多嚢胞性卵巣の治療

多嚢胞性卵巣の治療の主な目的は、排卵を完全に回復させ、アンドロゲン過剰症の程度を軽減することです。この目標達成により、不妊症、月経不順、多毛症といった症候群に伴う臨床症状の解消につながります。これは、様々な治療法に加え、卵巣の楔状切除術などの外科的治療によって達成されます。

保守的な手段の中で最も広く使用されているのは、ビセクリン、ノンオブロン、オビドン、リゲビドンなどの合成エストロゲン-ゲスタゲン薬（SEGP）です。SEGPは、下垂体のゴナドトロピン機能を阻害してLHレベルの上昇を低下させるために処方されます。その結果、卵巣アンドロゲンの刺激が減少し、SEGPのエストロゲン成分によりTESGの結合能力が増加します。その結果、視床下部の環状中心のアンドロゲン阻害が減少し、多毛症が弱まります。ただし、まれに、Cigステロイドの誘導体であるSEGPのゲスタゲン成分により、多毛症が増加する可能性があることに注意する必要があります。SEGPが副腎のアンドロゲン活性を低下させるという証拠があります。コルチゾールと同期したAの毎日の変動量の減少。外因性ACTHに対する反応性の低下。循環DHEA硫酸塩濃度の低下。治療完了後、排卵機能のリバウンド効果が観察されます。これがこの療法の最終目標です。治療の結果、卵巣のサイズは通常縮小します。通常、自然周期または誘発周期の5日目から25日目まで、1日1錠、3〜6コースの治療が行われます。無月経の場合は、プロゲステロンテスト（1％プロゲステロン、1 mlを筋肉内に6日間）または錠剤ゲスタゲン（ノルコルト、0.005 gを1日2回、10日間）の使用、またはSEHPの中止コース（1錠を1日7〜10日間）の使用後に治療を開始します。全治療コース後に刺激効果がない場合、休止（1〜2か月）の後、2〜4サイクルの短いコースを繰り返して実行できます。効果が不十分な場合（黄体機能低下症が持続する場合）、間欠治療を行うことができます。TFDの管理下で、1サイクルの治療と1サイクルの治療なしのサイクルを行います。このような治療は繰り返し行うことをお勧めします。その適応は、サイクルごとに黄体の機能が低下することです（基礎体温データによるフェーズIIの短縮）。多嚢胞性卵巣症候群におけるSEGPの有効性は低く、30％以下です。使用すると、吐き気、体内の水分貯留、体重増加、性欲減退などの副作用が起こる可能性があります。まれに、多毛症が増加することがあります。使用禁忌は、肝臓病、腎臓病、静脈瘤、血栓性静脈炎、血栓症傾向です。

SEHPに加えて、ノルコルトなどの「純粋」なゲスターゲンも多嚢胞性卵巣症候群の治療に使用できます。これは、月経周期の16日目から25日目まで、1日0.005～0.01gを投与します。治療期間は2～6ヶ月です。この治療の目的はSEHPと同じです（LH抑制、卵巣Tの低下、リバウンド効果）。多嚢胞性卵巣症候群の治療における「純粋」なゲスターゲンの有効性は、複合エストロゲンよりも低い（LH抑制の程度が低い、TESGの結合能は上昇しない）ですが、副作用が少ないため、特に他の薬剤との併用において、非常に広く使用されています。「純粋」なゲスターゲンは、特に子宮内膜増殖症に適応があります。1日0.01gを6コースにわたって長期間投与します。ノルコルトは月経周期の5日目から25日目まで使用できますが、この方法では突発性子宮出血がしばしば見られます。16日目から25日目まで0.01gを服用しても効果は変わらず、副作用もほとんどありません。

子宮内膜がんが発見された場合、通常は12.5%オキシプロゲステロンカプロン酸エステル（OPC）を週2回2ml筋肉内投与する長期療法が行われます。この「腫瘍学的」投与量は、しばしば突発出血を引き起こしますが、根治的外科治療を回避することができます。

1961年以降、クロミフェンクエン酸塩（クロミッド、クロスチルベジット）が治療薬として登場したことで、多嚢胞性卵巣症候群の保存的治療の可能性は真の革命を迎えました。この薬剤の最大の有効性は、まさに多嚢胞性卵巣症候群において確認されました。排卵誘発率は70～86%に達し、42～61%の症例で妊孕性の回復が認められています。

