全寛解を達成しました。8名（38.1%）は寛解に至りませんでした。先天性および後天性エプスタイン・バーウイルス肝炎の小児における治療効果に有意差は認められませんでした。
したがって、ビフェロン療法を背景に完全寛解を達成した慢性エプスタイン・バーウイルス性肝炎の小児の割合は約30%と低かった。しかし、ある程度の寛解を達成した小児を合わせたグループは、患者総数の61.9%を占めた。同時に、患者の3分の1以上は寛解に至らなかった。同じ期間に、対照群の小児では自然寛解は認められなかった。
エプスタイン・バーウイルス性肝炎の治療中に寛解を達成する頻度が治療レジメンに依存するという疑問に答えるため、2つのグループが特定されました。1つはViferon単独療法を受けた患者、もう1つはViferonと静注免疫グロブリンの併用療法を受けた患者です。
各群の患者における細胞溶解の重症度に有意差は認められなかった。Viferonと静脈内免疫グロブリンの併用療法を背景として、細胞溶解の重症度が低下する傾向が認められた。p値はp>0.05からp>0.1の範囲であった。
異なる治療計画で治療を受けた小児における慢性エプスタイン・バーウイルス性肝炎におけるウイルス複製活性を評価したところ、同様のパターンが観察されました。動態観察中のEBV DNA検出頻度は、両群の小児で実質的に同じでした。ビフェロンと静注免疫グロブリンの併用療法を受けた患者では、ウイルス複製活性がわずかに低下しただけでした。p値はp>0.05からp>0.2の範囲でした。