化学的には、クエン酸クロフィメン（C）はジエチルスチルベストロールの誘導体であり、非ステロイド性エストロゲンです。生物学的には弱いエストロゲン活性を有します。同時に、Cは強力な抗エストロゲン作用を有し、内因性および外因性エストロゲン受容体に対する高い競合性によってその効果が立証されています。抗エストロゲン作用は、その治療効果における主要な作用機序であると考えられており、視床下部の緊張中枢に対するエストロン（Oi）の刺激作用を除去し、同時に下垂体からの黄体形成ホルモン（LH）の排卵誘発サージを刺激します。Cの適用部位は視床下部、下垂体ですが、卵巣への直接作用も否定できません。多くの研究で示されているように、Cは十分な内因性E2レベルにおいて効果を発揮します。さらに、その有効性は、Tレベル（高いほど有効性が低い）、LH / FSH比（1に近いほど有効性が高い）、および高プロラクチン血症の程度に依存します。 Kは、周期の5日目（3日目からはあまり多くない）から始めて、50〜150、まれに200 mg /日で5〜7日間、場合によっては10日間処方されます。 過剰刺激の影響を避けるために、最初の治療コースは、周期の5日目から9日目まで50 mg /日の用量で開始する必要があります。 肥満の患者には、直ちに100 mg /日が処方されます。 1回目の治療コースで効果がない場合、1日の投与量を徐々に増やし（ただし200〜250 mgを超えない）、および/または治療期間を7〜10日間（特にFSHレベルが急激に低下した場合）にして、3〜6回まで繰り返しコースを実行する必要があります。規則的な月経様反応または黄体低周期の発生は、治療効果が不完全であることを示しています。月経反応がなく、直腸温度が上昇している場合は、治療が無効であることを示しています。Kの効果が不十分な場合（黄体低周期）、以前の周期の温度曲線によって判断される予想される排卵期間中に、1回または2回、筋肉内に3000〜6000 IUのヒト絨毛性ホルモン（hCG）を投与することと組み合わせることができます。ただし、多嚢胞性卵巣症候群の場合、hCGの追加投与は他の無排卵形態ほど効果的ではなく、場合によっては多毛症を増加させる可能性があります（卵巣間質の刺激による）。K治療期間は個人差があり、場合によっては20コースに達することがあります。Kを背景に排卵周期を達成した後、治療を中断し、TFDを使用してその有効性をモニタリングする必要があります。効果が薄れた場合は、治療を繰り返すか、別の治療法を検討してください。ただし、効果とは、排卵と黄体の機能が完全に回復することであり、妊娠の開始を意味するものではありません。なぜなら、排卵が正常に回復したにもかかわらず不妊症が続く患者の中には、この種の治療は効果がないと考えている人もいるからです。また、治療を中止した後、次の周期に妊娠することが多いことにも注意してください。これは、薬を服用すると、その抗エストロゲン特性により頸管粘液の構造が変化し、精子の浸透が複雑になるためです。排卵誘発の場合、Tレベルが低下する傾向があり、約15％の患者で発毛の減少または減速が見られることに注意してください。Kを閉経期ヒトゴナドトロピンおよびhCGと併用すると、使用するすべての薬の用量を減らすことができます。薬の使用開始から数年間に多くの著者が説明している卵巣過剰刺激の危険性は、明らかに誇張されています。これは非常にまれにしか見られず、薬の用量に依存せず、薬に対する感受性の増加によって決まります。視力障害、頭部の脱毛などの他の副作用はまれであり、薬を中止すると消えます。多嚢胞性卵巣症候群に対するカリウム治療は高い有効性を示すものの、多くの研究者は、この効果は一時的なものであり、ほとんどの患者において安定した寛解にはつながらないと考えています。私たちのデータによると、この効果は持続し、治療効果とほぼ同程度、テストステロン値、LH/FSH値、およびいくつかの臨床指標への依存性を示しています。

抗アンドロゲン作用を持つ薬剤（酢酸シプロテロン - C）の登場により、新たな治療の可能性が開かれました。1962年、F. Neumannらはヒドロキシプロゲステロンの誘導体であるCを合成しました。メチル基は抗アンドロゲン作用において特に重要です。Cは細胞質受容体においてジヒドロテストステロン（DHT）と競合し、さらに転座を阻害します。その結果、アンドロゲン作用が低下し、標的臓器において競合的拮抗作用が発現します。Cは抗アンドロゲン作用に加え、顕著な黄体形成作用および抗ゴナドトロピン作用も有します。アンドロキュアという名称で販売されています。

この薬は、皮膚およびその付属器の様々なアンドロゲン依存性疾患、特に多毛症、脂漏性脂漏症、ニキビ、および多嚢胞性卵巣症候群でも発生するアンドロゲン性脱毛症の治療に使用されます。この症候群におけるアンドロキュアの使用は、美容効果だけでなく、個々の病因的連鎖にも効果をもたらします。特に、抗ゴナドトロピン作用により、上昇したLHレベルの低下と卵巣Tの低下を達成することが可能となります。アンドロキュアはエストロゲン（マイクロフォリン0.05 mg /日）と組み合わせて使用されます。この薬は脂肪組織に蓄積するという事実から、I.ハマースタインは「逆投与順序」を提案しました。つまり、アンドロキュア（ゲスタゲンとして）は周期の初め、5日目から14日目に50〜100 mg /日で処方され、エストロゲンの摂取量はアンドロキュアの摂取量と重なります。エチニルエストラジオールは0.05mg（周期の5日目から25日目まで）で処方されます。この治療法を6〜9コース使用すると、多毛症を大幅に軽減できます。9〜12コースは男性型脱毛症に効果的です。ニキビに最も効果的です。この治療法の結果として、卵巣の大きさの減少も観察されます。エストロゲン成分は、TESGの結合能力の増加により、多毛症の減少に寄与します。この薬は通常、忍容性が高く、軽度の副作用（乳房痛、頭痛、性器のかゆみ、性欲減退）はまれであり、危険ではありません。アンドロキュアによる早発性思春期の治療中に小児で見られる副腎皮質機能の抑制効果は、多嚢胞性卵巣症候群の成人では通常見られません。その使用は、血栓性静脈炎、妊娠中は禁忌です。

治療の初期段階では、アンドロキュアによる高用量療法が行われ、必要に応じて維持用量に切り替えられます。この目的のために、ダイアナという薬が使用されます。この薬1錠には、0.05 mgのエチニルエストラジオールと2 mgのアンドロキュアが含まれています。ダイアナは、経口避妊薬の通常の投与計画に従って使用されます。周期の5日目から25日目まで、1日1錠です。月経が遅れる場合は、投与開始を周期の3日目、または1日目に延期することができます。ダイアナによる治療により、アンドロキュアの高用量で得られる効果をうまく維持することができます。さらに、この薬はSEGPを完全に置き換えることができます。それらには、ゲスターゲンとしてシグステロイドの誘導体が含まれており、多毛症を増加させることさえあります。ダイアナの禁忌と副作用は、アンドロキュアと同じです。私たち自身の経験により、さまざまな原因による多毛症に対する抗アンドロゲン療法の有効性がかなり高いことが確認されています。

ベロシュピロンは抗アンドロゲン剤としても使用されます。その作用機序は、17位水酸化段階でのテストステロン産生を阻害し、末梢受容体へのDHTの結合を競合的に阻害し、アンドロゲン分解を促進し、末梢テストステロンからエストロゲンへの変換を活性化することです。ベロシュピロンは、50～200mg/日、さらには300mg/日を連続投与または月経周期の5日目から25日目まで投与するなど、様々な用量で処方されます。このレジメンでは、月経中出血が起こることがよくありますが、ゲスタゲン（ノルコルト、酢酸ノルエチステロン）を導入するか、ベロシュピロンを月経周期の後半のみに使用することで、出血を抑えることができます。治療は少なくとも5ヶ月間、長期間行う必要があります。EKコマロフ氏は、その良好な臨床効果を高く評価しています。この場合、尿中への17-KS排泄量は変化せず、T含量が減少し、EGは確実に増加し、血中プロゲステロン値に変化は認められません。EG含量の増加にもかかわらず、血中のLHおよびFSH量は有意に変化しません。直腸温は単相性を維持します。したがって、ベロシュピロンは、主に美容目的で多毛症を軽減するために、卵巣アンドロゲン過剰症の複合治療に使用することができます。

グルココルチコイド（プレドニゾロン、デキサメタゾン）は、多嚢胞性卵巣症候群の治療において特別な位置を占めています。この疾患におけるそれらの使用については、依然として議論の的となっています。国内の著者は、多嚢胞性卵巣症候群の副腎型におけるグルココルチコイドの使用を推奨しています。デキサメタゾン1/2 ^_ 1日1錠です。治療期間は3か月から1年以上までさまざまです。一部の著者は、周期の第2期にのみグルココルチコイドを使用する間欠的な治療レジメンを提案しています。このようなレジメンは治療の目的と矛盾しています。副腎皮質のアンドロゲン機能を抑制する代わりに、リバウンド効果によりその活性化を達成する可能性があります。EM Vikhlyaevaは、多嚢胞性卵巣症候群の混合型におけるクロミフェンとデキサメタゾンの組み合わせの有効性を指摘しています。副腎アンドロゲン抑制の効果は、尿中17-CS排泄量よりも、血中のDHEA硫酸塩および17-OHプロゲステロンを測定することでより正確にモニタリングできます。SS C. Ye氏が指摘しているように、副腎アンドロゲン分泌が著しい多嚢胞性卵巣症候群の患者において、コルチコステロイド療法の結果は有望であると考えられます。副腎抑制は、アンドロゲンプールの総量を減少させ、結果として腺外エストロン産生を減少させるはずです。しかし、コルチコステロイドが最近、ラット卵巣顆粒膜細胞におけるFSH誘導性アロマターゼ活性を選択的に阻害することがin vitroで示されたため、問題はより複雑である可能性があります。したがって、コルチコステロイド抑制療法の有用性を判断するには、慎重な評価が必要です。主にDHEA硫酸塩が上昇している場合、デキサメタゾンが推奨されます。

近年、多嚢胞性卵巣症候群において頻繁に認められる中等度の高プロラクチン血症に対し、パロデルの使用が試みられています。高プロラクチン血症を伴う他の排卵障害と同様に、パロデルはプロラクチン値を正常化させます。多嚢胞性卵巣症候群においては、ドパミン作動薬としてのパロデルは、上昇したLH値をいくらか低下させ、それがT値の低下にも寄与する可能性があります。しかしながら、一般的に、多嚢胞性卵巣症候群におけるパロデルの使用は効果的ではないことが判明しました。同時に、投与後にKに対する感受性の上昇が観察されました。したがって、この薬剤は多嚢胞性卵巣症候群の複合治療において一定の位置を占める可能性があります。

多嚢胞性卵巣症候群の患者を、ペルゴナールまたはMCG（FSH 75単位とhCG 75単位）とhCGの併用で治療する可能性について言及する価値があります。この治療法は、多嚢胞性卵巣の主な病因の1つである卵胞成熟、顆粒膜細胞、およびそのアロマトース活性の刺激を目的としています。しかし、この点については多くのことがまだ不明です。多嚢胞性卵巣症候群の患者にペルゴナールを投与すると、血中のTレベルが上昇するという証拠があります。同時に、この治療法の有効性に関する報告もありますが、多嚢胞性卵巣がペルゴナールに対して過敏症を示し、過剰刺激の可能性があることが指摘されています。治療は、周期の3日目から開始し、毎日75～225単位のMCGを筋肉内に投与して行われます。 E2が排卵前レベル（300～700 pg/ml）に達したら、1日間休止し、その後、高用量hCG（3000～9000 U）を1回投与して、成熟卵胞の排卵を促します。効果が不十分な場合は、次のサイクルで薬剤の用量を増やすことができます。治療期間は1サイクルから数サイクルです。治療中は、婦人科医による毎日の観察、TFDコントロールが必須であり、超音波を使用した卵胞成熟プロセスの検査と血中のE2レベルの測定が望ましいです。純粋なFSH薬の使用の可能性について検討します。多嚢胞性卵巣症候群における排卵刺激のためのルリベリンの効果的な使用に関する情報があります。しかし、多嚢胞性卵巣症候群におけるMCGとルリベリンの効果は、一般に他の従来の薬剤（プロゲスチン、クロミフェン）の効果よりもはるかに低いです。

多嚢胞性卵巣症候群の治療に使用される上記のすべての治療薬は、典型的な形態の病気と混合形態の高アンドロゲン血症（グルココルチコイドを背景として、またはグルココルチコイドと併用して）、および非定型または中枢型の両方に使用できます。中枢型にはいくつかの治療上の特徴があります。その治療の第一位は、体重減少を目的とした炭水化物、脂肪、塩分制限を伴う食事療法です。食品の総カロリー量は1800 kcal /日です（表8）。週に1〜2日の断食日が導入されます。頭蓋骨のX線検査で頭蓋内圧亢進、神経学的微小症状、頭蓋内症の症状が検出された場合は、塩分、利尿薬（フロセミド、トリアムプル）の厳格な制限を含む脱水療法が行われます。アロエ、フィブ、硝子体、ビヨキノール15-20番などの吸収薬が使用され、2〜3mlを隔日で筋肉内注射します。頸椎マッサージ、ビタミンB群を含む鼻腔電気泳動が推奨されます。長い間、ホルモン療法の同時使用の必要性と、このグループの患者に対する外科的治療の可能性の問題は議論の的となっていました。現在、非定型多嚢胞性卵巣症候群の治療には、上記の治療薬と、ゴナドトロピン機能を正常化するためのエストロゲン-ゲスターゲンまたはゲスターゲン薬の同時使用を組み合わせたものを含めることが一般的に認められています。VNセロフとA.A.コジンが示したように、この疾患の病態像における重要な点は、変化の顕著な位相性です。神経内分泌シフト（視床下部構造の機能亢進）の第一段階における薬物療法は、活動状態にある主要システムに的を絞った影響を与えるために効果的に活用できます。プロセスの初期段階では、視床下部の抑制、視床下部-下垂体の活動の適度な抑制を目的とした治療手段の使用を著者らは推奨しています。この目的のためには、エストロゲン-ゲスターゲン薬、プロゲスチン、食事療法、精神安定剤、ビタミンB群の使用が必要です。神経伝達物質の分泌を正常化する薬剤（パロデル、ジフェニン）も推奨されます。

多嚢胞性卵巣症候群の患者に対する現代のホルモン療法の選択肢は拡大しているにもかかわらず、保存的治療の可能性は一定の限界に限られており、主な治療法は依然として古典的な外科的介入です。現在、卵巣の楔状切除は行われていませんが、皮質を最大限に温存した卵巣髄質の過形成中心部の切除と、脱髄型による卵胞囊胞の穿刺または切開が行われます。排卵の回復率は96％、妊孕性は72％以上です。病的な発毛の完全な停止は、患者の10〜12％で認められます。外科的治療のプラス効果のメカニズムは現在まで不明です。多くの著者は、これを卵巣アンドロゲンレベルの低下と関連付けており、これが悪循環を断ち切るのに役立ちます。手術後、上昇したLHの基礎レベルが低下し、LH/FSH比が正常化します。 AD Dobracheva 氏によると、外科的治療の有効性は、LH と多嚢胞性卵巣の間質組織の結合の特異性に依存し、少なくとも 1 つの卵巣でこのような結合が維持されている場合に肯定的な効果が観察されます。

最近、卵巣楔状切除術の効果は短期的であり、不妊症の訴えに対して外科的治療が推奨されるという意見がありました。しかし、追跡調査では、最大のプラス効果は手術後2年で現れることが示されました。結局のところ、高齢患者における外科的治療の有効性は、若年患者よりも低いことが判明しました。長期にわたる保存的治療または待機療法は、卵巣の不可逆的な形態変化をもたらし、その場合、外科的治療も無効になります。この要因は、原則として保存的治療が長期間行われる場合、多嚢胞性卵巣症候群の中枢型に対する外科的治療の実現可能性を評価する際に明らかに考慮されるべきです。現在、ほとんどの著者は、無効の場合、6〜12か月以上続くべきではないと指摘しており、そのような場合には外科的介入が適応されます。

手術方針は、子宮内膜増殖症（がんを含む）のリスクによっても左右されます。Ya. V. ボーマン氏は、がんを長期未治療の多嚢胞性卵巣症候群の晩期合併症と見なしています。B.I. ジェレズノフ氏は、自身のデータによると、子宮内膜増殖症の発生率は19.5%、腺がんの発生率は2.5%であると指摘しています。外科的介入による排卵の回復と黄体の完全な機能回復は、子宮内膜がんの予防に有効です。多くの著者は、卵巣楔状切除術と同時に子宮腔の診断的掻爬術を行うことを推奨しています。

間質性卵巣テコマトーシスの場合、視床下部下垂体症候群の症状を伴うことが多いことに注意する必要があります。この病状では、長期の保存療法は効果がありません。外科的治療による卵巣機能の回復率も低いですが、薬物療法よりも大幅に高くなります。また、多嚢胞性卵巣症候群の様々な形態と間質性卵巣テコマトーシスの両方において、治療は楔状切除後も終了しないことにも注意する必要があります。必須の診療観察が必要であり、手術後3〜6ヶ月で効果が不十分な場合は、多嚢胞性卵巣症候群の自己治療と同じ方法をすべて使用できる矯正療法が行われます。私たちのデータによると、手術後クロミフェンに対する感受性が高まることに注意する必要があります。卵巣過剰刺激を避けるために薬の投与量を選択する際には、この点に留意する必要があります。このような複雑な段階的な治療と診療観察を組み合わせることで、妊娠力を含めた多嚢胞性卵巣症候群の患者の治療効果を全般的に大幅に高めることができます。